JPH021442A - ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体 - Google Patents

２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体

Info

Publication number
JPH021442A
JPH021442A JP1010083A JP1008389A JPH021442A JP H021442 A JPH021442 A JP H021442A JP 1010083 A JP1010083 A JP 1010083A JP 1008389 A JP1008389 A JP 1008389A JP H021442 A JPH021442 A JP H021442A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
hydroxy
compound
ethyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1010083A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter W R Caulkett
ピーター・ウイリアム・ロドニイ・コウルキツト
Michael J Cooper
マイクル・ジヨン・クーパー
Murdoch Allan Eakin
マードツク・アラン・アーカン
Geraint Jones
ギヤラント・ジヨウンズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
Publication of JPH021442A publication Critical patent/JPH021442A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビ
ルアミン）エチルフェノキシメチル化合物、特にアミド
基を含むこの種の化合物に閃する。更に本発明はこの化
合物の製法及びこれを製造するための中間体、治療法へ
のその使用及びこれを含む医薬組成物に関する。本発明
による化合物を溢血動物に投与した場合、熱発生効果が
もたらされる。すなわち熱発生が刺激されまた本化合物
の投与は例えば肥満症及び、成人において始まる糖尿病
における肥満症のような関連症状を治療するのに使用さ
れる。
従来の技術 欧州特許出願公開第１４０２４３号明細書には肥満症の
治療に重要であるといわれている一連のフェノキシ酢酸
誘導体が記載されている。ところで予想外にも本発明に
よるアミドは、掻く僅かな心臓刺激及び／又は他の副作
用をもたらすにすぎない投与量で十分な熱発生特性を有
することが判明した。熱発生効果の選択性は例えば肥満
症及び関連症状の治療に有用な薬剤にとって重要な要ｆ
＋であることはすでに理解されている通りである。
更にまた有用な薬剤にとって重要な他の要件が、特に経
口投与後十分に生体効果を有し得ることであることも理
解されている。本発明による化合物は有利にも、これが
好ましい作用期間をもならすことを示す、すなわち特に
適当な薬剤形で経口投与した場合、この化合物は臓器（
ここから該化合物は血流内に吸収される）内で安定性を
示し、この場合直流中には多量の化合物が含まれていて
もよい。生体有効性及び／又は作用期間が好ましいもの
であればあるほど、必要な投与回数は少なくなりまた好
ましくない副作用の可能性も低くなることは自明である
。
発明を達成するための手段 本発明によれば、−最大（Ｉ＞ ［式中Ｒ１は水素、弗素又は塩素であり−Ｒ２は水素で
あるか、又は任意にヒドロキシ、０１〜４アルコキシ、
フェノキシ、カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルカルバモ
イル、ジ−０１〜６アルキルカルバモイル、ピリジル、
フェニル又はクロルフェニルによって置換されていても
よいＣ工・〜６アルキル基又はＣ３〜６アルケニル基で
あるか、又はＲ２はＣ３〜６アルキニル、Ｃ３〜５シク
ロアルキルであるか、又は任意にハロゲン、Ｃ１〜４ア
ルキル、自〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ又はニトロによって置換されていてもよいフェニルで
あり　ｌ（３は水素、Ｃ１〜６アルキル又は基−０Ｒ４
（式中Ｒ４は水素であるか、任意にヒドロキシ又は０１
〜４アルコキシによって置換されていてもよいＣ１〜６
アルキル、任意にヒドロキシ又はＣ１〜４アルコキシに
よって置換されていてもよいＣ３〜６アルケニルである
か、又はＲ４はＣ３〜６アルキニル、フェニル、ナフチ
ルフェニルＣ１〜４アルキル又はナフチル０１〜４アル
キルである）であるか、又はＲ２及びＲ３は一緒になっ
て０４〜７メチレン鎖を形式しくそのうち−ＮＲ２Ｒ’
の窒素原子から少なくとも２個の炭素原子を置いて位置
しているメチレン単位の１つは任意に酸素又は硫黄はよ
って置換されていてもよい）、また２個の隣接するメチ
レン単位は前記Ｃ４〜フメチレン鎖に融合したベンゼン
環の２個の炭素原子によって任意に置換されていて・も
よく、このベンゼン環は任意にハロゲン、Ｃ，〜４アル
キル、Ｃ□〜４アルコキシ、トリフルオロメチル、シア
ノ又はニトロによって置換されていてもよく、或いはＲ
２及びＲ４は一緒になって０３〜４メチレン鎖を形成す
る］で示される化合物又はその薬学的に認容性の塩が得
られる。
１実施態様ではＲ１及びＲ３は前記のものを表しＲ２は
水素であるか、又は任意にヒドロキシ、０１〜４アルコ
キシ、フェノキシ、カルバモイル、フェニル又はクロル
フェニルによって置換されていてもよい自〜６アルキル
又はＣ３〜６アルケニルであるか、又はＲ２はＣ３〜６
アルキニル又はＣ３〜ラシクロアルキルであるか、又は
任意にハロゲン、０１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
シトリフルオロメチル、シアノ又はニトロによって置換
されていてもよいフェニルであるか、又はＲ２は前記の
ようにＲ１又はＲ４に結合しているＲ１は水素、塩素又
は弗素であり、有利にはＲ１は水素である。
式（１）の化合物中の一０ｐＨ２ＣＯＮＲ２Ｒ’置換基
は一般にフェノキシプロピルアミノエチル置換基に対し
てフェニル環のメタル位又はパラ−位に位置している。
有利にはこれらの置換基はパラ−位にある。
他の実施態様ではＲ２は一〜６アルキル例えばメチル、
エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ブチル、ペンチ
ル及びヘキシルであるか、又はＣＳ〜６アルケニル例え
ばアリルである。Ｒ２が０１〜６アルキル又はＣ３〜６
アルケニルである場合のＲ２の任意の置換基にはヒドロ
キシ、Ｃ１〜４アルコキシ例えばメトキシ又はエトキシ
及びフェニルが含まれる。Ｒ２がＣ，〜６アルキル又は
Ｃ１〜６アルケニルである場合のＲ２の他の任意の置換
基にはカルバモイル、Ｃ１〜６アルキルカルバモイル例
えばメチルカルバモイル、ジ−０１〜６アルキルカルバ
モイル例えばジメチルカルバモイル及びピリジルが含ま
れる。
Ｒ２がＣ３〜６アルキニルである場合のＲ２の例はプロ
ピニルである。
Ｒ２はまたＣ３〜５シクロアルキル例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル及びシクロペンチルであってもよい。
Ｒ２がフェニルである場合、任意の置換基はハロゲン例
えば臭素、塩素及び弗素、０１〜４アルキル例えばメチ
ル及びエチル、自〜４アルコキシ例えばメトキシ及びエ
トキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロである
。
１実施態様ではＲ３は水素又は０１〜６アルキル例えば
メチル又はエチルである。
他の実施Ｂ様ではＲ３は基−０Ｒ４であり、従ってヒド
ロクザム酸又はその誘導体を形成する。
有利にはＲ４は水素であるか、任意にヒドロキシ又はＣ
１〜４アルコキシによって置換されていてもよい０１〜
６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル
