JPS605586B2 - 第３級アミノアルキルフエニルエ−テル化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、第３級アミノアルキルフェニルェーテル型の
新規な局所麻酔化合物に関する。

オルト位置にたとえばメトキシ基またはェトキシ基のよ
うな低級ァルコキシ基を含有する第２級アミノアルキル
フェニルェーテルは米国特許第２９６７２０１号および
第３１７５００６号の各明細書に記載されている。

これらの化合物は中枢抑制作用そしてそれぞれ交感神経
遮断作用および鎮静作用を有すると云われている。オル
ト位置に低級アルコキシ基を含有するいくつかの第３級
アミノアルキルフェニルェーテルは米国化学会誌第７鏡
蓋第２２８１〜８３頁（１９５１）に記載されている。

そのような化合物の例としてはｏ−メトキシ−（ジエチ
ルアミノエトキシ）−ベンゼンがあげられる。この化合
物はある程度の局所麻酔作用を示すものと称される一群
の化合物の１員として記載されている。しかしながらい
ずれの化合物も過去の参考化合物よりも特にすぐれた利
点を示さなかったし、実際本発明者等はｏ−メトキシ−
（ジエチルアミノーエトキシ）−ベンゼンに関して何ら
局所麻酔作用を見出し得なかった。本発明によれば、驚
くべきことに、オルト位置に３〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基を含有するある種の新規な第３級アミノ
アルキルフヱニルェーテルが特に作用の深さおよび持続
に関してすぐれた局所麻酔作用を示すことが見出された
。新規な化合物は特に表面麻酔、持続性浸潤麻酔および
局部麻酔に有用でありそしてこれらは急性毒性が非常に
低い。本発明の化合物は「構造式 （式中Ｒ，はｎ−プロピル、イソプロピル、ｎーフチル
しィソプチルおよび第２級ブチルから選択されるアルキ
ル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は同じでもあるいは異な
ってもよく各々はエチル「ｎープロピルおよびィソプロ
ピルから選択されるアルキル基好ましくはィソプロビル
を表わしまたはＲ２とＲ３は窒素原子と一緒になってピ
ロリジン環あるいはピベリジン環を形成することができ
そしてｎは２または３好まし〈は２である）を有し、そ
してそれの製薬的に許容し得る酸付加塩を包含する。

特に価値ある種類の式１で表わされる化合物はＲ，がｎ
−プロピル、ｎーブチルおよびイソブチルから選択され
そしてＲ２とＲ３とが同一でエチルおよびィソプロピル
から選択される場合に得られる。

上記種類の２個の化合物すなわち１−ｎ−プトキシ−２
−（２′ージイソプロピルアミノエトキシ）−ベンゼン
および１一ｎ−プロポキシー２一（２′ージイソプロピ
ルアミノエトキシ）ーベンゼンは特に好ましい化合物の
例としてあげることができる。本発明に包含される他の
化合物の例としてはたとえば１−イソブトキシ−２−（
公一ジイソプロピルアミノエトキシ）ーベンゼン「１−
イソブトキシー２−（２′−ジエチルアミノヱトキシ）
ーベンゼン、１ーイソブトキシー２−（３′ージエチル
アミノプロポキシ）−ベンゼン「１一ｎープロポキシー
２一（３′ージイソプロピルアミノプロポキシ）ーベン
ゼン「１−ｎーブトキシ−２一（３−ジエチルアミノブ
ロポキシ）−ベンゼン「１一ｎープトキシ−２−（２′
−ピベリジノエトキシ）ーベンゼンも１一ｎープトキシ
−２−〔２−エチルーイソブロピルアミノエトキシ〕ー
ベンゼン、１一ｎ−ブトキシ−２一〔３′ーエチルーイ
ソプロピルアミノプロポキシ〕−ベンゼンおよび１−ｎ
−ブトキシ−２−（２′−ピロリジノエトキシ〉−ベン
ゼンがあげられる。

