JPS5839145B2 - ２↓−〔ｎ↓−（２↓−ヒドロキシエチル）↓−ｎ↓−低級アルキルアミノメチル〕↓−ベンツヒドロ−ルの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）Ｎ−メチ
ルアミノメチル〕−ベンツヒトロール（Ｉ）の製造法に
関する。

本発明の方法によるベンツヒトロール生成物は価値のあ
る生理学的活性物質である、対応するフェニルベンツ（
ｆ）−２・５−オキサゾシンに直接転化されうる。

即ち、米国特許第３８３０８０３号、米国特許第 ３９７８０８５号、英国特許第１１４８７１７号及び加
国特許第８６３３４９号各明細書参照のこと。

（ｎ）型の化合物から以下の（■）型の化合物を直接製
造することはこれまでに知られている。

この既知の反応は出発化合物を例えばリチウムアルミニ
ウム水素化物のような金属水素化物還元剤によってテト
ラヒドロフラン又はエーテルのような不活性有機溶剤中
で処理して行われる（例えば英国特許第１１４８７１７
号明細書参照）。

しかしながらリチウムアルミニウム水素化物による還元
は産業ベースでの大規模反応用の実際的な合成法ではな
い。

使用されるべき溶剤は引火の危険があり、リチウムアル
ミニウム水素化物それ自身極めて危険物であり、その価
格は手が出せない位に高い。

他方、本発明の方法は産業的に実施可能で有利となりう
る。

そこではより危険性の少い溶剤を用い、かなり廉価とな
りうるし、秀れた純度の生成物を高収率で生産しうる。

本発明は一般式 （ただし、式中Ｒはメチルである）の２−ＣＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチルヨーベン
ツヒトロールの製造法を提供するがその方法は一般式 （ただし式中りはハロゲンである）の化合物を不活性溶
剤中でアルカン酸（ａｌｋａｎｏｌｃ ａｃｉｄ ）の
存在下にホウ水素化ナトリウムで還元することからなる
。

好適には一般式（ｍ）の化合物は、一般式の化合物を不
活性溶剤中で・・ロゲン化剤で処理して得られる。

成る種のアミドのアルカン酸存在下におけるホウ水素化
ナトリウムによるアミンへの還元は１ソジアムアシロキ
シボロヒドリドアズニユーレデユーシングエイジエンツ
（Ｓｏｄｉｕｍ ａｃｙｌｏｘｙｂｏｒｏ −ｈｙｄｒ
ｉｄｅ ａｓ Ｎｅｗ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔ
ｓ ） “（テトラヘドロンレターズＡ、 １０第７
６３〜７６６頁）及びルダクションオプアマイヅウイズ
ソジアムボロヒドリド（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａ
ｍ１ｄｅｓ ｗｉｔｈＳｏｄｉｕｍ Ｂｏｒｏｈｙｄｒ
ｉｄｅ“（ペントロンアレンビックＣＶｅｎｔｒｏｎ
Ａｌｅｍｂｉ ｃ ）イツシュ端、９第６〜７頁）に記
載されているが、これは我々の一般式（ＩＩＩ）のノ・
ロゲン化化合物の還元とは異るように思われる。

即ち、先行技術に記載の還元は丈過剰のホウ水素化ナト
リウムを必要とし、Ｈ２０発生とおそらくはアミン−ボ
ランの生成による効率の損失を伴い、その還元はアルキ
ルオキシボロヒドリドの方法によって前述のように進行
する。

他方、本発明の還元は広範囲の溶剤中ではるかに少い過
剰度のホウ水素化ナトリウムによって容易に進行する；
ハロゲンＤの存在は必須でありそれがないとその反応は
失敗し、好適な操作においては一般式（Ｉ［）の化合物
及びアルカン酸がホウ水素化ナトリウムの全部を含む反
応混合物中に徐々に添加されるが、そこでは最初の少量
の酸添加後にＨ２の発生はない。

生成物（Ｉ）は通常その反応混合物からその不活性溶剤
中の溶液における水性混合の方法によって回収される。

それを慣用法によって溶剤を除去して純物質として得る
ことができるが、又その溶液を例えば生理学的活性フェ
ニルベンゾ（ｆ）２・５−オキサゾシンの製造にそのま
Ｓ使用しうる。

本発明の方法の出発原料（ｎ）は一般に当業界に既知で
ある（上述の英国特許及び和国特許を参照のこと）。

本方法の第１（）・ロゲン化）工程は例えばジクロルメ
タン又はジクロルエタンのような塩素化炭化水素、或は
トルエン、ベンゼンなどのような芳香族炭化水素のよう
な不活性溶剤中で行われる。

