JPS605579B2 - 新規なシクロアルカノ−ル化合物およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定のシクロヘキサノール（下記式１）及びそ
の製造方法に関する。

生成物はＣＮＳ剤として、特に人間も含めた０南乳動物
における鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤及び抗不安剤とし
て及３び／または人間も含めた０甫乳動物における鍵屋
剤、利尿剤及び制潟剤として有用である。多数の鎮痛剤
が現在入手できるにもかかわらず新規かつ改善された鎮
痛剤の探究が続けられているということは様々な程度の
痛みに対して最小の３副作用しか伴なわない制御に有用
な鎮痛剤が不足していることを指摘している。

最も普通に用いられる鎮痛剤であるアスピリンは激しい
痛みの制御には実用的価値がなく、また種々の望ましく
ない副作用を呈すことが知られている。ｄ−プロポキ４
シフェン「コディン及びモルフインのような他の鎮痛剤
は耽溺傾向を有する。従って、改善された強力な鎮痛剤
の必要性は明白である。米国特許第３５７６８８７号（
１９７１年４月２７日発行）は中枢神経系抑制剤として
有用な６・６ージアルキルテトラヒドロ及びへキサヒド
ロージベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランを製造する中間体として
役立つ一連の１一（１′−ヒドロキシ）アルキル−２−
○ーヒドロキシフヱニルシクロヘキサンまたは−エン化
合物を記載している。

本発明によれば３位に２−ヒドロキシ−４−（置換）−
フェニル基（下記の式１）を有する特定のシクロヘキサ
ノールがＣＮＳ剤、特に人間も含めた０甫乳動物におけ
る鎮痛剤ト精神安定剤、鎮静剤及び抗不安剤及びノまた
は噸乳動物における抗不安剤、利尿剤及び制潟剤として
有用であることが発見された。

化合物は式 〔式中、Ｒ，は水素またはペンジルであり、Ｚは−○−
（ａｌｋ）−であり、（ａｌｋ）は炭素数１〜１３のア
ルキレンであり、Ｗは水素及びか らなる群より選択される〕で表わされる。

しかし、上記の式は一般的なものであり、本発明化合物
のラセミ変更形、そのジアステレオマ−混合物、その純
粋なェナンチオマ−及びジアステレオマーを包含するも
のである。

ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び純粋なェナ
ンチオマー及びジアステレオマーの有用性は以下に記載
した生物学的価値方法により決定される。式１の化合物
の製造に有用な中間体は以下の式ローＷを有する。

（シス及びトランス異性体） （ここには立体化学は表わしていない。

）（式中、Ｚ及びＷは上記と同一の意義を有し、Ｙはシ
アノ及びホルミルからなる群より選択し、ｔは１〜８の
整数であり、Ｒ７は水素及び炭素原子１〜４個のアルキ
ルからなる群より選択される）式Ｗで表わされる化合物
は式１で表わされる飽和シクロアルキル化合物のへミケ
タール及びケタール形を示す。

式１で表わされる好ましい化合物は各置換基が以下の定
義を有するこれら好ましい化合物である。Ｚが炭素原子
７〜９個の一０ーアルキレンであり、Ｗが水素である；
Ｚが炭素原子４〜５個の−０ーアルキレンであり、Ｗが
フェニルである。

以下、本発明を更に詳細に説明する。

本発明の飽和シクロアルキル化合物は第一工程としてフ
ェノール基の保護を含む一連の反応により適当な２−ブ
ロムー５一（Ｚ−Ｗ−置換）フェノールから製造される
。

′適当な保護基は後続の反応を阻害せず、該化合物また
はそれから製造される生成物の他の場所において望まし
くない反応を起こさない条件下で除去できるものである
。このような保護基の代表例はメチル、エチル、ベンジ
ルまたは置換基が例えば炭素原子１〜４個のアルキル、
ハロ（ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、１）及び炭素原子１〜４個のア
ルキルである置換ペンジルである。エーテル保護すなわ
ち遮断基は臭化素酸の酢酸溶液または４８％臭化水素酸
水溶液の使用により除去される。反応は高温で、望まし
くは還流温度で行なわれる。保護基がペンジルまたは置
換ペンジル基であるとき、それらは接触水添分解により
除去できる。適当な触媒はパラジウムまたは白金、特に
炭素に担持したものである。あるいはこれらはトルフル
オル酢酸を用いる加溶媒分解により除去できる。更に別
の方法は室温で反応不活性溶媒中でｎーブチルリチウム
で処理することからなる。保護基の正確な化学的構造は
本発明にとって重要ではない。その理由は保護基の重要
性はそれが上述した方法で作用する能力があることに存
在するからである。適当な保護基の選択及び確認は当業
者にとって容易に行なえる。基のヒドロキシル保護基と
しての適格性及び効果は本明細書中で例示した反応順路
中の基のようなものを用いることにより決定できる。従
って、これはヒドロキシル基を再生するため容易に除去
できる基でなければならない。メチル及びペンジルはこ
れらが容易に除去できるので好ましい保護基である。次
いで保護された２ーブロムー５一（Ｚ−Ｗ−置換）フェ
ノールはマグネシウムと反応不活性溶媒中そして通常促
進剤、例えば（１・４−付加を０促進するため）第一銅
塩化物、臭化物及びョゥ化物のような第一銅塩の存在下
で４−Ｒ・一２−シクロヘキセンー１ーオンと反応され
る。適当な反応不活性溶媒は例えばテトラヒドロフラン
、ジオキサン及びエチレングリコールのジメチルェーブ
タル（ジグリム）のような環式または非環式ェーブルで
ある。グリニャール（Ｇｒｊ靴ａｒｄ）試薬は例えば１
モル割合のブロム反応体及び２モル割合のマグネシウム
混合物を反応不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中
で還流することによるように０公知の方法で生成できる
。次いで得られた混合物を約０〜一２０午０に冷却し、
ョウ化第一銅を添加し、次いで適当な２ーシクロヘキセ
ン−１ーオンを約０〜一２０ｏｏの温度で添加する。ョ
ウ化第一銅の使用量は重要ではなく広く変化できる。ブ
ロム反応体１モル当り約０．２〜０．０２モルのモル割
合が、フェノール系ヒドロキシル基が保護されているシ
クロヘキサノン（式ｌｒ、Ｒ，＝ペンジル）を充分な収
率で与える。次いで保護されたシクロヘキサノンは適当
な試薬で処理することにより保護基が除去される。

ペンジル基は上述の方法により都合良く除去できる。式
１で表わされるシクロヘキサノール化合物は保護された
式１′のシクロヘキサノンから還元により製造される。

〔式中Ｒ，、ＺおよびＷは前記定義のとおりである。

〕ホウ水素化ナトリウムはこの工程における還元剤とし
て好ましい。なぜならばこれは所望の生成物を満足すべ
き収率で与えるだけではなく、フェノール性ヒドロキシ
ル基の保護基を保持し、ヒドロキシル含有溶媒（メタノ
ール、エタノール、水）と、それを溶媒として用いるこ
とができる程緩かに反応するからである。約一４０〜３
０ｑｏの温度が通常用いられる。より低温、約一７０ｑ
ｏ程低いも３のでも還元の選択性を高めるため使用でき
る。より高温はホゥ水素化ナトリウムとヒドロキシル含
有溶媒との反応を起こす。もし、ある与えられた還元に
おいてより高温が所望または必要とされる場合は、イン
プロピルアルコールまたはジェチレ全ングリコールのジ
メチルェーテルが溶媒として用いられる。時として還元
剤として好ましいものはトリーｓｅｃ−ブチルホウ水素
化カリウムである。その理由はトランス一１・３ーフェ
ニルシクロアルカノールの立体選択的生成が有利に行な
われるからである。還元は乾燥テトラヒドロフラン中で
約一５０午０より低い温度で等モル量のケトン化合物及
び還元剤を用いて行なわれる。ホウ水素化リチウム、水
素化ジィソプチルアルミニウム、または水素化リチウム
アルミニウムのような還元剤も使用できるが、これらは
無水条件及び非ヒド。