本発明の化合物は （ａー 縮合剤の存在下で式 で表わされるフェノールを式 （式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３およびｎ‘ま前述の定義を有す
る）で表わされるアルコールの反応性ェステルと反応さ
せるかまたは‘ｂ｝ 式 で表わされる化合物を式 （式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前述の定義を有しそ
してＨａｌは臭素または塩素である）で表わされるアミ
ンと反応させることにより製造され得る。

前記方法【机こおいて反応性ェステルはたとえば塩酸ま
たは臭化水素酸のような強無機酸で得られるェステルが
好ましい。

反応は大気圧下において上昇された温度でたとえばエタ
ノールのような有機溶媒中において行なわれるのが好ま
しい。反応は使用溶媒の沸点で行なわれるのが好ましい
。使用される縮合剤はたとえばナトリウムメトキシドで
あることができる。あるいはまた縮合は抽出アルキル化
（脱アルコール）として実施され得る。前記｛ｂ｝によ
る方法は大気圧下において上昇された温度でたとえばト
ルェンのような有機溶媒中において行なわれるのが好ま
しい。反応は使用溶媒の沸点で行なわれるのが好ましい
。式Ｗで表わされる中間体は新規な化合物でありそして
本発明のさらに別の特徴を構成する。

この中間体はたとえば式（ロ）で表わされる化合物を式
舷１‐（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌ（式中Ｒ，、Ｈａｌおよび
ｎは前述の定義を有する）で表わされる化合物と反応さ
せることによるそれ自体既知の方法により製造され得る
。使用される出発物質および反応条件により新規化合物
は遊離形態あるいは塩の形態で得られるがこれらもまた
本発明の一部を形成する。

新規化合物の塩は既知方法でたとえば塩基剤またはイオ
ン交換体との反応により遊離塩基に変換され得る。他方
、生成する遊離塩基は無機酸または有機酸との塩を生成
することができる。本発明の化合物は慣用手段における
そして普通の投与量を用いての局所麻酔剤として有用で
ある。

これらの塩基は慣用的にはそれらの製薬的に許容し得る
塩たとえば塩酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩の溶液の
形態で使用され得る。非経口用溶液は硬膜周囲に、蜘網
膜下にそして浸潤（インフィルトレーション）により投
与され得る。

塩基またはそれの製薬的に許容し得る塩から調製された
溶液、軟膏およびスプレーは粘膜および傷ついたたとえ
ばすりむいた皮膚または無傷の皮膚に局所投与され得る
。非経口投与においてこれらの化合物は０．２５〜２重
量％の濃度、そして７５〜３００の９の投与量で使用さ
れ得る。

しかしながら上記の濃度および投与量はこれらの範囲に
限定されるものではなく、たとえば患者の年令および体
重、臨床指示および投与経路のような要素を考慮して個
々に決定されなければならない。たとえば無傷皮膚への
局所投与では５〜１５重量％の濃度を使用するのが好ま
しい。かかる投与ではィソプロパノール（４０〜８舷容
量％）、グリセロール（０〜２０容量％）および水（１
０〜５批容量％）からなる溶媒中に溶解された塩基形態
を使用するのが特に好ましい。次の実施例により本発明
をさらによく説明する。

実施例 １ １一ｎーブトキシー２−（２′ージイソプロピルアミノ
エトキシ）−ベンゼン７５０の‘の無水エタノールに小
片に切断された１３．８夕（０．６０モル）の金属ナト
リウムを徐々に加えた。

すべてのナトリウムが反応した後に４９．８夕（０．３
０モル）のｏ−ブトキシフエノールを加えた。溶液を氷
水中で冷却しついで１５０の‘の無水エタノール中にお
ける６０．０夕（０．３０モル）のジイソプロピルアミ
ノエチルクロラィド塩酸塩の溶液を蝿拝しながら迅速に
加えた。ついで反応混合物を５時間還流下で煮沸した。
塩が吸引炉過により除去されそして減圧下で炉液から溶
媒が除去された。