好適な溶剤はジクロルエタンである。適正なハロゲン化
剤には三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、及び塩化
チオニルが含まれる。

三塩化リンは現在その価格が比較的低いので好適である
。

一般に当量又は約１０％までの少量過剰なハロゲン化剤
を使用する。

所要の温度は、時間の制限に応じて例えば２０〜９０℃
という中程度のものである。

５５〜８０℃においてその反応は約１〜約４時間で完了
する。

過度の反応温度と反応時間とは副反応の可能性を最小化
するために避けるべきである。

この反応は一般にクロマトグラフィによって監視される
。

好適にはその反応混合物を冷却し、塩基水溶液で中和し
ついで分離し乾燥する。

この還元反応は容易に、且つ経済的に行われ、高収率（
例えば理論量の８０〜１００％）を得ることができる。

強力な還元剤である水素化リチウムアルミニウムと、困
難で危険な反応条件とを使用する先行技術とは異り、本
発明の還元工程は大規模で行われる場合ですら容易に制
御されうる。

この反応はアルカン酸、好適には酢酸のように４個以下
の炭素原子を含む低級アルカン酸の存在下に行われる。

この酸を省くと所望の生成物はほとんど、或は全く得ら
れない。

使用されるアルカン酸の量は、例えば１モルのホウ水素
化ナトリウム当り約０．１〜約１．０モルとしてもよい
。

この還元は還流温度が６０℃以上の不活性な脂肪族塩素
化炭化水素溶剤中、好適にはジクロルエタン中で適正に
行われる。

その反応温度は好適にはその反応混合物の還元温度であ
る。

その反応を６０℃以下の温度で開始することは危険とな
りうる。

この還元は酢酸を、ジクロルエタン中のホウ水素化ナト
リウムと前駆体のＮ−（２−ハロエチル）Ｎ−メチル−
〇−ベンゾイルベンツアミド（ｎ）の混合物に添加して
実施されうる。

この反応は制御可能ではあるが、通常は極めて発熱的で
ある。

或は（そして好適には大規模反応に対して）この反応は
全ての反応成分が存在する比較的小規模に開始される。

もつと大規模な反応に使用されるべきホウ水素化ナトリ
ウムの全量を包含するこの初期反応混合物は還流加熱に
保たれる。

残余の前駆体（ＩＩＩ）のジクロルエタン溶液とアルカ
ン酸とを一緒に徐々に添加する。

この別法を用いると、必要なアルカン酸はより少い（例
えば１モルのホウ水素化ナトリウム当り０．２モル以下
）。

更に、より少量のホウ水素化ナトリウムの使用も可能で
ある；例えば、この好適な方法を使用しない場合に１モ
ルの（ｍ）当り２．０モルを使用するのに比べて現在の
ところ１モルの（■）当り約１．５モルの使用が好適で
ある。

この反応は安全の尺度として、そして副反応の可能性を
極力小さくするために、そのことは一般には不要である
が不活性な（例えば窒素）雰囲気下で行われうる。

この還元が完了（便宜的にクロマトグラフィ分析で示さ
れる）した後、その混合物を徐々に（最初は慎重に）水
に添加し、ついで塩基性とし、還流加熱する（全ての残
留するホウ水素化ナトリウムを破壊し、アルカン酸を中
和するために）。

その生成物をついで単離し、或はその生成物を含む有機
層を分離し、その後の反応に用いて薬学的に活性なフェ
ニルベンツ（ｆ）−２・５−オキサゾシンを提供するこ
とが出来る。

以下の例示的な実施例は本発明の方法の実施法を明かに
するために示される。

実施例２は正に出発化合物（ｍ）の製造を例示する。

実施例 １ 市販の人手できる材料から始めて薬学的活性なフェニル
ベンツ（ｆ）−２・５−オキサゾシンで終る完全な５工
程合成順路。

本例の工程（３）及び（４）はその順路の一部として本
発明の好適な方法を例示する。

工程（１）−酸塩化物の製造 ジクロルエタン（２３０ｍ７）中のオルト−ベンゾイル
安息香酸（２２２，２Ｐ、１０モル）のスラリーに三塩
化リン（３５，４ｍｌ、 ０．４６モル）を一度に加え
た。