、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２
−メトキシエチル又は２−エトキシエチルであるか、又
はＲ４は任意にヒドロキシ又は０１〜４アルコキシによ
って置換されていてもよいＣ３〜６アルケニル例えばア
リルであるか、又はＣ３〜６アルキニル例えばプロピニ
ルである。特にＲ４は水素又は０１〜６アルキルである
。
また他の実施態様ではＲ２及びＲ３は一緒になって０４
〜７メチレン鎖を形成し、従ってこれらが結合する窒素
原子と共に３〜８員の複素環を形成する。任意に鎖の１
メチレン単位は酸素又は流仏によって置換されている。
例えば−ＮＲ２Ｒ３はピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサ
ヒドロアゼピノ、モルホリノ又はチアモルホリノであっ
てもよい。鎖の任意の２個の隣接するメチレン単位は任
意に前記の鎖に融合したベンゼン環の２個の炭素原子に
よって変えられていてもよく、面記のベンゼン環は任意
にハロゲン例えば塩素、弗素又は臭素；Ｃ１〜４アルキ
ル例えばメチル、エチル又はプロとルーー〜４アルコキ
シ例えばメトキシ又は工Ｉ・キシ；Ｉ〜リフロオロメチ
ル、シアノ又はニトロによって置換されていてもよい。
他の実施態様ではＲ２及びＲ４は一緒になって０３〜４
メチレン鎖を形成し、従って−Ｎ−０−原子と共にイソ
オキサシリジノ又はテトラヒドロインオキサジノ成分が
形成される。
本発明による化合物の優れた群は、Ｒ１が水素であり、
フェノキシアロビルアミノエチルと一０ＣＨ２ＣＯＮＲ
２Ｒ３置換基とがパラ−位にあり、またＮＲ２Ｒ３が任
意にＣＩ〜４アルコキシ又はカルバモイルによって置換
されていてもよいＣ１〜６アルキルアミノ、ジ−０１〜
６アルキルアミノ、ピペリジノ又はモルホリノである式
（１）の化合物からなる。
本発明による化合物の特に優れた群は、Ｒ１が水素であ
り、フェノキシプロビルアミノエチルと一０ＣＨ２ＣＯ
ＮＲ２Ｒ３置換基とがパラ−位にあり、ＮＲ２Ｒ’がメ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプ
ロピルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−工１−
キシエチルアミノ、メチルエチルアミノ及びピペリジノ
である式＜Ｉ）の化合物からなる。
式＜丁）の化合物は温直動物に投与した際少なくとも部
分的に−ＣＯＮＲ２Ｒ’基が−ＣＯＯＨ基によって代え
られた式（丁）の化合物を形成するものと思われるが、
これを理論的に解明する必要はないものと考える。この
種の化合物は効果の選択性と共に十分な熱発生特性を有
する。これらの化合物は新規であり、適当な医薬組成物
として温直動物に投与することができるが、式（■）の
化合物から生体内で有利に形成される。
従って本発明は式（■）： ［式中Ｒ１は水素、塩素又は弗素である１で示される化
合物、及びその薬学的に認容性の塩を提供する。
有利なＲ１は水素であり、・フェノキシアロビルアミノ
エチルと一〇ＣＨ２Ｃ０ＯＨ置換基とはパラ−位にある
。
式（Ｉ）の化合物は基本形であり、単離されていてもよ
くまた遊離塩基の形でか又は薬学的に認容性のその酸付
加塩の形で使用することができる。更に式（ＩＩ）の化
合物は両性であり、両性イオンの形でか又は薬学的に認
容性の酸付加塩としてか又は薬学的に認容性のカチオン
を供給する塩基との塩として使用してもよい。薬学的に
認容性の酸付加塩の優れた例としては、例えばハロゲン
化水素酸塩（特に塩酸塩又は臭化水素酸塩）、硫酸塩及
び燐酸塩のような無機酸との塩、並びに例えばコハク酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩のような有
機酸との塩、及び水溶性の酸性ポリマーから誘導される
塩が含まれる。薬学的に認容性のカチオンを供給する塩
基との塩の優れた例としては、例えばアルカリ金属及び
アルカリ土類金属塩例えばナトリウム、カリウム、カル
シウム及びマグネシウム塩、及びアンモニウム塩、及び
適当な有機塩基例えばトリエタノールアミンとの塩が挙
げられる。
式（Ｉ）の化合物は不整炭素原子を１個又はそれ以上含
み（式（ＩＩ）の化合物は１個の不整炭素原子を含む）
また光学的に活性のエナンチオマーとして又は光学的に
不活性のラセミ体として存在し得ることが認められる。
本発明は任意のエナンチオマー、ラセミ体及び／又は（
不整炭素原子が２個以上存在する場合には）ジアステレ
オマーを包含し、これらは治療量で投与した場合溢血動
物に熱発生効果をもたらし、この場合側々のエナンチオ
マーをいかにして製造するかく例えばラセミ体の分割に
よって又は立体特異合成によって）、また熱発生特性を
いかにして決定するか（例えば後に詳述する標準試験を
用いる）は、化学分野において熟知されていることであ
る。本発明による化合物はカーンープレローグーインゴ
ールド規則（Ｃａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉｎｇｏｌｄ’
　ｒｕｌｅｓ）での（Ｓ）絶対構造に相応する左旋性光
学活性形（−）で得られる。
本発明による化合物又は薬学的に認容性のその塩を、人
間を含む溢血動物の治療、特に肥満症の治療に使用する
ため、該化合物を通常医薬組成物として標準的な使用法
との関連において成形する。
従って本発明の他の目的は式（■）又は（「）の化合物
又は薬学的に認容性のその塩と薬学的に認容性の担体と
からなる医薬組成物を提供することにある。
本発明による医薬組成物は標準的な方法で例えば経口又
は非経口投与により適用することができる。・このため
当分野で公知の方法により例えば錠剤、カプセル、火剤
、粉末、水性又は油性溶液又は懸濁液、エマルジョン、
無菌の注射可能の水性又は油性溶液又は懸濁液の形に成
形することができる。
一般には経口投与に適用される組成物が好ましい。
これらの組成物は実地において十分に知られている標準
的な賦形剤及び方法を使用・して得ることができる０錠
剤又はカプセル剤のような単位投与形は通常有効成分を
例えばＯ６１〜２５０■含む、これらの組成物は更に肥
満症及び関連症状の治療に使用することが知られている
他の有効成分、例えば食欲抑制剤、ビタミン及び低血糖
剤を含んでいてもよい。
本発明の優れた実施態様では式（Ｉ）及び（■）の化合
物は経口投与のため持続く又は遅延）放出組成物、例え
ば不溶性又は膨化可能のポリマー賦形剤からなる母型（
、ｍａｔｒｉｘ）錠剤形又は被覆された扁球形に成形さ
れていてもよい。
こうして式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は変化すること
なく臓器内に達し、そこで放出され、その後血流に入る
。持続化放出組成物は本発明による化合物の作用期間を
延長する。
人間を含めた溢血動物に熱発生効果を生ぜしめるために
使用した場合、式（■）（又は■）の化合物又は有利に
は薬学的に認容性のその塩は、−最に１日あたり０．０
０２〜２０ｇ／ｋｇ、特に０．０２〜１０ｍ１ｇ／ｋｇ
の投与量で投与され、この量は必要に応じて１回で投与
されるか又は分割して投与することができる。しかしこ
の投与量はもちろん治療下の厳密な条件に応じて、また
、屯者の年齢及び性別に応じて更には公知の医学上の原
則に基づいて必要に応して適宜変更し得ることは当業者
の認識するところである。
更に本発明の他の課題は式（Ｉ）の化合物又はその薬学
的に認容性の塩を製造する方法を提供することにあり、
この方法は、 （ａ）　　式（■）： ＸＣ＋！２ＣＯＮＲ２Ｒ’　　　　　　　　　　　　（
Ｖｌ　）の化合物と反応させる［式中Ｒ１〜Ｒ３は前記
のものを表し、Ｘは脱離基である］か、又は（ｃ）　　
式（■）： の化合物を、式（■）： の化合物を、式（■）： ＮＨＲ２Ｒ３＜　ＩＶ　） の化合物と反応させる［式中Ｒ【〜Ｒ３は前記のものを
表し、Ｒ５は置換可能の基である］か、又は（ｂ）　　
式（Ｖ）： の化合物と反応させる［式中Ｒ１〜Ｒ３は１ｉｉｆ記の
ものを表す］か、又は （ｄ）　　式（Ｘ）： の化合物を、式（■）： の化合物を脱保護する［式中Ｒ１〜Ｒ８は前記のものを
表し、Ｑは保護基である］か、又は（ｅ）　　式（×）
： 式目Ｈの化合物は式（ＸＩ）： の適当に保護された化合物又はその活性化された誘導体