残留物をエーテル中に溶解し、エーテル溶液を水で１回
洗浄しついで過剰の希塩酸で抽出した。抽出物を濃水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性にしそして沈殿した塩基
をエーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を炭酸カリ
ウム上で乾燥させた。蒸発および蒸留を行なって７３．
４夕（８３％）の純粋生成物を得た（ガスクロマトグラ
フィ‐分析による）。０．００５側Ｈｇの圧力下で沸点
は１２３〜１２４ｏｏであった。

ｎ客＝１．４９４０Ｃ，８日３，Ｎ０２としての計算値
：Ｃ７３．６７％、ＨＩＯ．６５％、Ｎ４．７７％実測
値：Ｃ７３．６％ＨＩＯ．５％、Ｎ４．６０％酢酸エチ
ルから再結晶された塩酸塩は融点１００．５〜１０２．
５００を有した。

Ｃ，８日３２Ｎ０２ＣＩとしての 計算値：ＣＩＩＯ．７５％ 実測値：ＣＩＩＯ．８％ 実施例 ２ １一ｎ−プロポキシー２一（２′ージイソプロピルアミ
ノエトキシ）−ベンゼン上記化合物はナトリウム（３．
４５夕、１５０ミリモル）、ｏ−プロポキシフエノール
（１１．４夕、７５ミリモル）および２００の‘のエタ
ノール中におけるジィソプロピルアミノエチルクロラィ
ド塩酸塩（１５．０夕、７５ミリモル）を使用して実施
例１に記載のように製造された。

０．００１脚Ｈｇの圧力下での沸点が１０９〜１１０ｏ
ｏである１２．７夕（６４％）の生成物が得られた。

ｎ客＝１．４９６１Ｃ，７日２ぶ０２としての 計算値：Ｃ７３．０７％、ＨＩＯ．４６％、Ｎ５．０１
％実測値：Ｃ７３．２％、ＨＩＯ．５％、Ｎ４．９６％
実施例 ３１−イソブトキシ−２−（２′ージイソプロ
ピルアミノエトキシ）ーベンゼン上記化合物はナトリウ
ム（３．４５夕、１５０ミリモル）、ｏーイソプトキシ
フエノール（１２．４５夕、７５ミリモル）および２０
０の‘のエタノール中におけるジイソプロピルアミノエ
チルクロライド塩酸塩（１５．０夕、７５ミリモル）を
使用して実施例１に記載のように製造された。

０．００１肋Ｈｇの圧力下での沸点が１１１〜１１３ｑ
ｏである１１．２夕（５１％）の生成物が得られた。

ｎ客＝１．４９２０Ｃ，８日３，Ｎ０２としての 計算値：Ｃ７３．６７％、ＨＩＯ．６５％「Ｎ４．７７
％実測値：Ｃ７３．７％、ＨＩＯ．７％、Ｎ４．９１％
実施例 ４１−イソブトキシー２−（２′ージヱチルア
ミノエトキシ）ーベンゼン上記化合物はナトリウム（２
．３夕、１００ミリモル）、ｏーイソブトキシフエノー
ル（８．３０夕〜即ミリモル）および１５０の‘のエタ
ノール中におけるジェチルアミノェチルクロラィド塩酸
塩（８．６夕、５０ミリモル）を使用して実施例１に記
載のように製造された。

０．０１側Ｈｇの圧力下で沸点１１２００を有する９．
３夕（７０％）の生成物が得られた。

ｎ客＝１．４９４２Ｃ，幻２７Ｎ０２としての 計算値：Ｃ７２．４１％、ＨＩＯ．２６％、Ｎ５．２８
％実測値：Ｃ７２．３％、ＨＩＯ．４％、Ｎ５．３０％
実施例 ５１ーイソプトキシー２−（３′ージエチルア
ミノプロポキシ）−ベンゼン上記化合物はナトリウム（
１．１５夕、５０ミリモル）、ｏーイソブトキシフエノ
ール（８．３０夕、５０ミリモル）および１５０の‘の
エタノール中における３−ジエチルアミノプロピルクロ
ライド（７．５０夕、５０ミリモル）を使用して実施例
１に記載のように製造された。