キシル溶媒「例えば１１２ージメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコール
のジメチルエーテルを必要とする。式１で表わされ、Ｏ
Ｒ，がヒドロキシルであるシクロアルカノールは勿論バ
ラジウム担持炭素上で保護シクロアルカンの接触還元に
より、または上述の還元剤を用いて非保護シクロアルカ
ノン（式１′、ＯＲ，＝ＯＨ）の接触還元または化学的
還元により直接得ることができる。

実際実施する場合は、ベンジル保護シクロヘキサノン（
式１′、ＯＲ，＝ペンジルオキシ）の還元により式１（
ＯＲ，＝ＯＨ）の非保護シクロヘキサノールを製造する
のが好ましい。その理由は主生成物としてシスーヒドロ
キシェピマーの還元及び形成の立体化学的制御が可能に
なり、ェピマーアルコールの分離及び精製が促進される
からである。本発明の化合物の製造方法の１つとして３
−メトキシー２ーシクロヘキセンー１ーオン誘導体は次
いで水素化リチウムアルミニウムとジェチルェーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグリムのよう
な反応不活性溶媒中で約一１０〜１０℃の温度で反応さ
れ、希鉱酸で仕上げられる。

得られたアリール置換２−シクロァルケン−１−オンは
適当なジアルキル鋼リチウムとへキサン、ジェチルェー
テルまたはこれら溶媒の混合物のような適当な反応不活
性溶媒中、またはテトラヒドロフランのような還式エー
テル中で約０℃〜一２０００の温度で処理される。次い
で、保護された３一〔４一（Ｚ−Ｗ）−置換−２−ヒド
ロキシフェニル〕ーシクロヘキサノンは上述した方法に
より保護基がはずされ次いで還元されるかまたは還元さ
れ次いで保護基がはずされる。本発明の化合物を製造す
る都合の良い方法は出発物質として４一フロムレゾルシ
ノールの使用からなる。

この方法はしゾルシノールの２個のヒドロキシル基を標
準方法によりペンジル化することにより保護することに
ある。ペンジル基は本方法において保護基として好まし
い。なぜなら、これはエーテル基一○−（ａｌｋ）」Ｗ
を開裂することなく接触水添により除去できるからであ
る。アル タキル（例えばメチルまたはエチル）のよう
な他の保護基も勿論使用できる。しかしながらペンジル
保護基は副反応がより少ないため好ましい。次いで保護
された４一ブロムレゾルシノールはグリニャール（Ｇｒ
ｉｇ順ｒｄ）反応にかけられ、適当なシＺクロヘキセノ
ンと反応不活性溶媒中で上述の方法により反応させる。
かくして生成された３−（２・４ージベンジルオキシフ
エニル）シクロヘキサノンはバラジウム担持炭素上で接
触水添されて対応する３−（２・４ージヒドロキシフェ
ニＺル）シクロヘキサノンになり、これはそのへミケタ
ール型と平衡状態で存在する。次いでへミケタールは例
えばオルト蟻酸トリメチルのようなオルト蟻酸トリアル
キルと、Ｃ，〜４アルコール（例えばメタノール）のよ
うな適当な溶媒中、濃硫酸の２存在下で反応させること
により対応するＣ，〜４アルキル、（例えばメチル）ケ
タールに転換される。かくして得られたアルキルケター
ルは次いで適当なアルキルまたはアラルキルメタンスル
ホネートまたはトシレートと無水炭酸ナトリウムまた２
はカリウムとＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適
当な反応不活性溶媒と約７５〜２００００の温度でアル
キル化される。この方法は反応の全工程を通じてより簡
単な化合物の使用を可能にするという利点を有する。次
いで０ーアルキル化またはア３ラルキル化ケタールは例
えば塩酸との反応により対応する３一（２ーヒドロキシ
−４−〔０−（ａｌｋ）〕フェニル）シクロヘキサノン
が製造されるがこれはそのへミケタールと平衡状態で存
在する。 ３式１′
で表わされ、Ｒ，が水素である化合物はへミケタール型
と平衡状態で溶液として存在し、あるものは結晶状態で
実質的に完全にへミケタール型で存在するため、式１′
で表わされ、Ｒ，が水素である化合物はへミケタール及
びケト型を包含す４ることを意味する。本発明の鎮痛性
質は有害受容刺激を用いた試験により決定できる。

熱有害受容刺激を用いた試験 ‘ａ｝ マウス熱板鎮痛試験 用いた方法はＷｏｏｆｅ及びＭａｃＤｏｎａｉｄ、Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．ｍｅｒ．、８い ３００
−３０７（１９４４）の方法を一部修正したものである
。

制御された熱刺激を３．２側（１／８インチ）厚さのア
ルミニウム坂上のマウスの足に適用する。２５０ワット
の反射式赤外線熱ランプをアルミニウム板の床下に置く
。

板表面上のサーミスターに接続した熱調整器が熱ランプ
を５７ｑ０の恒温に保持するようプログラムする。各マ
ウスを熱板上に置いたガラス円筒〔直径１６５肌（６参
インチ）〕内に落し、動物の足が板に触れたときから時
間を測定する。マウスは試験化合物による処理後０．５
及び２時間目に後足の一方または両方の第一の「跳ね（
Ｈｉｃｋｉｎｇ）」連動の様子を観察するかまたはこの
ような動作がないままで１硯砂、間経過するまで観察す
る。モルフィンはＭ円Ｅ５ｏ＝４一５．６の９′ｋｇ（
ｓ．ｃ．）を有する。｛ｂ｝ マウス尾振り鎮痛試験 マウスにおける尾振り試験は尻尾に適用された制御され
た高強度の熱を用いた〇Ａｍｏｕｒ及びＳｍｉｔｈ、Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、７２、７４
−７９（１９４１）の方法を一部修正したものである。

各マウスは滑り鉄めできる金属円筒へ入れ、一端から尻
尾を突出させる。この円筒は尻尾が埋込加熱ランプ上に
平らに横たわるように配置されている。試験開始時にラ
ンプ上のアルミニウムフラッグを引戻し、光線がスリッ
トを通して尻尾の端に焦点を合せるようにする。タイマ
ーを同時に作動させる。尻尾の突然の跳ねの潜伏期を確
認する。処理していないマウスは通常ランプに曝して３
〜４秒間後に反応する。保護の終止点は１の砂である。
各マウスはモルフィン及び試験化合物で処理後０．５及
び２時間目に試験した。モルフインは３．２〜５．６の
９／ｋ９（ｓ．ｃ．）のＭＰＥ５ｏを有する。‘ｃ｝
尻尾浸糟方法 この方法はＢｅｎ舷ｓｓｅｔ、ｅｔ ａｌ、Ａｒｃｈ．
ｌｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄ仇へ １２２、４３４（１
９５９）により開発された受器方法の修正法である。