を、ｎｉｒ記のような式（ＩＶ）の化合物と反応させ［
式中Ｒ１は前記のものを表す］、その後必要な場合には
薬学的に認容性の塩を形成させることよりなる。
式（Ｉｌｌ＞及び（ＩＶ）の各化合物の反応は一般に適
当な実際に不活性の溶°剤例えばメタノール又はエタノ
ールのようなＣ１〜４アルカノール中で緩やかな温度例
えば０〜８０℃の範囲の温度で実施する。この反応は揮
発性アミンを使用する場合には任意に圧力容器中で実施
する０式（■）の化合物は過剰量で存在することが有利
である。
Ｒ５の特に有利なものは一〜６アルコキシ例えばメトキ
シ及びエトキシ、フェノキシ及びベンジルオキシである
。好ましいＲ５はメトキシ又はエトキシである。
［式中Ｑは保護基であり、Ｒ１及びＲ５は前記のものを
表す］の化合物を脱保護することによって製造すること
ができる。保護基Ｑ及び脱保護法は式（ＩＸ）の化合物
の脱保護に闇し後に記載するものに類似する。式（ＸＩ
　）の化合物は任意の有利な方法で、例えば後に定義す
るような式（Ｘｍ）ノ化合物を式：　ＸＣＩ（２ＣＯＲ
’　［式中Ｘ及びＲ５ハ前記のものを表すコの化合物と
反応させ、その後生成物を式（■）の化合物と反応させ
ることによって製造することができる。これらの反応は
類似の反応につき記載されているものと同じ方法で実施
する。
選択的に式（ＤＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を式
：　ＸＣＨ２ＣＯＲ’　［式中Ｘは脱離基であり、Ｒ５
は前記のものを表す］の化合物と反応させることによっ
て製造することができる。この反応は後に記載する式（
Ｖ）及び（ＶＩ）の各化合物間の反応に類似して実施さ
れる。
式（ＶＩ）の化合物中、Ｘは脱雛基例えば塩素、沃素、
臭素、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホ
ニルオキシである０式（Ｖ）及び（■）の各化合物の反
応は外部塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又は酢酸塩（
例えば炭酸カリウム又は酢酸ナトリウム）のような無機
塩基、又はアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリ
ウム）の存在で、例えば１０〜１２０℃の範囲の温度で
実施するのが有利である。適当な溶剤又は希釈剤例えば
アセトン、メチルエチルケトン、プロパン−２−オール
、１．２−ジメトキシエタン又はｔ−ブチルメチルエー
テルを有利に使用することができる。副反応を最小限に
するため、本方法は式（Ｖ）のフェノールを適当な塩基
例えばカリウム第３ブトキシドと予備反応させて相応す
る塩を形成させ、その後これを式：　ＸＣＨ２Ｃ０ＮＲ
２Ｒ３のアルキル化剤に加えることにより実施すること
もできる。
式（Ｖ）の化合物は有機化学の常法（例えば欧州特許出
願公開第１４０２４３号明細書及びこれに類似する方法
参照）によって得ることができる。すなわち例えばこの
化合物は式（Ｘｆｆ）：のフェノールを、式（■）のエ
ポキシドと適当な溶剤例えばエタノール又はプロパン−
２−オールのようなアルコール中で、例えば１０〜１１
０℃の範囲の温度でまた有利には反応混合物の沸点又は
その近くで反応させることによって得ることができる。
式（■）のエポキシドはそれ自体公知であるが、フェノ
ール、０−クロルフェノール又はＱ−フルオロフェノー
ルをエピクロルヒドリン又はエピブロムヒドリンと適当
な塩基例えばアルカリ金属水酸化物、ピペリジン、モル
ホリン又はＮ−メチルモルホリンの存在で、適当な溶剤
又は希釈剤例えばメタノール、エタノール又はプロパン
−２−オール中で、有利には反応混合物の沸点又はその
近くで反応させることによって作ることができる。
一般に式（■）のエポキシドを式（ＸＩ）：［式中Ｑは
ベンジルのような適当な保護基であるコの保護されたフ
ェノール誘導体と反応させるのが好ましい、この場合に
は式（■）及び（ＸＯＩ）の各化合物の反応に続いて、
保護基を例えばベンジル基の場合には水素添加分解によ
って、例えば１〜３０バールの範囲の圧力で炭素上パラ
ジウム触媒の存在下に不活性希釈剤又は溶剤例えばＣ１
〜４アルカノール（例えばメタノール、エタノール又は
ｔ−ブチルアルコール）又はＣ１〜４アルカノイツク酸
く例えば酢酸）中でまた例えば２０〜８０℃の温度で行
う水素添加法を使用することにより除去する。
式（■）及び（■）の各化合物の反応は、式（■）及び
（ＸＩＩ）の各化合物間の反応につき先に記載したのと
一般に同様の条件下に実施することが有利である。式（
■）の化合物は式（Ｘｆｆ）の化合物を式（ＶＩ）の化
合物と、式（Ｖ）及び（Ｖｌ）の化合物間の反応につき
先に記載したのと一般に同じ条件下に反応させることに
よって製造することができる。
式（ＩＸ）の化合物の脱保護は常法で例えば水素添加分
解によって実施することができる。適当な水素添加分解
可能の基Ｑにはベンジル、４−メトキシベンジル及び３
．４−ジメトキシベンジルが含まれる。有利な水素添加
は１〜３０バールの範囲の圧力で、炭素上パラジウムの
ようなパラジウム触媒の存在下に実際に不活性の溶剤例
えばＣ１〜４アルカノール（例えばメタノール、エタノ
ール、インプロパツール又はｔ−ブタノール）又はＣ１
〜４アルカノイツク酸（例えば酢酸）中でまた例えば′
１０〜８０℃の範囲の緩やかな温度、有利には室温で実
施する。
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造に関し
て記載したのと類似する方法で製造することができる０
例えば式（Ｖｌ）の化合物を式（ＸＩＶ）： ［式中Ｑは保護基例えばベンジル、４−メトキシベンジ
ル又は３，４−ジメトキシベンジルであり−Ｒ１は前記
のものを表す］の化合物と、式（Ｖ）及び（Ｖ［）の化
合物間の反応につき先に記載したのと類似する方法で反
応させることができる。選択的に式（ＸＩ）の化合物を
式（ＩＶ）の化合物と、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化
合物間の反応につき先に記載したのと同じ条件下に反応
させることもできる。もう１つの別法では式（■）の化
合物は（ＸＶ）： ［式中Ｑ、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表す］の化合物
を式（■）の化合物と、式（■）及び（■）の化合物間
の反応につき先に記載したのと同じ条件下に反応させる
ことにより製造することができる。
式（ＸＩＶ）及び（Ｘｖ）ノ化合物は、式（Ｘ［Ｉｒ）
ノ化合物を式（Ｖｌ）又は（ＶＩ）の化合物とそれぞれ
通常の反応条件下に反応させることにより有利に製造さ
れる。式（ＸＩｆｆ）の化合物の１例はベンズアルデヒ
ドをチルアミンで還元的にアミノ化することにより容易
に製造されるＮ−ベンジルチルアミンである。
更にＲ３が基−０Ｒ４（Ｒ４は水素以外のものである）
である式（ＩＸ＞の化合物は、Ｒ３が基−ＯＨである式
（［Ｘ）の化合物をアルキル化剤（又はアリール化剤）
と通常のアルキル化条件下に反応させることにより製造
することができる。例えば−ｍに０−アルキル化はアル
キル化剤及び適当な塩基約１当量の存在で実施する。Ｒ
２が水素である場合には、Ｏ，Ｎ−ジアルキル化はアル
キル化剤及び適当な塩基約２当量の存在で実施する。特
にＲ２及びＲ４が一緒に０３〜４メチレン鎮を形成する
式（ＩＸ）の化合物は、−ＮＲ２Ｒ”が−Ｎｌ（ＯＨで
ある式（ＩＸ）の化合物を式：　Ｌｌ（ＣＨｚ）−Ｒ２
（式中ｎは３又は４であり、Ｌｌ及びＲ２は共に脱離基
である）の化合物でアルキル化することにより製造する
ことができる。これに関しては特定のＮ−ベンジル化合
物の製法が詳述されている欧州特許出願公開第１４０２
４３号及び同第２１０８４９号明細書を参照することも
できる。
式（Ｘ）の適当に保護された化合物又はその活性化誘導
体と式（ＩＶ）の化合物間の反応は通常の条件下に、例
えば酸臭素化物、酸塩化物、無水物又は活性化エステル
のような酸が活性化される標準的なアシル化条件下に実
施するか、又はこの反応はジシクロへキシルカルボジイ
ミドのようなカップリング剤の存在で実施する。
式（Ｘ）の酸は反応前に例えば窒素原子でベンジル化し