０．００３柳Ｈｇの圧力下で沸点１０４〜１０６００を
有する８．８５夕（６３％）の生成物が得られた。

ｎ客＝１．４９１４Ｃ，７日２ぶ０２としての 計算値：Ｃ７３．０７％、ＨＩＯ．４６％、Ｎ５．０１
％実測値：Ｃ７２．８％、ＨＩＯ．６％、Ｎ４．９５％
実施例 ６１一ｎ−プトキシー２一（２′−ピベリジノ
エトキシ）ーベンゼン上記化合物はナトリウム（２．３
夕、１００ミリモル）、ｏ−ブトキシフエノール（８．
３０夕、即ミリモル）および１５０の‘のエタノール中
におけるピベリジノェチルクロラィド塩酸塩（９．２夕
、５０ミリモル）を使用して実施例１に記載のようにし
て製造された。

０．０２側Ｈｇの圧力下で沸点１２１℃を有する４．４
夕（３２％）の生成物が得られた。

ｎ色５＝１．５１３５Ｃ，７日２７Ｎ０２としての 計算値：Ｃ７３．６０％、日９．８１％、Ｎ５．０５％
実測値：Ｃ７２．８％、日９．７１％、Ｎ５．１３％実
施例 ７１−ｎーブトキシー２一（ジージイソプロピル
アミノエトキシ）ーベンゼン上記化合物は出発物質とし
て１一ｎーブトキシ−２−（２ーブロモェトキシ）ーベ
ンゼンを使用して方法ｂにより製造された。

出発物質は水（５０机上）中における水酸化ナトリウム
（４夕、１０ミリモル）と硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム（１７夕、５０ミリモル）の溶液を燈拝しながら
１・２ージブ。モェタン（５０泌）中におけるｏ−プト
キシフェノール（８．３夕、５０ミリモル）の溶液に加
えることにより製造された。１州水酸化ナトリウム溶液
の添加により反応中反応混合物のｐＨは１２に維持され
、２．虫時間後反応完了時に８泌が加えられた。

有機層を分離し、水洗しそして硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。蒸留して０．０３柳Ｈｇにおいて沸点９６℃
を有する９．５５夕の生成物が得られた。質量スペクト
ル：Ｍ＋ｍ／ｅ２７２／２７４塩素ピーク ｍ／ｅｌ０７／１０９ こうして得られた１一ｎーブトキシー２一（２′ーブロ
モエトキシ）ーベンゼン（２．７３夕、１０ミリモル）
をジイソプロピルアミン（４．０夕、４０ミリモル）お
よびトルェン（２５の‘）と共に１６０時間還流下で加
熱した。

沈殿した塩が溶解するまで反応混合物を水と共に振浸し
た。ついでトルェン相を過剰の希塩酸で抽出した。抽出
物をエーテルで２回洗浄しついで水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性にした。沈殿した塩基をエーテル中に入れ
、その水性相をもう１回エーテルで抽出した。エーテル
抽出物を水で１回洗浄しそして炭酸カリウム上で乾燥し
た。溶媒を蒸発し、残留物を蒸留して０．０２肋Ｈｇに
おいて沸点１０４〜１０５こ０を有する１．５７夕（５
３．５％）を得た。ｎ員５＝１．４９３６実施例 ８本
実施例では浸潤麻酔用の製薬組成物を説明する。

血管収縮剤を添加しない０．２５％、０．５０％、０．
７５％および１．０％の１−ｎ−ブトキシー２−（２′
−ジイソプロピルアミノヱトキシ）ーベンゼン塩酸塩を
含有する溶液が以下の表にしたがって混合するとにより
調製され得る。実施例 ９ 本実施例では浸潤麻酔用製薬組成物を説明する。

０．２５％、０．５０％、０．７５％および１．０％の
１一ｎーブトキシー２−（２′ージイソプロピルアミノ
エトキシ）ベンゼン塩酸塩およびェピネフイン１：２０
００００を含有する溶液が以下の表にしたがって混合す
ることにより調製され得る。