チャールズ・ＩＪバ−（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）Ｃ
Ｄ−１種の雌の白マウス（１９〜２１のを体重測定し、
個体識別のため標識をつける。通常各薬剤処理群に５匹
の動物が用いられ、そのうち１匹はそれ自体の対照とす
る。通常のスクリーニングの目的には、新規試験剤はま
ず、腹腔内または皮下に１０肌／ｋ９の容量で注入し、
５６雌／ｋｇの投薬量を与える。薬剤処理前及びその後
０．５及び２時間目に各動物を円筒に入れる。各円筒は
充分な換気ができるように穴が設けられ、動物の尻尾が
突出できるようにした円形ナイロンプラグにより閉じら
れている。円筒を垂直に立て、尻尾を陣温水槽（５６℃
）中に完全に浸潰する。各試験の終止点は運動反応を伴
った尻尾の力強いケィレン、ひきつりである。場合によ
り、終止点は薬剤処理後激しさが低下する。過度の組織
破壊を防ぐため、１の砂以内に試験を停止し、尻尾を水
浴から取出す。反応潜伏期は秒数で最も近い０．９抄き
ざみで記載する。媒体の対照及び既知の効力の標準は同
時にスクリーニング用被験体を用いて試験する。試験前
の活性が２時間の試験時点で基準線値まで戻らなければ
、反応潜伏期を４及び６時間目に測定する。最終測定は
活性が試験日の最後にも依然見られたら２４時間目に行
なつ。化学的有害受容刺激を用いた試験 フェニルベンゾキノン刺激剤誘発による苦悶の鎮圧５匹
ずつのカーウオース フアームズ （ＣａｗｏｍｈＦａ皿ｓ）ＣＦ−１マウス群を皮下にま
たは経口的に食塩水、モルフィン、コディンまたは試験
化合物で予備処理する。

２０分間（皮下処理の場合）及び５び分間（経口処理の
場合）後に、各群を腹部肇縮を生じることが知られてい
る刺激剤であるフェニルベンゾキノンで腹腔内注射によ
り処理する。

マウスは刺激剤の注射５分後から始まる苦悶の有無を５
分間観察する。薬剤前処理の苦悶防止におけるＭ円Ｅ５
ｏを確認する。圧力有害受容刺激を用いた試験 ハフナ‐（世ｆｆｎｅｒ）尻尾挟締方法 Ｈａｆｆｎｅｒ Ｅｘｐｅｌｌｉｍｅｎｔｅｌｌ
ｅ Ｐｒ心ｕｎｇＳｃｈｍｅｒｚｓｔｉｌｌｅｎｄｅ
ｒ．Ｄｅｕにｈ Ｍｅｄ．ＷＳＣｈｒ．、５５、７３１
一７３２（１９２９）の方法の修正法を用いて、尻尾を
挟んだ刺激により譲発された積極的攻撃反応に対する試
験化合物の効果を確認する。

チャールスリバー（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）〔スプ
ラーグ ドウレィ‐（Ｓｐｒａ趣ｅ−Ｄａｗｌａｙ）〕
ＣＤ種の雄の白ラット（５０〜６０夕）を用いる。薬剤
処理前及び処理後０．ふ １、２及び３時間目にジョン
ズ ホプキンス（ＪｏｈｎｓＨｏｐｋｉｎｓ）６．３５
伽（２．５インチ）“ブルドッグ”クランプをラットの
尻尾の根元に挟みつけた。各試験の終止点は不快な刺激
に対する明らかな攻撃及び咳みつき行動であり、攻撃潜
伏期を秒数で記録した。３の砂で攻撃が起きなければク
ランプをはずし、反応潜伏期を３頂砂と記録する。

モルフィンは１７．８の９／ｋｇ（ｊ．ｐ．）で活性で
ある。０電気的有害受容刺激を用いた試験 「フリンチージャンプ（畏縮−跳躍）」試験Ｊｅｎｅｎ
、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ、１２、２
７８−２８５（１９６８）の畏縮−跳躍方法の修正法を
用いて疹痛闘値を決定する。

チヤールス リバー（ＣｈａｒｌｅｓタＲｉｖｅｒ）〔
スプラーグードウレイ（Ｓｐｒａ孤ｅ一Ｄａｗｌｅｙ）
〕ＣＤ種の雌白ラット（１７５〜２００夕）を用いる。
薬剤の投与前に、各ラツトの足を２０％グリセロール／
食塩水溶液に浸潰する。次いで動物を室内に入れ、３の
段、間隔で強度を上げながら、一０運の１秒の電気的シ
ョックを足に与える。この強度は０．２００．３９ ０
．５２、０．７８「 １．０５ １．３１、１．５８、
１．８６、２．１３、２．４２、２．７２及び３．０４
のＡである。各動物の行動は（ａー畏縮、（ｂ｝円鳥き
及び｛ｃ｝ショック開始時の跳躍または急激な前進運動
の存在により評価夕する。ショック強度の単純上昇連続
系は各ラットに対し、薬剤処理の前、及び０．５ ２、
４、及び２４時間後に与える。上記の試験の結果は最大
可能効果率〔％ ｍａｘｉｍｕｍＰｏｓｓｉｂｌｅｅｆｆｅｃｔ（％ＭＰ
Ｅ）〕として記録する。

各群の％ＭＰＥは標準及び薬剤投与前対照値と統計学的
に比較する。％ＭＰＥは以下のように計算される。％岬
ｉ葦簾鴎希健勝側 本発明の化合物は経口または非経口投与用の鎮痛剤とし
て用いたとき、組成物形態で都合よく投与される。

このような組成物は選択した投与経路及び標準的な薬学
的実施に基ずし、て選択された薬学的担体を含有してい
る。例えば、これらは錠剤、丸薬、粉剤または顎粒剤で
あり、でんぷん、乳糖、特定のタイプの粘土等のような
賦形剤を含有している。これらは同じまたは等価の賦形
剤と混合してカプセル剤として投与してもよい。これら
はまた経口用懸濁剤、溶液、ェマルジョン剤、シロップ
剤及びェリキシル剤の剤型で投与してもよく、これらは
風味剤及び着色剤を含有していてもよい。本発明の治療
剤の経口投与の場合、約０．０１〜１００の９を含有す
る錠剤またはカプセル剤がほとんどの用途に適している
。医者は患者個人に最も通した投薬量を決定し、これは
特定の患者の年令、体重、及び反応並びに投与経路によ
り変化する。

しかしながら、一般には、大人の初期鎮痛剤投与量は１
日当り約０．１〜７５０の９と変化し、単一または分割
投与される。多くの場合、日宛１００雌を越す必要はな
い。有利な経口投与量範囲は約１．０〜３００の９／日
であり、好ましい投与量は約１．０〜５０の９／日であ
る。有利な非経口投与量は約１．０〜５０の９／日であ
り、好ましい投与量は約０．１〜２０の９／日である。
本発明はまた本発明化合物を鎮痛剤としてあるし、は本
明細書に開示した他の用途に価値がある単一投薬剤型を
含む薬学的組成物を提供する。

投薬剤型は上述したように単一または複数の投与量で与
えられ、特定の用途に対して効果的であるように日宛の
投薬量を達成する。本明細書の化合物（薬剤）は経口ま
たは非経口投与するため固体または液体の剤型で投与す
るように処方できる。

本発明の薬剤を含有するカプセル剤は１重量部の薬剤を
９重量部の賦形剤、例えばでんぷんまたは乳糖と混合し
、次いで入れ子式ゼラチンカプセル中に各カプセルが混
合物１００の９を含有するように充填することにより製
造される。該化合物を含有する錠剤は薬剤及び錠剤を製
造するの用し・た標準的成分、例えばでんぷん、結☆合
剤及び潤滑剤の適当な混合物を各錠剤が１錠当り０．１
０〜１００の２の薬剤を含有するように配合することに
より製造される。これらの薬剤、特にＲ，（式１及び０
）がヒドロキシルであるものの懸濁液及び溶液は貯蔵中
の薬剤の懸濁液または溶液の安定性の問題（例えば沈殿
）を避けるため使用直前にいまいま調整される。