くベンズアルデヒドで還元的にアルキル化する）またヒ
ドロキシ基でシリル化することにより適当に保護する。
保護基はもちろんアシル化又はカップリング反応の完了
俊に常法で除去することができる。
式（Ｘ＞の化合物は有用な新規中間体でありもちろん熱
発生活性を有する式（ＩＩ）の化合物に相応する。中間
生成物としてのこの化合物の用途は本発明の他の目的で
ある。
式（×）（及び■）の化合物は、適当なものとして標準
的な保護基を使用して、式（Ｉ）の化合物の製造につき
記載した方法に類似する方法で製造することができる。
特に、Ｒ５がＣ１〜６アルコキシ、フェノキシ又はベン
ジルオキシのような置換可能の基である式（ＩＩＩ）の
化合物を式（Ｘ）（又は■）の遊離酸に変えるのが有利
である。優れた方法では式（＠）の化合物を、酵素条件
又は酸性又は塩基性条件下に加水分解する。適当な酸性
条件は例えば塩酸、硫酸又は燐酸のような強鉱酸であり
、有利には例えば２０〜１１０℃の範囲の温度でありま
た、水、０１〜。
アルカノール（例えばメタノール又はエタノール）又は
酢酸のような極性溶剤中である。この場合式（ＩＩ）の
化合物の相応する鉱酸塩は有利に単離することができる
０選択的に塩基条件例えばリチウム、ナトリウム又はカ
リウムの水酸化物を有利には水性自〜４アルカノールの
ような適当な溶剤又は希釈剤中で例えばｌＯ〜１１．０
℃の範囲の温度で使用することもできる。更に選択的に
Ｒ５がｔ−ブトキシである場合、分解は例えば１００〜
２２０℃の範囲の温度で、単独又はジフェニルエーテル
のような適当な希釈剤の存在で熱分解することにより又
はＲ５がベンジルオキシである場合には水素添加分解す
ることにより実施することができる。
薬学的に認容性の塩は式（１）又は（ＩＩ）の化合物を
適当な酸と常法で反応させることにより製造することが
できる０選択的にハロゲン化水素酸塩が必要な場合には
、遊離塩基を相応するハロゲン化ベンジルの化学量論量
と共に水素添加することにより有利に得ることができる
。
次の生物学的試験法、データ及び例は本発明を説明する
ためのものである。
式（Ｔ）及び（ＩＴ）の化合物の熱発生効果は次の櫟準
試験の１種以上を使用して立証することができる： （ａ）　　ラットを、熱発生に対するその能力を上昇さ
せるため低温環境（４℃）に１０日間装いて、低温に順
応させる。次いでラットを通常温度の環境（２９℃）に
移す。３時間後中心温度（ｃｏｒｅ　ｔｅｍｐｅｒａｔ
ｕｒｅ）を測定して基底線を決定し、試験化合物を０．
４５％ｗ／ｖ塩化ナトリウム水溶液、０．２５％ｗ／ｖ
ポリソルベート８０中の溶液又は懸濁液として皮下又は
経口投与する。１時間後、中心温度を再び測定する。こ
の試験で１５ｗ＋ｇ／ｋｇ（又はそれ以下）の皮下投与
量で中心温度を統計的に有意義な約０．３℃（又はそれ
以上）上昇させる化合物は十分に活性であると判断する
。この試験はダイエツト中に生じる減少した熱発生に関
するモデルである。
（ｂ）　　ラットを熱発生は対するその能力を上昇させ
るため４℃で４日間低温に順応させる。
次いでラットを２３℃の温かい環境に２日間移す０、翌
日試験化合物を（ａ）に配備したようにして皮下又は経
口投与する。動物を１時間後に殺し、肩甲骨間ブラウン
脂肪組ＩＩ　（ＢＡＴ）パッドを除去する。ＢＡＴミト
コンドリアを分画遠心により：ＡＭし、ＧＤＰ結合を熱
発生の潤性化尺度として決定する［ホロウェイ（Ｈｏｌ
ｌｏｗａｙ）その他の論文「インターナショナル・ジャ
ーナル・オブ・オベシテ４　Ｊ　　（［ｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ　Ｊｏｕａｒｎａｌ　ｏｆ　０ｂｅｓｉｔｙ
＞　、１９８４年、第８巻、第２９５頁参照］、各試験
は溶液／懸濁液補助剤のみを投与した対照及びインプレ
ナリン（その硫酸塩として）１ｍｇ／ｋｇを投与した正
対照（ｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｎｔｒｏｌ）を含む、試験
化合物を毎日０．１．０．３１．０．３．０及びｌＯ■
／ｋｇ投与し、各結果をインプレナリンにより生じたＧ
ＤＰ結合への効果により表現する。これ、らの結果から
イソプレナリン効果の５０％を生じさせるのに必要な投
与ｋ　（Ｅ　Ｄ　ｓｏ）を線形回帰分析により計算する
。
化合物は、これが対照との比較においてＧＤＰ結合を十
分に高めた場合、本試験で活性であると’ｌ’ｌＵｒす
る。この試験は試験（ａ＞で観察された熱発生効果があ
る種の非特異的又は毒性機構によるよりもＢＡＴへのＮ
’ｌｌの増大によって成立することを示すのに有用であ
る。
（ｃ）　　ラットを、震えを生じない熱発生を生じさせ
るＢＡＴに対するその能力を減少させるため通常熱の環
境（２９℃）に２週間順応させる０、終わりの、３日間
、６搏度数を連続的に読５み取るＥＣＧ積分器に接続し
た足パッド電極（ｆｏｏｔｐａｄ　ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ
ｓ）を介して非侵人的に６搏度数を測定する装置を使用
するために各動物を訓練する。試験化合物を試験（ｂ）
で決定したＥＤ、０で皮下又は経口投与し、６搏度数を
投与後１３〜３０分で測定する０次いでこの方法を後の
試験で繰り返すが、その際６搏度数（ＨＲ）が毎分５０
０搏効に達するか又はこれを越えるまで試験（ｂ）で決
定したＥＤ５０＠数を増して使用し、毎分５００搏動の
６搏度数を生ぜしぬるのに必要な投与量（Ｄｓｏｏ）を
計算する。
Ｄ　５００対試験（ｂ）でのＥＤ、、の比は、選択指数
（８丁）と定義することができまた心臓脈管系に対立す
るものとしてのＢＡＴに閃する化合物の選択性の基準で
ある。Ｓ　Ｉ＞１の化合物は十分な選択性を有するとみ
なす。非選択性の化合物はＳｒ＜１　（例えばインプレ
ナリン＝０．０６）を有する。
（ｄ）　　ラットを４日間４℃で低温順応させて、熱発
生に対するその能力を上昇させる。次いでラットを２日
間２３℃の温かい環境に移す。翌日動物の基礎代謝率を
、アランデル（Ａｒｕｎｄｅｌ　）その他の論文”Ｊ、
Ａｐｐｌ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｒｅ５ｐｉｒａｔ、、Ｅｎ
ｖｉｒａｎ、　Ｅｘｅｒｃｉｓｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、”
　−１９８４年、５７（５）第１５９１頁〜第１５９３
頁に記載されている型の開路酸素消費装置を用いて測定
する。次いでラットに０．４５％ｗ／ｖ塩化ナトリウム
、０．２５％ｗ／ｖポリソルベート８０中の溶液又は懸
濁液として試験化合物的１０＋ａｇ／ｋｇを経口又は皮
下投与する。次いで代謝率を投与後少なくとも１時間測
定する。
化合物は、溶液又は懸濁液補助剤のみを投与した対照動
物に比較して代謝率で十分な増大が生じた場合（研究室
試験：　ｐ＜０．５）、この試験で活性であると評価す
る。
上記の試験で式（Ｉ）の化合物は一般に明らかな毒性を
示すことなく次のような効果を生じることを示す： 試験（ａ）：＜１５昭／ｋｇの皮下投与量による約０．
５℃（又はそれ以上〉の中心温度の上昇、試験（ｂ）：
ＢＡＴミトコンドリトリのＧＤＰ結合に関する皮下又は
経口Ｅ　Ｄ　ｓｏ　：　０．０１〜１０ｗｇ／ｋｇ、及
び 試験（ｃ）：ＳＩ＞５０を示す。
例として、例２４に記載した化合物は上記の各試験で次
の効果を生じた： ＜　ａ　）　１０１ｇ／　ｋｇの皮下投与量で＋１．３
５℃（ｂ）経口ＥＤ、。：　０．３９ｍｇ　／　ｋｇ（
ｃ　）　Ｄ　、ｏｏ　　−＞　３８．６ｑ　／　ｋｇ（
経口）：Ｓ　ｒ　＞１００（経口）。
実施例 次に実施例に基づき本発明を詳述するが、鋼中特に記載
しない限り、次の条件を使用した：ａ）核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトルは内部標準としてテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）を使用し、溶剤としてのｄ６−シメチルスル
ホキシド／ｄ４−酢酸中で２００ＭＨｚで測定し、シグ
ナル表示には常用の略語を使用して、ＴＭＳに対するプ
ロトンのδ値（ｐｐｍ）を示した。
ｂ）すべての結晶最終生成物は十分な微量分析を有して
した。