一時間攪拌後、その温度は最高３９℃に達した。

室温での攪拌を一夜継続するとその後の薄層クロマトグ
ラフィによって酸塩化物への完全転化が示された。

生成物層を傾瀉によって分離した。

工程（２）−アミド生成 ジクロルエタン（４００ｍｌ）中のトリエチルアミン（
１１１，３９Ｓ’、１．１モル）及びＮ−メチルエタノ
ールアミン（８２，６２Ｐ、１．１モル）の溶液に工程
（１）の酸塩化物のジクロルエタン溶液を５〜１２℃に
おいて１時間に亘って滴々添加した。

添加完了後、その反応混合物を更に１時間攪拌すると、
この時までにＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチ
ル−Ｏ−ベンゾイルベンツアミドへの完全転化が行われ
ていることが薄層クロマトグラフィ分析によって示され
た。

工程（３）−Ｎ−（２−クロルエチル）−Ｎ−メチル−
〇−ベンゾイルベンツアミドの製造 工程（２）で得られた生成物のスラリーに室温において
５分間にわたって三塩化リン（３５，４ｍｌ：０、４０
６モル）を添加した。

これは２０℃の温度上昇をもたらし、そのスラリーをか
なり薄くした。

５５〜６０℃にあたため、この温度に１時間保つと、薄
層クロマトグラフィ分析によって所望の生成物への完全
転化の行われていることが示された。

この反応混合物を０℃に冷却し、温度を５℃以下に保ち
ながら５分間で水（５００ｙｄ）を用いて希釈した。

この２相混合物を５分間攪拌し、それらの層を分離させ
た。

底部有機層を更に５００−の水と１０℃以下でそのｐＨ
を約７に上昇させうる量の塩基（水酸化ナトリウム）と
で洗浄し、その底部層を無水硫酸ナトリウム（９１）上
で乾燥した。

工程（４）−還元 ジクロルエタン中のＮ −（２−クロルエチル）Ｎ−メ
チル−〇−ベンゾイルベンツアミドの溶液１８０ＴｒＬ
ｌとホウ水素化ナトリウム（２８，４ｆ？、０．７５モ
ル）とのスラリーに酢酸（３，５ｍ１）を温潤添加した
。

発泡と熱発生とが終った後に、その温度は還流温度に上
昇され、１５分間保たれた。

この還流加熱下のスラリに攪拌しながら２時間にわたっ
て９ＴＬｌの酢酸を含む残余の工程（３）の生成物の溶
液の残りを滴々添加した。

そのフラスコを軽くあたためながらその温度を還流温度
に保ったが、その添加自体がかなりの発熱的であった。

添加終了後、その反応混合物を還流下に更に１時間攪拌
すると、その時点で所望の生成物に完全転化しているこ
とが薄層クロマトグラフィ分析によって示された。

この全操作は窒素雰囲気下で行われた。室温において上
記のスラリーに１時間にわたって（最初は極めてゆっく
りと）２００ＴＬｌの水を温潤添加した。

この添加はかなりはげしい泡立ちをもたらし、温度は４
５℃に上昇した。

上記の希釈された反応混合物に４０％水酸化ナトリウム
水溶液（７５ｍ７）を加えた。

温度を還流温度まで上昇させ、４５分間保った。

ついでこの混合物を冷却し、各層を分離すると２−（Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミンメチル
〕ベンツヒトロールのジクロルエタン溶液が得られた。

工程（５）−環化 工程（４）からのベンツヒトロール（まだジクロルエタ
ン溶液である）を、米国特許第３９７８０８５号明細書
の方法によって臭化水素酸水溶液を用いて環化した。

この反応によって１３１．５Ｓ’の５メチル−１−フェ
ニルート３・４・６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンツ（ｆ
）−２・５−オキサゾシン臭化水素酸塩、融点２５９〜
２６１℃が得られた。

その融点、薄層クロマトグラフィ分析及び赤外線スペク
トル分析は全て純粋な生成物であることを示している。

この５工程（オルトベンゾイル安息香酸から出発）の全
体の収率は理論値の６０〜６５％であった。

実施例 ２ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルＯ−ベンゾ
イルベンツアミド（５６，６６ｋｇ、２００モル）、ト
ルエン（１０リツトル）及び三塩化リン（１０，０７ｋ
ｇ、１０％過剰）の混合物を発熱反応が７７℃での熱融
解物の形成を確実に生じさせるまでおだやかにあたため
た。