このようにするのに適した組成物は通常乾燥固体組成物
であり、これは注射投与を行なうため元の液状に戻され
る。上記の方法により、本発明の数種の化合物の鎮痛活
性が決定される。

化合物は以下に示す式を有している。Ｇ ‘ ○日 ○ ＺＷ 第１表：Ｇ＝（日、ＯＨ） 表中、以下の省略記号を用いた。

Ｐ８０＝フェニルベンゾキノン譲発苦悶、ＴＦ＝尻尾の
ケイレン、ＨＰ＝熱板、 ＲＴＣ＝ラット尻尾挟み、及び ＦＪ＝畏縮−跳躍 表中の単独値は、ＥＤ５。

のものである。２番目に（ ）内に入れた数字を伴なう
数字は与えられた投与量において観察された保護率であ
る。

従って、例えば３１（５６）とあるのは５６の９′ｋ９
一体重の投与量で３１％の保護を表わす。第１表 鎮痛
活性ＥＤ燐バタ）または多保護物小め皮下注射Ｇ
Ｚ Ｗ ＰＢＱ
くＨ’ｔｒａｎＳ−。

Ｈ） 。ＣＨ＜。日３）くＣＨ２）３ Ｃ
６日５ ２８く５６＞くＨ’ＣｉＳ−。Ｈ＞
。ＣＨくＣＨ３）くＣＨ２＞３ Ｃ
６日５ ３８くＨ’ｔｒａｎＳ−。Ｈ＞
。くＣＨ２）４ Ｃ６日５
＞５６くＨ’ＣｉＳ−。Ｈ）
。くＣＨ２ ）４ Ｃ６日５
＞５６く注） ｃｌｓ−ＯＨ＝シス−ＯＨｔｒ
ａｎｓ−○Ｈ＝トランス−○日 本発明化合物の利尿剤としての活性は試験動物としてラ
ツトを用いるＬｉｐｓｃｈｉｔｚ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９７、９７（１９４３）の方
法により決定される。

この用途の投薬範囲は鎮痛剤としての本発明化合物の使
用に関して記述したのと同一である。制溶剤としての有
用性はＮｅｉｍｅ鉾ｅｒｓｅｔａｌ．、Ｍｏｄｅｒｎ
Ｐｈａｎｎａｃｏｌｏｇｙ−Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．Ｗ
ｉｌｌｅｍ ｖａｎ氏ｖｅｒ及びＨａｒｂａｎｓ Ｌａ
ｌ、Ｅｄｓ．、７、６８一ね（１９７６）により決定さ
れる。

チヤールス・リバー（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）ＣＤ
−１ラツトく１７０一２００夕）を試験の１雛時間前に
グループ柵に入れる。動物はひまし油の投与前１晩絶食
させ水自由に摂取させる。試験薬剤は５％エタノール、
５％ェマルフオー（Ｅｍ山ｐｈｏｒ）ＥＬ一６２０〔Ａ
ｎｔａｒａＣｈｅｍｉｃａｌｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．
Ｙ．から入手できるポリオキシェチル化植物油乳化剤〕
及び９０％食塩水媒体中５机′ｋ９一体重の一定容量で
皮下または経口投与し、１時間後ひまし油による攻撃（
１の上、経口）を行なう。動物を懸垂金網床を有する小
さな個別の柚Ｚ（２０．５×１６×２１、伽）に入れる
。使い捨ての原紙を金網の下に敷き、ひまし油の攻撃の
１時間後に下痢の有無を試べた。媒体／ひまし油処理群
は毎日の試験の対照とした。結果は攻撃１時間後におけ
る保護された動物の数として表わした。一般に、制簿剤
として、これら化合物を使用するときの投薬水準は鎮痛
剤としての使用の場合と類似している。本発明の化合物
の精神安定剤活性は約０．０１〜５０雌′ｋ９一体車の
投与量でラットに経口投与し、自発運動活性の低下を観
察することにより決定される。

０甫乳動物における日宛の投薬範囲は約０．０１〜１０
０の９である。

鎮痛剤活性は制潟剤の有用性に用いたタイプの媒体を用
いて、体重１４〜２３夕の雄のスイスマウス〔チャール
ス・リバー（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）〕に試験化合
物を皮下投与することにより決定される。

マウスは５匹ずつグループとして用いる。供する１日前
にマウスは１晩絶食させるが、水は自由に与える。処理
は２５ゲージの皮下注射針により１０の‘′ｋ９の容量
で与える。被験体は試験化合物で処理し、１時間後攻撃
である電気ケィレンショック、６０日２で５０のＡを角
膜を経て与える。対照実験を同時に行ない対照処理とし
てマウスに媒体のみを与える。電気ケィレンショック処
理は全ての対照用のマウスにおいて１．５〜３秒間の潜
伏期で緊張性伸筋ケィレンを生じる。マウスが電気ケィ
レンショックを受けた後１の砂間何ら緊張性伸筋ケィレ
ンを示さないとき保護が記録される。抗不安定剤活性は
攻撃ケィレン発現剤が腹腔内投与された１２０の９／ｋ
９のベンチレンテトラゾールである以外は鏡塵剤活性の
評価と同様な方法で決定される。

この処理は９５％を越える処理された対照マウスにおい
て１分間以内に間代ケィレンを生じる。ケィレンの潜伏
期が薬剤前処理により少なくとも２倍遅くなったとき、
保護が記録される。鎮静剤／抑制剤活性は試験剤の各種
の投与量を６匹のグループに皮下注射処理することによ
り決定される。処理後３０及び６の片目に、マウスを１
分間回転綾上に置き、回転榛上のそれらの行動を評価す
る。マウスが回転榛を回すことができないと、これは鎮
静剤ノ抑制剤活性の証拠とみなす。参考例 １３一〔２
−ペンジルオキシー４一（１’１ージメチルヘプチル）
ーフエニル〕シクロヘキサノン７５．０夕（０．１９３
ｈｏｌ）の２一（３ーベンジルオキシー４ーブロムフヱ
ニル）一２ーメチルオクタンを２００の‘のテトラヒド
ロフランに溶解した溶液を９．２５夕（０．３８８ｈｏ
ｌ）の７０〜８０メッシュの金属マグネシウムに添加し
た。

得らた混合物を２０分間還流し、次いで一１がｏに冷却
した。ョウ化鋼（１）（１．８４夕、９．７ｍｍｏｌｅ
）を添加し、櫨拝を１０分間続けた。得られた混合物に
、１８．５夕（０．１９３ｈｏｌｅ）の２ーシクロヘキ
センー１ーオンを４０の【のテトラヒドロフラソに溶解
した溶液を徐々に、反応温度が食塩−氷冷却により−３
００より低く保持されるような速度で添加した。反応混
合物を更に３０分間燈拝し（ｔ＜０００）、次いで５０
０机‘のび塩酸及び２その氷水に添加した。停止した反
応物を５００Ｍずつのエーテルで３回抽出した。抽出物
を合せ、１００机【ずつの水で２回、１００私ずつの飽
和塩化ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥０し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質を１．
６ｋ９のシリカゲル上、２０％エーテルシクロヘキサン
で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、６
２．５夕（７９．７％）の生成物を油状物質として得た
。５１Ｒ：（ＣＨＣ１３）１７０９ １６１３及び１５
７５仇‐ＩＭＳ；ｍ／ｅ４０６（Ｍ十）、３６２、３２
１、３１５及び９１以下に掲げた化合物は上記の方法に
より適当な２−ペンジルオキシー４−ＺＷ−ブロムベン
ゼン及び適当なシクロアルケノンから製造した。