Ｃ）クロマトグラフィ処理はメルクキーゼルゲル（Ｍｅ
ｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　７７３４　（Ｅ、Ｍｅ
ｒｃｋ社製、Ｄａｒｍｓｔ、ａｄｔ在）上で実施した。
ｄ）溶液は湿度指示紙に基づいてｐＨを低くした。
例　　１ メチル４−　［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ
プロピルアミノ）エチル］フェノキシアセテート塩酸塩
（１０ｇ）を２Ｎ塩酸（１５０酢ρ）中に懸濁させ、蒸
気浴上で２時間加熱した。
澄明な溶液を作り、この溶液から冷却して生成物を晶出
させた。この結晶を濾別し、少量の２Ｎ塩酸でまた引き
続きエーテルで洗浄し、かつ五酸化燐上で乾燥させた。
こうして４−　［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
シプロピルアミノ）エチル］フェノキシ酢酸塩酸塩（２
，０４ｇ）を得た。融点：１９２〜１９４℃。
ＮＭＲ：２．８６−３．３３［ｍ、６Ｈ，Ｃ用２ＮＨＣ
！１Ｌ２Ｃ川２］＋４．０２［■、２Ｈ１ＰｈＯＣＨ□
］；４．２２［ａ＋　、　ＬＨ，ＣＨＯＨ］　：Ｃ６３
［ｓ　、　２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ］：６−８４−７．３８
［ｍ、９Ｈ，芳香族■１゜微量分析（Ｃ＋Ｊ２３ＮＯ１
，ＨＣｌ）ＨＮＣ 実測値：　　５９．８．６．３．３．５．９．３％計算
値：　　５９．８．６．３：　３．７’、　９．３％。
メチル４−　［１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２ヒドロキ
シ−３−フェノキシプロピル）アミノ）エチル］フェノ
キシアセテート（３，０ｇ）　（例８参照）をメタノー
ル（１５０ｄ）中に溶かし、エーテル性塩化水素をｐＨ
３になるまで液加し、引き続き炭素上の１０％パラジウ
ム（２５０ｍｇ）を添加することにより出発物質を製造
した。この混合物を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。
触媒をケイソウ上に通して濾過することにより除去し、
かつ濾液を蒸発させると、ゴム状のメチル４−　［２−
（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エ
チルＪフェノキシアセテート塩酸塩（３，０ｇ）が生じ
、これを引き続き精製することなしに直接使用した。
例　　２ 例１の方法（ただし出発物質は例８により製造した）に
類似する方法に従うが、出発物質として（Ｓ）−７エニ
ルグリシジルエーテルを使用して、４−［２−（２Ｓ−
ヒドロキシ−３フエノキシプロビルアミノ）エチル１フ
エノキシ酢酸塩酸塩を得た。融点＝１９６〜１９７℃。
［αＩｎ−１８，２°（ｃ＝ｌ　、　ＣＨｓＯ旧。
微量分析（ＣｒＪｚＪＯＪＣＩ　、０．２５ＨｚＯ）Ｈ
Ｎ 実測値：　　５９．３．６．２；　３−６％計算値：　
　５９．１；　６．３：　３．６％　。
Ｎ１４Ｒ：４００ＭＨｚ　２Ｊ７−３．ＯＯ［ｍ、２Ｈ
，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４］；３．０２−３゜０６［ｐｒ−ｄ、
ＩＨ，ＣＨＯＨＣＨｚＮＨの１つ］：３．ｌｏ−３，２
［ｍ、２Ｈ。
ＮＨＣＩ（２ＣＨ２］：３．１８−３．２１　［ｐｒ、
ｄ　、　Ｈｌ、　ＣＨＯＨＣＨｚＮＨの１つ］；３．９
７［７重線、　２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨＯＨ］：４．２１［
１１，ＩＨ，Ｃす旧；４．６３［ｓ、２Ｈ，０Ｃｔ−ｈ
ｃＯ］；６．８２−７．０［ｍ、５Ｈ，芳香族旧；７．
１２−７．３５［−、４１１、芳香族Ｈ］。
例　　３ ジメチルホルムアミド（２５＋＋ｄ！　）中の４−［２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノ
キシプロプル）アミノ）エチル］フェノキシ酢酸（３，
Ｏｇ）と、ヒドロキシベンズトリアゾール（２，２５ｇ
）と、ジシクロへキシルカルボジイミド（１，９ｇ）と
、３−メトキシプロピルアミン（１，ｏｇ）とからなる
混合物を室温で１６時間攪拌した。エーテル（５０−）
を加え、ジシクロへキシルウレアを濾別した。濾液を減
圧下に蒸発させた。残分にトルエンを加え、揮発性物質
を蒸発させた。この方法を２回繰り返すと粘性油状物（
４，８ｇ）が生じ、この油状物をに６０シリカ（２６０
ｇ＞上でクロマトグラフィにより精製し、その際溶離剤
としてジクロロメタン中の２％メタノールを使用した。
こうしてジシクロヘキシルウレアで汚染されているＮ−
３−メトキシプロピル４−　［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ
）エチル］フェノキシアセトアミド（２，８ｇ）を得た
。
ＮＭＲ：１．６６［５重線、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ！ｌ！ｊＣ
Ｈ２１；２．６０−２．８６［＠、６Ｈ，ＣＨＯＨＣｊ
ｉｊＮＣＨ２ＣＨｚ　］；３．１４−３．２６［■、５
Ｈ，Ｃ０ＮＨＣＨ２及びＣｊｊ３］；３．３０［ｔ、２
Ｈ，Ｃ）Ｌ２０ＣＨｓｌ；３．７２−４．０６［■、５
Ｈ，ＯＣＨ，ＣＨＯＨ及びＣＨｚＰｈ　］：４．３７［
Ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ］；６．７７７．４０［閣、１
４Ｈ，芳香族Ｈｌ。
Ｎ−３−メトキシプロピル４−　［２−（Ｎ−ベンジル
−１−（２−ヒドロキシ−３−７・エノキシプロビル）
アミノ）エチル］フェノキシアセトアミド（２，７ｇ）
をメタノール（１３０ｔ９）中に溶かし、塩化水素のエ
ーテル性溶液を用いてｐＨ３にまで酸性化した。炭素上
の１０％パラジウム（４４０ｇ）を加え、この混合物を
水素雰囲気下で４時間攪拌した。この混合物をケイソウ
上に通して濾過し、濾液を蒸発させると、■生成物が生
じ、この租生成物をに６０シリカ（５５ｇ）上でクロマ
トグラフィにより精製し、その際溶離剤としてジクロロ
メタン中の１０％メタノールを使用した。この生成物を
ジクロロメタン中に溶かし、エーテル性塩化水素を加え
て、ｐＨ３にした。この溶・剤を蒸発させ、残分をジク
ロロメタン中に溶かし、このジクロロメタンを蒸発させ
た。残分（１，４ｇ）を酢酸メチル（５０ｄ）とメタノ
ール（１５ｍ　）とから再結晶させた。こうしてＮ−３
−メトキシプロピル４−　［２−（２＝ヒドロキシ−３
−フェノキシプロピルアミノ）エチル］フェノキシアセ
トアミド（０，７５ｇ＞を得た。融点＝１６７〜１６９
℃、ＮＭＲデータは例１１のものと一致した。
出発物質は次のようにして製造した。
メチル４−　［２−（娼−ベンジル−Ｎ−（２ヒドロキ
シ−３−フェノキシプロピル）アミノ）エチル］フェノ
キシアセテート（３，１ｇ）をメタノール（１００ｄｌ
）中に溶かし、水（３７１１１）中の水酸化ナトリウム
（０，５ｇ）の溶液で処理した。この混合物を３０分間
加熱還流させた。溶剤を蒸発させ、残分を水（５Ｍ）中
に溶かし、エーテル（５Ｍ＞で抽出した。この水溶液を
２Ｎ塩酸でｐ　Ｈ２にまで酸性化し、この生成物を酢酸
エチル（４Ｘ１．００ｄ）で抽出した。抽出物を蒸発さ
せ、残分をトルエンと共沸させると、４ｆｉ　２−　（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ
プロピル）アミン）エチル１フエノキシ酢酸（３，０ｇ
＞が生じた。
ＮＭＲ：２．８３−３．２０［ｍ、６Ｈ，ＣＨＯＨＣＨ
２ＮＣ１１２Ｃし］、３．９０［墓。
２Ｈ，０Ｃ１（２ＣＨＯＨＩ：４．１２−４．２８［ｓ
、３Ｈ，ＣＨＯＨ及びＣ用２Ｃ６■、ｌ；４．６０［ｓ
、２Ｈ，０Ｃ１１２ＣＯ］；６．７６−７．５６［ｗ、
１４ｔ（、芳香族Ｈ］　。
この生成物は痕跡量のトルエンで汚染されていた。
例　　４ メタノール（１，００ｄ）中のＮ−３−メトキシプロピ
ル４−　［２−（Ｎ−ベンジル−と−（２Ｓ−ヒドロキ
シ−３−フェノキシプロピル）アミノ）エチル］フェノ
キシアセトアミド（６，０ｇ）の溶液に触媒し１０％ｐ
ｄ／ｃ　　（０，５ｇ＞　］を加えこの混合物を水素雰
囲気中で一晩中水素添加した。この混合物を不活性雰囲