メタ車亜硫酸ナトリゥム ０．５０ ０
．５０ ０．５０ ０．５０水酸化ナトリゥム
（２Ｎ） ＰＨ調整のための必要量塩
酸 （ ２Ｎ） ＰＨ調整のための必要量注
射用水（米国薬局方ＸＶ…） １０００妙にするに
充分を量上記溶液の有効成分はたとえば１ーィソブトキ
シ−２−（２′ージイソプロビルアミノエトキシ）ーベ
ンゼン塩酸塩に置き換えることができる。

実施例 １０本実施例では傷ついていない皮膚への皮膚
上適用による表面麻酔のための製薬組成物を説明する。
５％または１０％の１一ｎーブトキシー２−（２′ージ
イソプロピルアミノエトキシ）ーベンゼン（塩基または
塩酸塩）を含有する溶液は以下の表にしたがって混合す
ることにより調製され得る。

上記各溶液の有効成分はたとえば１一ｎ−プロポキシー
２−（２′ージイソプロピルアミノエトキシ）ーベンゼ
ンで置き換えることができる。

薬理学上の試験は次のようにして実試された。■ モル
モット（ダンキンーハートレィ系、雄４〜６週令、３５
０±５０夕）を刺毛そして脱毛した。二つ折りのガーゼ
（２３肌直径）を試験溶液中に層きそしてついでプラス
チックコップ（外径２６側、内径２４脚、内側の高さ４
肌）中に置いた。試験溶液で飽和されたガーゼを有する
コップは体のまわり‘こプラスター（２５側の幅）で固
定される閉塞性ドレッシングとして動物の背に付された
。接触時間は３０分であった。接触時間の終了後接触部
位は洗浄されそして脂肪性チョークで印がつけられた。
とがった器具（たとえばカニューレまたは１対のピンセ
ット）でその場所を６回刺しそしてモルモットの背中上
の皮内膨疹試験〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５、７８
（１９４５）参照〕について、すなわち動物の背中の皮
膚の特徴的波状の存在または不在を記録した。皮膚収縮
を与えないすべての突き傷が数えられた。この試験は適
用時の終了から３粉ごの間に５分の規則正しい間隔で繰
り返された。この試験は遮断の開始時間、深さおよび持
続期間を示す。２粉ふの試験期間中の遮断％が効率のた
めの指数として使用された。

試験溶液はィソプロパノール（６５％、ｖ′ｖ）、グリ
セロール（２５％、ｖ′ｖ）および水（１０％、ｖ／ｖ
）の混合物中での１０％（ｗ／ｖの９／机上）に溶解さ
れた試験化合物（塩基）からなる。これらの試験からの
結果は以下の表に示されている。化合物ＲＡＰ４１９は
ｏーメトキシ−（ジェチルアミノェトキシ）−ベンゼン
でありこれは従釆既知のものである。

また実施例１による化合物（ＲＡＰ４１１）も種種の濃
度でそして水溶液中における塩酸塩の形態で試験された
。

これらの試験においてアルコール混合物中における５％
ＲＡＰ４１１塩基または水溶液中における１０％ＲＡＰ
４１１塩酸塩は少くとも３０分間完全な無感覚状態を与
えることが見出された。上記試験結果は本発明による化
合物が傷ついていない皮膚に適用の際完全な無感覚状態
を与えることのできる非常に強力な表面麻酔剤であるこ
とを意味する。

このことは同一の実験条件下でリドカィン塩基（ジェチ
ルアミノアセト−２０６ーキシリダイド）を用いて得ら
れた結果によりさらによく説明される。上記試験で使用
されたのと同一のアルコール混合物中における２０％リ
ドカィン塩基の溶液は３８．３〒４．０％の局所麻酔効
果を与えた。すなわち濃度を２倍にして使用してもリド
カィンにより生ずる効果は新規化合物の効果よりもさら
に弱い。さらに本発明の新規化合物は水溶液中における
塩の形態で傷ついていない皮膚に適用する場合において
さえ有効である。‘Ｂ｝ また本発明による化合物は非
雀口投与における局所麻酔効果（浸潤麻酔）の開始およ
び持続期間に関しても試験された。