０ ３一〔２−ペンジルオキシー４−（２一（５ーフエ
ニルベンチルオキシ））フエニル〕シクｏヘキサノン。

油状物質として取得。（３．６夕、８７％）原料：２ー
ベンジルオキシー４一〔２一（５一フエニルべンチルオ
キシ〕ブロムベンゼン（４．０夕、９．４ｍｍ。ｌｅ）
。ＩＲ：（ＣＨＣ１３）１７１２、１６１６及び１５９
２肌‐ＩＭＳｍノｅ４２２（Ｍ十）、３５１・３２３・
２９ん ２７８，「２５３ト２０５及び９１。

参考例 ２ ３一〔４一（１・１ージメチルヘプチル）一２ーヒドロ
キシフエニル〕シクロヘキサノン１９．５夕（０．０４
６８ｈｏｌｅ）の３−〔２ーベンジルオキシ−４一（１
・１ージメチルヘプチル）フエニル〕シクロヘキサノン
、１２．３夕の炭酸水素ナトリウム、３．００夕の１０
％バラジウム担持炭素及び２５０の‘のエタノールの混
合物を水素１気圧下１．虫時間鷹拝した。

次いで反応混合物をケィソウ土中に酢酸エチルと共に通
し、炉液を蒸発させて固体にした。粗固体を２８０夕の
シリカゲル上２０％のエーテルーシクロヘキサンで溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この固
体をメタノール水溶液から再結晶することにより融点８
７０の原則的にはへミケタール型の９．１夕（６２％）
の表題化合物を得た。ＩＲ：（ＫＢｒ）３２２０ １６
２９及び１５８０肌‐１（ＣＨＣ１３）３５７１、３２
８１、１７０４、１６２３及び１５７５肌‐ＩＭＳ：ｍ
ノｅ３１６（Ｍ＋）、２９入 ２７３及び２３１。

元素分析 Ｃ２，日３２０２としての計算値：Ｃ、７９
．７０；日「 １０．１９。

実験値：Ｃ、７９．６９：日、９．８９。参考例１の適
当な反応体を用いて上記方法を繰返すことにより以下の
化合物を製造した。

３−〔２−ヒドロキシー４一（２一（５−フヱニルベン
チルオキシ））フエニル〕シクロヘキサノン。

油状物質として定量的に取得。原料：３一〔２ーベンジ
ルオキシー４−（２一（５ーフエニルベンチルオキシ）
）フエニル〕シクロヘキサノン（１．０夕、２．２６肌
ｍｏｌｅ）。ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３５７１、３３３３
、１７０９ １６２３及び１５８７Ｃの一１０ＭＳ：ｍ
／ｅ３５２（Ｍ十）、２００１８８及び９１。

参考例 ３シス−３−〔２ーベンジルオキシ−４一（１
・１−ジメチルヘプチル）フエニル〕シクロヘキサノー
ル及びそのトランス異性体４３．０夕（０．１０６ｍｏ
ｌｅ）の３一〔２ーベンジルオキシ−４−（１・１−ジ
メチルヘプチル）フエニル〕シクロヘキサノンを５００
の上のメタノール及び１５叫のテトラヒドロフランに溶
解した溶液を−４０℃に冷却し、これに８．０５夕（０
．２１２ｈｏｌｅ）のホウ水素化ナトリウムを３回に分
けて添加した。

反応混合物を１時間−４ぴ○で櫨拝し、一１０午０に戻
し、次いで１００の‘の飽和塩化ナトリウムを添加する
ことにより反応を停止させた。停止した反応物を１５０
０の‘の水に添加し、４５０机【ずつのエーテルで３回
抽出した。エーテル抽出物を合せ、１００必ずつ０の水
で３回、次いで２００の‘ずつの飽和食塩水で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより
油状物質を得た。油状物質は４００夕のシリカゲル上で
２０％エーテルーシクロヘキサンで溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製夕を行ない、以下に詳述する
ように５０夕（１２％）のトランス異性体及び２２．２
夕（５１％）のシス異性体をこの溶出順序で得た。トラ
ンス一３−〔２ーベンジルオキシー４−（１１１ージメ
チルヘプチル）−フエニル〕シクロヘキサノール：ＩＲ
：（ＣＨＣ１３）３６３０３４９７、１６２９及び１５
８７伽‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋）、３９ュ ３９０、３２３
及び９１。元素分析：Ｃ２８日４。０２としての 計算値：Ｃ、８２．３０；日、９．８７％実験値：Ｃ、
８１．９８：日、９．８２％及び シスー３−〔２ーベンジルオキシー４−（１・１ージメ
チルヘプチル）フエニル〕シクロヘキサノール。

融点：７５．５〜７６．５００ １Ｒ：（ＣＨＣ１３）３６３０ ３４９７、１６２９及
び１５８７伽‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋）、３９入３９０、３２３及
び９１。元素分析．：Ｃ２８日４ｏ０２としての計算値
：Ｃ、８２．３０；日、９．８７％実験値：Ｃ、８１．
９５；日、９．７４％実施例 １ 参考例１の適当なケトンから下記の化合物を参考例３の
方法と同様に製造した。

シスー３一〔２−ペンジルオキシー４−（２一（５ーフ
エニルベンチルオキシ））フエニル〕シクロヘキサノー
ル（１．５１夕、７６％）及びトランス異性体（０．３
７９夕、１９％）油状物質として取得。

原料：３一〔２−ペンジルオキシー４一（２−（５ーフ
エニルベンチルオキシ））フエニル〕シクｏへキサノン
（２．０夕、４．５２肌ｍｏｌｅ）。トランスの場合：
ＰＭＲ：６段を１．２８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、メチル）Ｌ
２．６８（ｍ、ベンジル系メチレン）、３．４５（ｍ、
ペンジル系メチン）、４．２２（ｍ、カルビノールメチ
ン）、４．３０（ｍ、側鎖メチン）、５，０９（Ｓ、ベ
ンジル エーテル メチレン）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝
８及び２ＨＺ「 ＡｒＨ）、６．５５（ｂｓ、〜Ｈ）、
７．１０（ｄ、Ｊ＝８日２、〜Ｈ）、７．２５（Ｓ、Ｐ
ｈＨ）及び７．４５（ｂｓ、ＰｈＨ）。

ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３５７１、３４４＆ １６１３及
び１５９０伽‐ＩＭＳ：ｍ／ｓ４４４（Ｍ＋）、２９８
、２８０、１９０及び９１。シスの場合：ＰＭＲ：６さ
台な１．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、メチル）「３．０（ｍ
、ベンジル系メチン）、３。

７７（ｍ、カルビノール メチン）、４．３８（ｍ、側
鎖 メチン）、５．１０（Ｓ、ベンジル、エーテル メ
チン）６．５０（ｄｄ、Ｊ：８及び２ＨＺ、ＡてＨ）「
６．５８（ｂｓ、〜Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ
、針）、７．３２（Ｓ、ＰｈＨ）及び７．４３（Ｓ、Ｐ
ｈＨ）。

ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３５７１、３３９０、１６１３及
び１５８７伽−ＩＭＳ：ｍ／ｅ４４４（Ｍ＋）、２９８
１９０及び９１。

参考例 ４シス−３一〔４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）−２−ヒドロキシフエニル〕シクロヘキサノーノレ
２２．０夕（０．０５３９ｈｏｌｅ）のシスー３−〔２
ーベンジルオキシ−４−（１・１ージメチルヘプチル）
フェニル〕シクロヘキサノール、１２．０夕の炭酸水素
ナトリウム及び２．０夕の１０％バラジウム担持炭．素
の混合物を水素１気圧下で２時間縄拝した。