気（アルゴン）下でケイソウ上に通して濾過し、濾液を
減圧下に蒸発乾固させると、無色の固形物（４，５ｇ）
が生じた。この固形物をメタノール中に溶かし、この溶
液をエーテル中の１１Ｃ１の飽和溶液を加えることによ
り＜　ｐ　Ｈ３にまで酸性化した。この混合物を減圧下
に蒸発乾固させ、メタノール中に再溶解させ、再び減圧
下に蒸発させた。この周期をもう一度繰り返すと、Ｎ−
（３−メトキシプロピル４−　［２−（２Ｓ−ヒドロキ
シ−３フエノキシプロビルアミノ）エチル］フェノキシ
アセトアミド塩酸塩（４，４ｇ）が無色の血小板状物と
して生じた。融点＝１６８〜１６９℃。
［ａ　］　ｏ−１５，３°（ｃ＝ｌ、ＭｅＯＨ）、ＮＭ
Ｒ：例１１のものと一致。
出発物質は次のようにして製造した。
イン１０パノール（３Ｍ）中の（Ｓ）−フェニルグリシ
ジルエーテル＜　２．４５ｇ）とＮ−３−メトキシプロ
ピル４−　［２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］フェ
ノキシアセトアミド（５，２１１１ｇ）との溶液を室温
で４日間攪拌した。この混合物を減圧下に蒸発させ、残
分をトルエン中に溶かし、次いで再び蒸発させた。この
周期を３回繰り返すと、殆ど無色の油状物（８，７ｇ）
が生じ、この油状物をシリカゲル上で、ジクロロメタン
中の１〜５％メタノールの傾斜溶離法を用いてクロマト
グラフィにかけると、Ｎ−３−メトキシプロピル４−［
２−（Ｎ−−ベンジル−ルー（２Ｓ−ヒドロキシ−３−
フェノキシプロピル）アミノ）エチル１フエノキシアセ
トアミド（６゜５ｇ）が無色の油状物として生じた。
メチル４−　［２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］フ
ェノキシアセテート塩酸塩（１０ｇ）をメタノール（７
５ｍｌり中の過剰量の３−メトキシプロピルアミン（１
５ｄ）と反応させることによりＮ−３−メトキシプロピ
ル４−［２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］フェノキ
シアセトアミドを製造した。初！ｉＪｌ懸濁液を室温で
攪拌しながら溶かし、反応混合物を一晩中攪拌した。溶
剤を減圧下に蒸発させると、無色の油状物が生じ、この
油状物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分
離し、水（３Ｘ）＝次いで食塩水（１×）で洗浄し、次
にｕｇｓｏ４上で乾燥させた。減圧下に蒸発させると、
Ｎ−３−メトキシプロピル４−［２−（Ｎ−ベンジルア
ミノ）エチル１フエノキシアセトアミド＜　１０．５＝
）が無色の油状物として生じた。
例　　５ 例４に記載したと同じ方法に従い、Ｉ’ｍ−３エトキシ
プロピル４−　［１−（Ｎ−ベンジルＮ−（２−ヒドロ
キシ−３−フェノキシプロピル）アミノ）エチル］フェ
ノキシアセトアミド（１，８ｇ）をプロパン−２−オー
ル（１００ｄ）中で水素添加すると、無色の固形物（１
，５ｇ）が生じ、この固形物をプロパン−２〜オールか
ら再結晶させると、Ｎ−３−エトキシプロピル４［２−
（２−ヒドロキシ二３−フェノキシプロとルアミン）エ
チル］フェノキシアセトアミド塩酸塩（１，０５ｇ）が
無色の固形物として生じた。
融点＝１６６〜１６８℃。
Ｎ１４Ｒ：１．１３［ｔ、３１１．ＣＨ３１；１．７２
［５重線、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ）１２ｃＨｚ　］　；　２．
９５−３．　ｌｏ［ｌ　、　２Ｈ、ＣＨ２Ｃ６Ｈ４］；
３．ＬＱ−３，５［ｍ、　ＬＯＨ。
ＣＨ２Ｎ）１ｃ１１２）ＮＨＣ１＋２Ｃ）１２ｃＨ２０
ＣＨ２］；３．９５−４．１２［璽、２Ｈ，０Ｃ１１２
ＣＨＯＨｌ；４．２３−４．３８［ｍ　、　Ｈ，ＣＨＯ
Ｈ］　：］４５０［ｓ　、　２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ］：６
．８５−７．０５［ＩＩ、５Ｈ，芳香族Ｈ］；７．１５
−７．４０［ｍ、４１１．芳香族Ｈ１゜ 出発物質であるＮ−３−エトキシプロピル４−　［２−
（Ｎ−−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノ
キシプロピル）アミノ）エチル］フェノキシアセトアミ
ドを次のようにして製造した。例４の方法に類似の方法
で、３−エトキシ１０ビルアミン（１，Ｏｇ）とメタノ
ール（５〇−）中のメチル４−　［２−（Ｎ−−ベンジ
ルアミノ）エチルコツエノキシアセテート塩酸塩（１゜
７ｇ＞とを反応させて、Ｎ−３−エトキシプロピル４−
　［２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル１フエノキシア
セトアミドを無色の油状物として得、この油状物を例４
に類似の方法でフェニルグリシジルと反応させると、所
望の化合物が生じた。
例　　６ 例５と同様の方法で２−メトキシエチルアミンをメチル
４−　［２−（Ｎ−−ベンジルアミノ）エチルコツエノ
キシアセテート塩酸塩と反応させると、Ｎ−２−メトキ
シエチル４−　［２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］
フェノキシアセトアミドが生じた。これを７エニルグリ
シジルエーテルと反応させると、Ｎ−２−メトキシエチ
ル４〜［２−（丈−ベンジル−丈−（２−ヒドロキシ−
３−フェノキシプロピル）アミノ）エチル］フェノキシ
アセトアミドが生じ、これを（例５の場合と同様に）水
素添加すると、Ｎ−−２−メトキシエチル４−　［２−
（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エ
チル］フェノキシアセトアミドが生じ、このものは無色
の固形物としてメタノールから結晶した。
融点＝１６８〜１７０℃。
Ｎ１１１Ｒ：２．９２−３．０６［１，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ
６Ｈ４］；３．０６−３．４５［■、８Ｉ（、Ｃ）Ｌ２
Ｎ）ＬＯＨ２＋ｃｏ２ｃｏ２ｏ　］　；　３．２６　［
３、３Ｈ、ＯＣＨ３］　；４．０２［ｍ　。
２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨＯＨ］、４．２８［層、　ｌ　Ｈ、
ＣｕＯ旧：４．４ｇ［ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ］；６．
９０−７．０２［１１，５Ｈ，芳香族間；７．１６−７
．３６［ｓ＋、４■、芳香族Ｈｌ。
例　　７ 例５と同様の方法でＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンをメ
チル４−　［２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルコツエ
ノキシアセテート塩酸塩と反応させると、Ｎ−一エチル
ーＮ−−メチル４−［２（Ｎ−ベンジルアミノ）エチル
］フェノキシアセトアミドが生じた。これをフェニルグ
リシジルエーテルと反応させると、Ｎ−エチル−Ｎ−一
メチル４−［２−（丈−ベンジル−と−（２ヒドロキシ
−３−フェノキシプロピル）アミノ）エチル］フェノキ
シアセトアミドが生じ、これを水素添加する（例５の場
合と同様に）と、メチル４’−［２−（２−ヒドロキシ
−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル１フエノキシ
アセトアミドが生じ、これをプロパン−２−オールから
結晶させると、無色の固形物が生じた。融点：　１１７
〜１１９℃。
ＮＭＲ：１．０？−１，１８［ｐｒ、ｔ、束縛回転異性
体、３Ｈ，ＣＨ２ＣＨｓ　］；２．８８−３．００［ｐ
ｒ、ｓ、束縛回転異性体、３Ｈ，ＮＣＩ（。
］；２．９５−３．１０［曹、２Ｈ，ＣＨｚＣ６ｔ（４
１；３．１０−３．４６［１，−６Ｈ，ＣＨ２ＮＨＣＨ
２＋ＮＣ１ｈＣＨｓ　］；４．０３［■、２Ｈ，ＯＣＨ
，ＣＨＯＨ］、４．３４［ｒａ　、ＩＨ，ＣＨＯＨＩ；
４．７５−４．７７［ｄ、束縛回転異性体、２Ｈ１ＯＣ
ＨｚＣＯ］；６．８５−７．０３［ｍ、５Ｈ，芳香族）
１１；７．１５−７．３６［ｍ、４’Ｈ＋芳香族Ｈｌ。