試験はＬ．Ｆ．Ｓｈａｃｋｅｌｌによる記載（Ａｎｅｓ
ｔｈ．Ａｎａｌｇ．第１４巻（１９３５）第２０〜２２
頁「傷ついていないモルモットにおける座骨神経遮断に
よる局所麻酔の試験」参照）のように行なわれた。４匹
の動物が各試験において使用された。

結果は以下の表に記載されている。試験化合物は塩基と
して使用された。ｐＨ‘ま塩酸で調整された。注射され
た容量は０．２の‘である。上記試験で使用されている
参考化合物は２−（Ｎーエチルーｎープロピルアミノ）
一２・６一ｎープチロキシリダイド（エチドカイン）で
ある。

この化合物は現在の長期作用性の局所麻酔剤である〔Ａ
ｎｅｓｔｈｅｓｉａ ＆ ＡＭ１鉾ｓｉａ第５２登第３
号第４８２−４９４頁（１９７３）参照〕。上記表より
本発明による化合物はェチ…ゞカィンよりもさらに長期
作用性の局所麻酔効果を与えることができしかもまたリ
ドカインよりもさらに長期作用性の効果を与えることが
できるということが結論づけられ得る。｛Ｃ’ 多数の
新規化合物の塩基形態に関する急性毒性がハツカネズミ
において試験された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
   ル、イソブチルおよび第２級ブチルから選択されるアル
   キル基を表わし、Ｒ＿２およびＲ＿３は同じでもあるい
   は異なっていてもよく各各はエチル、ｎ−プロピルおよ
   びイソプロピルから選択されるアルキル基を表わすかま
   たはＲ＿２とＲ＿３は窒素原子と一緒になってピロリジ
   ン環またはピペリジン環を形成することができ、そして
   ｎは２または３である）で表わされる化合物およびそれ
   らの製薬的に許容し得る酸付加塩。 ２ Ｒ＿１がｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチ
   ルから選択されそしてＲ＿２およびＲ＿３は同一でエチ
   ルおよびイソプロピルから選択される前記第１項による
   化合物。 ３ Ｒ＿２およびＲ＿３がイソプロピルである前記第１
   項による化合物。 ４ ｎが２である前記第１項による化合物。 ５ １−ｎ−ブトキシ−２−（２′−ジイソプロピルア
   ミノエトキシ）−ベンゼンである前記第１項による化合
   物。 ６ １−ｎ−プロポキシ−２−（２′−ジイソプロピル
   アミノエトキシ）−ベンゼンである前記第１項による化
   合物。 ７ １−イソブトキシ−２−（２′−ジイソプロピルア
   ミノエトキシ）−ベンゼンである前記第１項による化合
   物。 ８ １−イソブトキシ−２−（２′−ジエチルアミノエ
   トキシ）−ベンゼンである前記第１項による化合物。 ９ １−イソブトキシ−２−（３′−ジエチルアミノプ
   ロポキシ）−ベンゼンである前記第１項による化合物。 １０ １−ｎ−ブトキシ−２−（２′−ピペリジノエト
   キシ）−ベンゼンである前記第１項による化合物。１１
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
   ル、イソブチルおよび第２級ブチルから選択されるアル
   キル基を表わし、Ｒ＿２およびＲ＿３は同じでもあるい
   は異なっていてもよく各各はエチル、ｎ−プロピルおよ
   びイソプロピルから選択されるアルキル基を表わすかま
   たはＲ＿２とＲ＿３は窒素原子と一緒になってピロリジ
   ン環またはピペリジン環を形成することができ、そして
   ｎは２または３である）で表わされる化合物およびそれ
   らの製薬的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量を活
   性成分とすることを特徴とする局所麻酔剤。