反応混合物を酢酸エチルと共にケィソウ士に通し、炉液
を蒸発さて団体を得た。固体はへキサンから再結晶する
ことより１３．２夕（７７％）の表題化合物、融点１０
９−１１０ｑｏを得た。ＩＲ；（ＣＤＣ１３）３６１０
「 ３３５０ １６２６及び１５８２ｃの‐ＩＭＳ：ｍ
／ｅ３１８（Ｍ＋）、３００、２３３及び２１５。

元素分析：Ｃ２，日３４０２としての計算値：Ｃ、７９
．１９：日、１０．７６％実施例 ２参考例４の方法に
従って、以下に掲げる化合物を参考例３の適当な反応体
から製造した。

シスー３−〔２−ヒドロキシ−４一（２一（５−フエニ
ルベンチルオキシ））フエニル〕シクｏへキサノール。

定量的に取得。融点：８０−８４００。（ベンタン）。
原料客シス−３一〔２−ペンジルオキシ−４一（２一（
５ーフエニルベンチルオキシ））フエニル〕シクロヘキ
サノール（１．４５夕、３，２７のｍ。Ｉｅ）。ＩＲ：
（ＣＨＣ１３）３５９７、３３３３１６２３及び１５９
７弧‐１。

ＭＳ：ｍノｅ３５４（Ｍ十入３３０２０＆ １９０及び
９１。元素分析：Ｃ２３日３。０３としての 計算値：Ｃ「７７．９３；日、８．５３％実験値：Ｃ、
７７．９５；日、８．３１％。

トランス一３一〔２ーヒドロキシ−４−（２−（５ーフ
エニルベンチルオキシ））フエニル〕シクｏヘキサノー
ル（２４１の９、９０％）。融点：６５〜７０ｑ０（ベ
ンタンから）。原料：トランス−３−〔２−ペンジルオ
キシー４−（２一（５−フヱニルベンチルオキシ））フ
エニル〕シクロヘキサノール（０．３５５夕、０．７５
４ｍｍｏｌｅ）。ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３５９７、３３
７＆ １６２９及び１５８７肌‐１。ＭＳ；ｍ／ｅ３５
４（Ｍ十入３３０２０＆ １９０及び９１。元素分析：
Ｃ２３日３。０３としての 計算値：Ｃ、７７．９３：日、８．５３％実験値：Ｃ「
７７．５３；日、８．４０％。

参考例 ５３一〔２−ヒドロキシー４一（４一フエニル
フチルオキシ）フエニル〕シクロヘキサノンメチルケタ
ール５．０３夕（２２．８のｍｏｌｅ）の３一（２０４
−ジヒドロキシフエニル）シクロヘキサノンメチルケタ
ール、１０．１夕（７３．２のｍｏｌｅ）の無水炭酸カ
リウム及び６．２１夕（２６．８ｍｍｏｌｅ）の４ーフ
エニルブチルタンスルホネートを２５ＭにＮ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミド‘こ添加した混合物を８５−１０００
０で４時間加熱した。

反応混合物を冷却し、２００の上の水と２００の‘のエ
ーテルに添加した。エーテル抽出物を２００の上夕ずつ
の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せることにより油状物質を得た。油状物質を４００夕の
シリカゲル上２：１ペンタン：エーテルで港出するカラ
ムクロマトグラフイーにより精製して、７．４夕（９２
％）の表題化合物を油状０物質として得た。ＩＲ：（Ｃ
ＤＣ１３）１６２３及び１５９０ｃの‐１。

ＭＳ：ｍノｓ３５２（Ｍ十）及び９１。元素分析：Ｃ２
３日２８０３としての 計算値：Ｃ、７８．３７；日、８．０１％実験値：Ｃ、
７８．３４：日、８．０７％。

４−フェニルブチルメタンスルホネートの代りに適当な
メシレート誘導体を用いて下記の化合物を同様に製造し
た。

３一〔２ーヒドロキシー４一（２ーヘプチルオキシ）フ
エニル〕シクｏヘキサノンメチルケタール（６．１３夕
、７５％）。

油状物質として取得。原料：５．７夕（２５．９ｍｍｏ
ｌｅ）の３−（２・４−ジヒドロキシフエニル）シクロ
ヘキサノンメチルケタール及び（２ーヘプチル）メタン
スルホネート（６，２夕、３２，３のｍｏｌｅ）。ＩＲ
：（ＣＨＣ１３）１６３７及び１６００伽‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋）、２８０ ２７４、２２０
、２０４皮び１７８。３−〔２−ヒドロキシー４一（２
−オクチルオキシ）フエニル〕シクロヘキサノンメチル
ケタール。

油状物質として取得。（５．０３夕、５８％）。原料：
３−（２・４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノ
ンメチルケタール（５．７夕、２５．９ｍｍｏ１８）及
び（２ーオクチル）メタンスルホネート（７，３夕、３
５，１のｍ。Ｉｅ）。ＩＲ：（ＣＨＣ１３）１６３９及
び１６００肌‐１。

ＭＳ：ｍノｅ３３２（Ｍ十入 ３００、２８９、２７２
及び２２０。３−〔２−ヒドロキシ−４一（２一（４ー
フエニル）ブトキシ）フエニル〕シクロヘキサノンメチ
ルケタール。

油状物質として取得。（５．１夕、５６％）。原料：３
−（２・４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
メチルケタール（５．７夕、２５．９のｍｏｌｅ）及び
２−（４−フエニルブチル）メタンスルホネート（８．
０夕、３５．０ｍｍｏｌｅ）。ＩＲ：（ＣＨＣ１３）１
６３９及び１６０３弧‐１。ＭＳ：ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋
）、３２０、２２０及び１８８。３−〔２−ヒドロキシ
−４一（２−（６ーフエニル）へキシルオキシ）フエニ
ル〕シクロヘキサメンメチルケタール（５．３夕、５４
％）。

油状物質として取得。原料：３−（２・４−ジヒドロキ
シフエニル）シクロヘキサノンメチルケタール（５．７
夕、２５．９ｍｍｏｌｅ）及び２一（６ーフェニルヘキ
シル）メタンスルホネート（９．０夕、３５．５ｍｍｏ
ｌｅ）。ＩＲ：（ＣＨＣ１３）１６３４皮び１５９７肌
‐１。ＭＳ：ｍ／ｅ３８０．２３４２（Ｍ＋ 、Ｃ２５
日３２０３）、２２０．１０８８、１８８．０９８６及
び１７７．０５５０。参考例 ６３一〔２−ヒドロキシ
ー４一（４ーフエニルブチルオキシ）フエニル〕シクロ
ヘキサノン６．８雌（１９．３ｍｍｏｌｅ）の３−〔２
−ヒドロキシ−４一（４−フヱニルプチルオキシ）フエ
ニル〕シクロヘキサノンメチルケタール、１００の【の
２Ｎ塩酸及び６０の‘のジオキサンの混合物を１時間還
流加熱した。

反応混合物を冷却し、３００の‘のエーテル及び５００
の‘の飽和塩化ナトリウムに添加した。エーテル抽出物
を５００の‘の飽和塩化ナトリウム及び５００の‘の飽
和炭酸水素ナトリウムで各１回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させることにより油状物質を得た。油
状物質を４００夕のシリカゲル上１：１エーテル：シク
ロヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより
精製して６．４夕（９８％）の表題化合物を油状物質と
して得た。ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３５７１、３３３入
１７１８（の）、１６２６及び１５９５弧‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋）、３２０、３１０、２９５
、２６８及び９１。