例　　８ メタノール（６０−）中のメチル４−［２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル
）アミノ）エチル］フェノキシアセテート（６，Ｏｇ＞
とピペリジン（１６ｄ　’）との溶液を室温で４日間貯
蔵した。溶剤及び″過剰の試薬を減圧下に蒸発させた。
残分にトルエンを加え、揮発性物質を蒸発させた。この
方法を更に２回繰り返した。粗製中間体（８，０ｇ）を
に６０シリカ（２１０ｇ）上で、増大する極性のメタノ
ールとジクロロメタンとからなる混合物（１％〜２％メ
タノ−ル）を使用してクロマトグラフィにより精製する
と、Ｎ−（４−［２−（Ｎ−ベンンジルーＮ−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロビル）アミン〉エチル］
フェノキシアセチル）ピペリジン（６，２ｇ）がゴム状
物として生じた。この精製された中間水（６，２ｇ）を
例２３の方法と同様の方法で脱ベンジル化すると、無色
の固形＊（５，１ｇ）が生じ、この固形物をプロパン−
２−オールから再結晶させると、Ｎ（１−［１−（２−
ヒドロキシ−３−フェノキシプロビルアミノ）エチル］
フェノキシアセチル）ピペリジン塩酸塩（３，７ｇ）が
生じた。融点＝１３９〜１４１℃。
ＮＭＲ：　１．４０−］　、７０［ｍ　、　６Ｈ，ＣＪ
（Ｃ１ｈ　）３ＣＨ２］：２．９０−３．１０［ｍ、　
２Ｈ，ＣＨｚＣ６１−！４］：３．１０−３．３５［ｉ
、４Ｈ，ＣＨ□Ｎ１１ＣＨ２１３、３５−３，５５［ｍ
　、４１１　、　ＣＨ２ＮＣＨ２：：４．０３［ｍ　、
２Ｈ，ＰｈＯＣＨ３］　：４．３０ｆｍ、ＬＨ，ＣＨＯ
Ｈ］；４．７５［ｓ、２Ｈ，０ＣＩｈＣＯＩ：６．８５
−７．０５［ｍ、５Ｈ，芳香族Ｈ１；７．１５−７．３
８［ｍ、４Ｈ，ン？香族１１］。
微量分析（Ｃ２４Ｈ，２Ｎ２０４．ＨＣｌ　）Ｃ＋＋　
　　Ｎ　　　Ｃ 実測値：　６４．２．７．４；　　５．８；　　７．７
％計算値：６４．２：　７．４．　６．２；　　７．井
。
出発物質は次のようにして得た。
Ｎ−ベンジルチラミン（９，０８ｇ＞をジメトキシエタ
ン（８０ｍＱ）中のカリウムｔ−ブトキシドく４．５ｇ
＞の攪拌溶液に加えた。この澄明な溶液にブロモ酢酸メ
チル（６，２ｇ）を加え、この混合物を一晩中攪拌した
。この混合物をエーテル（２５０ｎｔＱ　）で希釈し、
水（２Ｘ　２５ｄ　＞で洗浄した。このエーテル性溶液
を乾燥させ（ｔ４ｇｓＯ４）、蒸発させると、メチル４
−［２−（ベンジルアミノ）エチル］フェノキシアセテ
ート（１５，０ｇ）が油状物として生じ、この油状物を
インプロパツール中に溶かし、フェニルグリシジルエー
テル（７５ｇ）で処理した。この溶液分１時間加熱還流
させ、次いで蒸発させた。残分をトルエン中に溶かし、
揮発性物質を蒸発させ、この後にに６０シリカ（２２０
ｇ）上で、ジクロロメタン中の１−？≦メタノールを使
用してクロマトグラフィにより精製した。メチル４−　
［１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ（２−ヒドロキシ−３−フェ
ノキシプロビル）アミノ）エチル］フェノキシアセテー
トを油４に物（９，５ｇ＞として得た。
ＮＭＲ：２．５５−２．８５［ｍ、６ｔ（、ＣＨ２ＮＩ
ＩＣｔ（２Ｃｔ（２ｉ；３．６５−４．０５［ｍ、８Ｈ
，Ｐｈ０ＣＨｚＣＨＯＨ及びＰ　ｈ　ＣＨ□及びＯＣＨ
３］：４．６７［３２Ｈ，０ＣＨｚＣＯ］；６．７３−
７．４０［ｍ、　＋４ｔ（、芳香膜間。
例　　９〜１６ 例８に記載した方法に類似の方法を用いるが適当なアミ
ンを１重用して、それぞれの場合に塩酸塩として単離さ
れた次の化合物を得た。
ＮＭＲデータ 例　　９ ’２．６４　［Ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３］　；２．８５−３
．００［ｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４］　、　３．００−
３．２５［ｍ、４Ｈ，ＣＨＮＨＣＨ２］：３．９６［ｍ
、２Ｈ，０ＣｈＣＨＯＨ］；４．１９［ｍ、ＩＨ，Ｃｌ
ｌＯＨ］；４．４０［ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ］；６．
８４−６．９６［ｍ、５Ｈ，芳香族Ｈ］ニア、０−７．
３３［ｍ、４Ｈ，芳香族Ｈｌ。
例１０ １．０５［Ｌ、３Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４：２４ｇ−３，０
５［ｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４］；３．０５−３．３０
［ｍ、６Ｈ，Ｃ用２ＮＨＣＨ２＋ＮＨＣＨ２ＣＨ３１；
４．００［１，２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨＯＨ］；４．２３［
ｍ、ＬＨ，ＣＨＯＩ（１；４．４５［ｓ、２Ｈ，０ＣＨ
２ＣＯＩ；６．８ｇ−７，０２［ｍ、５Ｈ，芳香族Ｈ］
；７．１５−７．３８［ｍ、４Ｈ１芳香族旧。
例　　１１ １　、６５［４、２Ｈ１ＣＨ２Ｃ１１２ＣＩｌ□ｊ　、
２．８２−３．００［１，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４］；３
．００−３．３４［１，８Ｈ，ＣＨ２ＮＨＣＨ２）ＮＨ
ＣＨｚＣＨ２ＣＨ２０１３，１５ｒｓ、３Ｈ，０ＣＩｈ
ｌ；３．９５［ｍ、２Ｈ，０ＣＨｚＣＨＯＨ］：４．１
ｇ［ｍ。
ＬＨ，ＣＨＯＨＩ：４．４０［Ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ
］：６．８４−６．９６［１，５Ｈ。
芳香族側；７．１０−７．３３［ｍ、４Ｈ，芳香族Ｈ］
。
例１２ ０．４５−０．ハ［ｍ、４Ｈ，ＣＨＣ川２用川、］、２
２．６ｇ■、１１（、Ｎｌ目ＣＩ］：２．８７−３．０
４［ｍ　、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４］　：　３　、０４−
３．３０　［ｍ、＋ＨＩ、　ＣＨ２ＣＨ２Ｈ２］；３．
９８［ｍ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨＯＨ］；４．２２［＋ｎ
、ｔＨ，ＣＨＯＨＩ：４．４２［ｓ、２Ｈ，ＨＣＩ２Ｃ
ＯＩ；６．８５−７．０５［ｍ、５Ｈ，芳香族Ｈ］ニア
、１５−７．３８［ｍ、４Ｈ，芳香族■１゜例１３ ０．８６［ｔ、３Ｈ，ＣＨ３］：１．１５−１．３５し
ｅ、４Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４１］；１．３５−１．５５［
５重線、２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２］：２Ｊ５−３
．０５［ｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４１：３．０５−３．
３０［ｗ＋、６Ｈ，Ｃｌ２ＮＨＣＨ２＋Ｃ０ＮＣ１ｈ　
ｌ；４．ＯＯ［ｍ　、　２Ｈ，０Ｃ１ｈＣ１（ＯＨＩ；
４．２０［ｍ　、　ＩＨ、ＣＨＯＨＩ；４．４５［Ｓ、
２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ］；６．８８−７．０２［１，５Ｈ
，芳香族Ｈ］；７．１５−７．３５［ｍ、４Ｌ芳香族Ｈ
１゜例　１４ ２．８５［Ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＴｏ］；３．０［Ｓ、３Ｈ
，Ｎ−ＣＪＩ：２．８５−３．３０［＋１１，６Ｈ，Ｃ
ｌ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２］；３．９８［１，２Ｈ，ＱＣＣ
Ｈ２Ｃ６Ｈ４４，２２［１，ＩＨ，ＣＨＯＨＩ；４．７
５［Ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ］；６．８４−７．０４［
ｍ、５Ｈ，芳香族Ｈ］ニア、１０−７．３８［ｓ＋、４
Ｈ，芳香族側。
例１５ ０．８６［ｔ　、　３Ｈ，ＣＨｉ　］；　ｌ　、　２５
［ｓ、　６Ｈ，ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＣＨｌ；　１　、４