７５〜７７℃で０．５時間経過後、薄層クロマトグラフ
ィ分析でＮ（２−クロルエチル）−Ｎ−メチル−〇−ベ
ンゾイルベンツアミドの完全生成が示された。

イングロパノール（９０リツトル）を迅速に添加し、反
応槽を迅速に冷却し、結晶核を播種し、０℃以下に冷却
した。

生成物を捕集し、冷インプロパツール（２Ｘ １０ リ
ットル）で洗い、乾燥すると５０．６ｋｇ（８３，３％
）の生成物、融点８５．５〜８６．２℃が得られた。

実施例 ３ ３７８ｋｇのジクロルエタン中の１４４ｋｌｉｊのＮ（
２−クロルエチル）−Ｎ−メチル−〇−ペンゾイルベン
ツアミド（４８１モル）溶液を製造した。

５０ ｋｇのこの溶液、ホウ水素化ナトリウム（２７３
ｋｇ、７２１．５モル、１．５当量）及びジクロルエタ
ン（１２０リツトル）の混合物を４６°Ｃにおいて酢酸
（０，５ｋｇ）で処理した。

温度は定常的に上昇し８６℃で還流した。

残りのジクロルエタン溶液を徐々に添加すると、この添
加の間熱をかげなくともこの混合物はその発熱によって
還流状態に保たれ添加後２時間で完結した。

薄層クロマトグラフィ分析を用いてその反応の完了度を
チェックした（もしその反応が不完全であることが見出
されたならばそこで更に少量のホウ水素化ナトリウムの
添加を行ないうる）。

そこでこの複合物を還流温度下に１００リツトルの水の
慎重な遅い添加と、次の５０リツトルの４０％（Ｗ／Ｗ
）水酸化ナトリウム水溶液の添加とによって分離し、２
−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ
メチル〕ベンツヒドロールヲシクロルエタン中に生成さ
せた。

このジクロルエタン中のベンツヒトロールをｐＨ８まで
水洗し、続いて次ノ、Ｊ：５に５−メチル−１−フェニ
ル−１・３・４・６−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンツ（ｆ
）−２・５オキサゾシンに環化させた： その有機相を分離し、２０℃に冷却した：冷却しながら
５０℃以下の温度に保って半時間にわたり攪拌し、４８
〜５０％（２２４ｋｇ、１４９．２リツトル）の臭化水
素を添加した。

この混合物をおだやかに還流温度まで加温し、２．５時
間還流加熱し、室温に冷却し、次に０℃に冷却した。

生成物を遠心分離で集め、遠心乾燥しく ５ｐｕｎ ｄ
ｒｙ ）、全量１１０リツトルのアセトンで洗い、再び
遠心乾燥した。

湿った生成物を予めトルエン（２４２，８リツトル）、
水道水（１１０，４リツトル）及び粒状水酸化ナトリウ
ム（２０，４ｋｇ）を入れた清浄な容器に戻し、その混
合物を攪拌し、６０℃に加熱し、その攪拌を６０℃で１
／２時間継続し、次に１／２時間放置して分離させた。

下部の水性アルカリ層を流し去り、トルエン層を６０〜
７０℃でｐＨ７まで２ Ｘ ５６１Ｊツトルの水道水で
洗った。

トルエンを減圧下に留去し、残った油を室温に冷却し、
次にアセトン（２２０リツトル）で希釈した。

その溶液をカートリッジフィルタ経由で清浄容器へ通過
させることで清澄化した。

この攪拌され、水冷された清澄なアセトン溶液に０．５
〜１時間にわたって徐徐に塩酸（３８，０２ｋｇ、３１
．８８リツトル）を（ｐＨ１まで添加した：生じたスラ
リを攪拌し、室温まで冷却し、次に０℃に冷却した。

生成物を遠心分離で集め、アセトン（全量１１０１Ｊツ
トル）で十分に洗い、吸引乾燥し、次に５０〜６０℃で
真空オーブン中で一夜乾燥した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 （ただし式中Ｒはメチルであり、−Ｄはハロゲンである
   ） の化合物を不活性溶剤中でアルカンｍ存在下にホウ水素
   化ナトリウムで還元することからなる、一般式 ％式％） チルアミノメチル〕ベンツヒトロールの製造方法。 ２ アルカン酸が酢酸である、特許請求の範囲第１項に
   記載の製造方法。 ３ Ｄが塩素である、特許請求の範囲第１項または第２
   項の何れかに記載の製造方法。 ４ 還元が、ホウ水素化ナトリウムをアルカン酸と一般
   式（■）の化合物との一部と混合し、次にその反応混合
   物に残りのアルカン酸と一般式（ＩＩＩ）の化合物とを
   徐々に添加することによって行なわれる、特許請求の範
   囲第１項〜第３項の何れかに記載の製造方法。