参考例５の適当のケタールから同様な方法により以下の
化合物を得た。

３一〔４一（２ーヘプチルオキシ）一２−ヒドロキシフ
エニル〕シクロヘキサノン（４．７夕、８２％）。

油状物質として取得。原料：６．０夕（１８．８ｍｍｏ
ｌｅ）の対応するメチルケタール。ＩＲ：（ＣＨＣ１３
）３６３０ ３３９０、１７２４（の）、１６３９及び
１６００伽‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３０４（Ｍ＋）、２００ １８＆１７１、
１６３及び１３７。

３−〔４ーオクチルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル
〕シクロヘキサノン（４．１夕、８５％）。

油状物質として取得。原料：５．０夕（１５．０肌ｍｏ
ｌｅ）の対応するメチルケタ−ル。ＩＲ：（ＣＨＣ１３
）３６３０ ３３７８ １７２１（の）、１６３１及び
１５９５ｃｍ‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋）、２００ １８８ １７８
及び１６３。

３−〔４−（２ーノニルオキシ）−２ーヒドロキシフエ
ニル〕シクロヘキサノン（４．３５夕、８９％）。

油状物質として取得。原料：５．１夕（１４．７ｍｍｏ
ｌｅ）の対応するメチルケタール。ＩＲ：（ＣＨＣ１３
）３５８４ ３３６７、１７０９（の）、１６２６及び
１５８７仇‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３３２（Ｍ十）、２０ん １８７及び１７
１。

３−〔４−（２−（４ーフニル）プチルオキシ）一２−
ヒドロキシフエニル〕シクロヘキサノン（３．８夕、７
９％）。

原料：５．０夕（１４．２仇ｍｏｌｅ）の対応するメチ
ルケタール。油状物質として取得。ＩＲ：（ＣＨＣ１３
）３６３０ ３４２豪１７２４（の）、１６３７及び１
６００肌‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ十）、２００１８＆１３２、１
１７及び９１。

３−〔４一（２一（６ーフエニル）へキシルオキシ）−
２−ヒドロキシフエニル〕シクロヘキサノン（４．４５
夕、８９％）。

油状物質として取得。原料：５．２夕（１３．６ｍｍｏ
ｌｅ）の対応するメチルケター′レ。ＩＲ：（ＣＨＣ１
３）３６３０３３９０「１７１＆１６３７及び１６００
Ｃｍ−１０ＭＳ：ｍ／ｅ３６６（Ｍ＋）、２００ １８
８及び９１。

実施例 ３シスー３−〔２−ヒドロキシー４−（４ーフ
ヱニルオキシ）フェニル〕シクロヘキサノール及びその
トランス異性体４．８夕（１４．２ｍｍｏｌｅ）の３−
〔２ーヒドロキシ−４−（４一フエニルブチルオキシ）
フエニル〕シクロヘキサノンを２５机のメタノールに溶
解し−１８℃に冷却した溶液に０．５３９夕（１４．２
ｍｍｏｌｅ）のホウ水素化ナトリウムを添加した。

反応混合物を４０分間燈拝し、次いで２５０奴の飽和塩
化ナトリウム及び２５０の‘のエーテルに添加した。エ
ーテル抽出物を１５０の‘の飽和塩化ナトリウムで１回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物
質を得た。この油状物質は４００夕のシリカゲル上２．
５：１のジクロルメタン：エーテルで溶出するカラムク
ロマトグラフイーにより精製することにより３．３７夕
（７０％）のシス異性体（シクロヘキサンから結晶化）
及び０．６８夕（１４％）のトランス異性体（シクロヘ
キサンから結晶化）及び０．６９夕（１４％）の混合物
質を得た。シス異性体の場合： 融点：７９−８０００ ＰＭＲ：６鎌首３２．７０（ｍ、ベンジル系メチレン）
３．２６（ｍ、ベンジル系メチン）、３．９３（ｂｔ、
Ｊ：６ＨＺ、一ＯＣ比−）、４．２８（ｍ、ＯＨ、カル
ビノールメチン、Ｄ２０使用６４．２５、Ｍ、カルビ／
ールメチン）、６．４２（ｄｄ、Ｊコ８及び２ＨＺ、〜
Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２ＨＺ、ＭＨ）、７．０３（
ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、〜Ｈ）及び７−２２（Ｓ、ＰＭＨ）瓜
：（ＣＨＣ１３）３６１０、３３３０１６３１及び１６
０３肌‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋）、３２２、１９０及び９１
。元素分析：Ｃ２２日２８０３としての計算値：Ｃ、７
７。

６１：日、８．２９％ 実験値：Ｃ、７７．４６：日、８．２５％。

トランス異性体の場合；融点：１１２−１１４℃ ＰＭＲ：６鞘な２．６８（ｍ、ベンジル系メチレン）、
ｏ ３．８０（ｍ、ＯＨ、一ＯＣＨ２一、力ルビノール
メチン、Ｄ２０使用８３．６３「 ｍ、カルビノールメ
チン及び６３．９０、ｂｔ、Ｊご６ＨＺ、一ＯＣＨ２一
）、６．３２（戊、６６．４０と重複）、６．４０（ｄ
ｄ、Ｊ＝８及び２日２、ＡｒＨ）、７．００（ｄ「 Ｊ
＝８日２、ＡｒＨ）及び夕 ７．２０（Ｓ、ＰｈＨ）。

ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３６１０、３３９０ １６３１及
び１５９５肌‐１。ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋）、３２
２、１９０及び９１。元素分析：Ｃ２２日２８０３とし
ての計算値：Ｃ、７７．６１；日、８．２９％０ 実験
値：Ｃ、７７．４０；日、８．３１％。

同様の方法により、以下の化合物を製造した。シス−３
一〔４一（２−へプチルオキシ）一２−ヒドロキシフェ
ニル〕シクロヘキサノール及びそのトランス異性体。油
状物質として取得。原タ料：３−〔４一（２ーヘプチル
オキシ）−２−ヒドロキシフヱニル〕シクロヘキサノン
（５．２夕、１３．６ｍｍｏｌｅ）。シリカゲルからの
熔出順で、８５４の９（３６％）のシス−３異性体及び
１０７の９（３％）のトランス−３異性体が得られた。
シスの場合： ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３５９７、３３３３ １６２９及
び１６００肌‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３０６（Ｍ十）、２０＆ １９０、１７３
及び１６２。ＰＷＲ：６５台き，３０．８２（ｍ、メチ
ル）、２．８（ｍ、ベンジル系メチン）、３．７（ｍ、
カルビノールメチン及びＯＨ）、４．１（ｍ、メチン）
、６．３８（ｍ、〜Ｈ）及び６．９３（ｄ、Ｊこ８ＨＺ
、〜Ｈ）。トランスの場合：ＭＳ：ｍ／ｅ３０６（Ｍ十
）、２０８及び１９０。

ＰＭＲ：６磯き，３０．８２（ｍ「 メチル）、３．２
５（ｍ、ベンジル系メチン）、４．３（ｍ、カルビノー
ルメチン及びＯＨ）、６．３３（ｍ、ＡｒＨ）及び６．
９４（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、〜Ｈ）。シス−３一〔４−（２
ーオクチルオキシ）一２−ヒドロキシフェニル〕シクロ
ヘキサノール及びそのトランス異性体。

原料：３−〔４一（２−オクチルオキシ）−２ーヒドロ
キシフエニル〕シクｏヘキサノン（２．９２夕、９．１
８ｍｍｏｌｅ）。シリカゲルからの溶出の順序を１．歌
夕（５４％）のシスー３異性体及び０．５７夕（１９％
）のトランス−３異性体が得られた。シスの場合： ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３６６入 ３３９０、１６３７及
び１６０８仇‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋）、３１９、２０８及び１９
０。ＰＭＲ：６さ総３０．８３（ｍ、メチル）、２．８
１（ｍ、ベンジル系メチン）、３．８（ｍ、カルビノー
ルメチン）、４．１（ｍ、側鎖メチン及びＯＨ）、６．
３５（ｍ、〜Ｈ）及び６．９６（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、〜Ｈ
）。トランスの場合：ＩＲ：（ＣＨＣ１３）、３６３６
、３３９０、１６３４及び１５９５肌一１０ＭＳ：ｍ／
ｅ３２０（Ｍ十）、２３ふ２０８ １９０及び１７ふＰ
ＭＲ：６５台＆０．８２（ｍ、メチル）、３．２５（ｍ
、ベンジル系メチン）「 ４．１一４．９（ｍ、カルビ
／−ル及び側鎖メチン及びＯＨ）、６．３５（ｍ、Ａｒ
Ｈ）及び６．９６（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、ＡｒＨ）。

シスー３−〔４一（２−／ニルオキシ）−２−ヒドロキ
シフェニル〕シクロヘキサノール及びそのトランス異性
体。原料：３一〔４一（２−ノニルオキシ）−２−ヒド
ロキシフエニル〕シクロへ２キサノン（３．１５夕、１
９．４８ｍｍｏｌｅ）。シリカゲルからの溶出順に、２
．１１夕（６７％）のシス−３異性体及び０．３２夕（
１０％）のトランス−３異性体を油状物質として得た。
ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３６６３、３３９０、１６３９及
び１６１０伽‐１。

３ＭＳ：ｍ／ｅ３３４（Ｍ＋）、３１６、２０８及び１
９０。

ＰＭＲ：鑓台き，３０．８８（ｍ、メチル）、２．８５
（ｍ、ベンジルメチン）、３．５一４．１（ｍ、力ルビ
ノールメチン及びＯＨ）、４．２２（ｍ、側鎖メチン）
、６．３８（ｍ、ＡｒＨ）、及び６．９７（ｄ、Ｊ＝８
ＨＺ、３〜Ｈ）。トランスの場合： ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３６３６、３４１３１６３７及び
１５９２肌‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３３４（Ｍ十）、３１０２０８２０６及び
１９０。ＰＭＲ：６さ台き１３０．８８（ｍ、メチル）
、３．２３（ｍ、べ４ンジル系メチン）、３．９一４．
６（ｍ、カルビノール及び側鎖メチン及びＯＨ）、６．
３６（ｍ「ＡｒＨ）及び６．９６（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、Ａ
ｒＨ）。シス−３−〔４一（２一（４ーフエニル）ブチ
ルオキシ）一２−ヒドロキシフエニル〕シクロヘキサノ
ール及びそのトランス異性体。原料：３一〔４一（２一
（４ーフエニル）プチルオキシ）一２ーヒドロキシフエ
ニル〕シクロヘキサノン（２．９夕、８．２３ｍｍｏｌ
ｅ）。シリカゲルからの溶出順に１．２９夕（４４％）
のシスー３異性体及び２４１柵（８％）のトランス−３
異性体を得た。シスの場合： 融点：９６一１０５℃（ベンタンから） ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３６３０３３９０ １６３４皮び
１６０８肌‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ十）、３２２、２０８、１９０
、１６２、１４７、１３６及び９１。ＰＭＲ：６鞘を１
．３０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、メチル）、３．７５（ｍ、力
ルビノールメチン）÷４．２３（ｍ、側鎖メチン）、６
．２１（ｄ、Ｊ＝２ＨＺ、〜Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ
＝８及び２ＨＺ、ＡｒＨ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ
、〜Ｈ）及び７．２０（Ｓ、ｐｈ）。元素分析：Ｃ２２
日２８０３としての計算値：Ｃ、７７．６１：日、８．
２９％実験値：Ｃ、７７．５９；日、８．１８％。

トランスの場合：ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３６２入３３９
０、１６３７及び１５９５ｃの‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋）、３４２、２０８、１９０
、１６２、１４７、１３６及び９１。ＰＭＲ：６三台を
１．３０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、メチル）、３．３（ｍ、ベ
ンジル系メチン）、４．２３（ｍ、カルビノール及び側
鎖メチン）、６．３８（ｍ、ＡｒＨ）、６．９４（ｄ、
Ｊ＝８日２、〜Ｈ）及び７．１８（Ｓ、ｐｈ）。

シスの場合：シスー３−〔４一（２一（６ーフエニル）
へキシルオキシ）一２−ヒドロキシフエニル）シクロヘ
キサノン及びそのトランス異性体。

原料：３一〔４一（２一（６−フエニル）へキシルオキ
シ）−２ーヒドロキシフエニル〕シクロヘキサノール（
３．３夕、９．０１のｍｏｌｅ）、シリカゲルからの溶
出順に１．５４夕（４６％）のシス−３異性体及び２７
４の９（８％）のトランス−３異性体が得られた。シス
異性体の場合：融点：９９一１１３午０（ベンタンから
）ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３６３０ ３３６７、１６３１
及び１５９２肌‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３６８（Ｍ＋）、３５０、２０８、１９０
、１６２、１４７、１３６及び９１。ＰＭＲ：６５台き
，３１．３０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、メチル）、３．６（ｍ
、カルビノールメチン）、４．２（ｍ、側鎖〆チン）、
６．３７（ｍ、ＡｒＨ）、６．９８（ｄ、Ｊコ８ＨＺ、
〜Ｈ）及び７．１８（Ｓ、ＰＮＨ）。

元素分析：Ｃ２４日３２０３としての計算値：Ｃ、７８
．２２：日、８．７５％実験値：Ｃ、７８．０５：日、
８．５６％。

トランス異性体の場合；ＩＲ：（ＣＨＣ１３）３６３０
３４１３１６３虹皮び１５９７肌‐１。

ＭＳ：ｍ／ｅ３６８（Ｍ十）、３５０、２０８、１９０
、１６２、１４７、１３６及び９１。ＰＭＲ：６段＆１
．２５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、メチル）、４。２１（ｍ、カ
ルビノール及び側鎖メチン）、６．３７（ｍ、ＡｒＨ）
、６．９５（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、〜Ｈ）及び７．１５（Ｓ
、ＰＮＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素またはベンジルであり、Ｚは−Ｏ
   −（ａｌｋ）−であり、（ａｌｋ）は炭素１〜１３のア
   ルキレンであり、Ｗは水素または▲数式、化学式、表等
   があります▼ である〕で表わされる化合物。 ２ Ｒ＿１が水素であり、Ｗが ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｚが−Ｏ−（ａｌｋ）−であり、（ａｌｋ）は炭素
   原子４〜５個を有するアルキレンである特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。 ４ Ｚが−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ＿３）（ＣＨ＿２）＿３−で
   ある特許請求の範囲第３項記載の化合物、すなわち３−
   〔２−ヒドロキシ−４−（２−（５−フエニルペンチル
   オキシ）フエニル）〕シクロヘキサノール。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素またはベンジルであり、Ｚは−Ｏ
   −（ａｌｋ）−であり、（ａｌｋ）は炭素原子１〜１３
   個のアルキレンであり、Ｗは水素または▲数式、化学式
   、表等があります▼ である〕で表わされる化合物の製造方法であって 式▲
   数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｚ及びＷは上記と同一の意義を有する
   〕の化合物を還元することを特徴とする製造方法。