５［５重線、２Ｈ，Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２］；２．８６
−３．０３［１１，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４１：３．０３
−３．３０［■、６Ｈ，Ｃｌ２ＮＨＣＨ２＋Ｃ０ＮＨＣ
Ｈ２］：３．９８［＋１１，２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨＯＨ］
；４．２４［１１，ＬＨ，ＣＨ０１１］：４．４５［Ｓ
、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ］：６．８６−７．０３［１１，
５Ｈ，芳香族Ｈ１；７．１４−７．４０［ｍ、４Ｈ，芳
香族側。
例１６ ２．８５−３．０５Ｅｍ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４］；３
．０５−３．３０［閣、４Ｈ，Ｃｌ２ＮＨＣＨ２］　；
３　、７５［ｓ、　２Ｈ、ＮＨＣＨ２Ｃ０］；３．９ｇ
［１，２Ｈ，０ＣｔｈＣ＋１０Ｈ］；４．２２［ｍ、Ｌ
Ｈ，ＣＨＯＩ；４．５３［Ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ］：
６．８８７．０４［ｍ、５Ｈ，芳香族Ｈｌニア、１５−
７．３８［ｗ＋、４Ｈ，芳香族Ｈ１゜ 例　　１７ メタノール（５ｔｎＱ　）中のメチル４−　［２−（２
−ヒドロキシ−３−フェノキシアロビル−アミノ）エチ
ル］フェノキシアセテート（０，４７ｇ）とｎ−ヘキシ
ルアミン（５−）とからなる混合物を室温で２４時間保
持した。溶剤と過剰の試薬を蒸発させた。残分にトルエ
ンを加え、揮発性物質を蒸発させた。残分をエーテルと
共に擦し、このエーテルを棄て、ジクロロメタン中に溶
かした。エーテル性塩化水素を加えてｐＨ３にし、この
ジクロロメタンを蒸発させ、新しいジクロロメタンと代
え、このジクロロメタンも蒸発させた。残分をメタノー
ル／エーテルがら再結晶させると、Ｎ−ｎ−へキシル−
４−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル
アミノ）エチル］フェノキシアセトアミド塩酸塩（０，
１３８ｇ）が生じた。融点１９２〜１９５℃。
ＮＭＲ：Ｏ’、　８ｇ［ｔ、　３Ｈ，ＣＨ３（ＣＨ２）
５　］：　１．２５［ｓ、　６Ｈ，（ＣＨ２）３ＣＨ３
］　；　１．４５’［ｗ　、　２Ｈ，ＣＨ２（ＣＨ２ｈ
ＣＨ２］　；２．９Ｑ−３，４０［ｍ、　８Ｈ、Ｃ０Ｎ
ＨＣＨ２＋ＣＪＮＨＣＨ２ＣＨ２］：４．ＯＯ［１，２
Ｈ，Ｐｈ０ＣＨ２］；４゜２５［ｍ、ＩＨ，ＣＨＯＨ）
；４．４５［ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ１；６．９−７．
４［複合、９Ｈ１芳香族Ｈ１゜ 微量分析（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２０４−ＨＣＩ　）ＣＨＮ　
　　Ｃ１ 実測値：　６４．３．８．２．　５．９．　７．０％計
算値：　６４．６．８．０．　６．０：　　７．６％。
出発物質は次のようにして得た： メチルｌ−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキ
シ−３−］二ノ′キシプロピル）アミノ）エチル］フェ
ノキシアセテート（１，９ｇ）をジクロロメタン（５０
＋＋ｒＱ）及びメタノール（２０ｒｄ）中に溶かし、エ
ーテル性塩化水素でｐＨ３にまで酸性化した。溶剤を減
圧下に蒸発させることにより除去し、メタノール（１５
０ｄ）と代えた。炭素りの１０％パラジウム＜２４０ｍ
ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。
触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させると、白色の
固形物（１，５ｇ＞が生じ、この固形物をメタノールか
ら再結晶させると、メチル４−［２（２−ヒドロキシ−
３−フェノキシプロピルアミノ）エチル］フェノキシア
セテート塩酸塩（０，９５ｇ　）が生じた。融点１５９
〜１６１℃。
ＮＭＲ：２．８５−３．２５［’ｍ　、６Ｈ、Ｃ１ｈＮ
ＨＣＩＩｚＣＨ２］　：　３　、６６［ｓ　、　３ｔ（
ＣＩｌ３１　；３．９５Ｃ１１１、２Ｈ、Ｐｈ０Ｃｔｈ
　］；４．２２［ｍ　、　ＬＨ、ＣＨＯＩＩ］：４．７
２［ｓ、２）１，０Ｃ１１２ＣＯ］；６．８２−６．９
８［ｅ＋、５ｆ（、芳香族Ｈ］、７゜１２−７　、３２
　［ｍ　、　４　Ｈ、芳香族１目。
＠量分析（Ｃ２ｏＨ２５ＮＯ５，ＨＣｌ　）ＣＨＮ　　
　　　　Ｃ 実／！′ＩＩＩ値：　６０．０；　６．６．　３．５．
　８．８％計算値：　６０．７．６．６．　３．５．　
９．０％。
例　　１８〜２０ 例１７に記載した方法に類似の方法を用いるが、式（Ｉ
Ｖ）の適当なアミン化合物を使用して、次の化合物をそ
れぞれの場合に塩酸塩として得た。
例　　　Ｒ２Ｒ３融点（’Ｃ）再結０溶剤１．８−ＣＩ
ｌ（ＣＪ）ｚ　　１１　　２０３−２０５　　メタノー
ル／酢酸メチル／ エーテル １９−ＣＨ２（ｊＣＨＨ１７０−１７２メタノール２０
　−Ｃ！ｌ２ＣＩ−１２０ＣＨ２ＣＨ□−１３５−１，
３７メタノール／酢酸メチル７／ エーテル ＮＭＲデータ 例　　１８ １　、１０［ｄ、６Ｈ，（Ｃ１ｈ　ｈ　］　：　］２８
５−３．０３［ｍ、２１（、Ｃｌ１２Ｃ６Ｈ４］３．０
３−３．３０１ｍ、４Ｈ，ＣＨ２ＮＨＣ川ｚｌ；３用８
７−４．０８［ｍ、３Ｈ１ＱＣ１１２ｃＨｏ旧ＮＨＣ■
Ｉ；４．２１［ｍ、ＩＨ，Ｃ１１０Ｈｉ：４．４２［ｓ
、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯｊ；６．８８−７．０３（ｍ、５
Ｈ，芳香族Ｈ］ニア、Ｌ３−７．３８［ｍ、４Ｈ，芳香
族Ｈ１゜ 例１９ ２．８４−３．３０［ｏ、７Ｈ，ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ
２＋＝ＣＨ］：３．９０−４．０６［ｍ　、４Ｈ，０Ｃ
Ｌ２Ｃｔ（ＯＨ＋　ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ］　；］４、２２［
ｍ　、　０１　、　ＣＨＯＨＩ：　４．５０［ｓ、２Ｈ
，０ＣＨ２ＣＯ］；６．８ｇ−７，０２［ｍ、５Ｈ，芳
香膜間ニア、１５−７．３８［ｍ、４１（、芳香族１１
１゜例　　２０ ２．８６−３．００［１！ｌ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ６Ｈ４］
＋３．００−３．２８［ｍ、４Ｈ，ＣＨ２ＮＨＣＩｈ］
；３．４５［ｂｒ、ｄ、４Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ；３．５
５［ｂｒ、ｓ、４Ｈ。
ＣＨｚＯＣＨｚ］：３　９ｇ［ｍ、２Ｈ，０ＣｔｌｚＣ
ＨＯＨ］；４．２５［ｗＩ、ＩＨ，ＣＨＯ旧；４．７９
［ｓ、２Ｈ，０Ｃｔ（２ＣＯ］：６．８３［ｍ、５１１
．芳香族Ｈ１ニア、１２−７．４０）ｍ、４Ｈ，芳香族
Ｈ１゜例　　２１ ダメ１〜キシエタン（ＬＯＯｍＱ）中の４−　（２−［
（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロビル）アミノコ
エチル）フェノール＜　２．５５ｇ）［Ｒｚｅｓｚｏｔ
ａｒｓｋ　ｉ他著、［ジャーナル、オブ、メデイシナル
、ケミストリーＪ　　（Ｊ、ｔ４ｅｄ、Ｃｈｅｍ、　）
、第２２巻、第７３５頁（１９７９年〉の溶液とカリウ
ムｔ−ブトキシド（１，，１ｇ＞で処理し、この混合物
を室温で１５分間攪拌した。Ｎ−アリル−Ｎ−メチルク
ロロアセトアミド（１，３５ｇ）を加え、反応混合物を
２時間攪拌した。この混合物を減圧下に少量になるまで
蒸発させ、エーテル（２００ｍ９）で希釈し、次いで水
（３Ｘ］５ｍｉりで洗浄し、有機相をＭｇ５Ｏ，上で乾
燥させた。エーテルを減圧下に蒸発させると、褐色の油
状物（３，４ｇ＞が生じ、この油状物をジクロロメタン
中に溶かし、エーテル中のト（Ｃ１の飽和溶液を加える
ことにより、ｐＨ３にまで酸性化した。この混合物を減
圧下に少量になるまで蒸発させ、残分をジクロロメタン
中に溶かした。この溶液を再び蒸発させ、この周期をも
う一度繰り返した。残存油状物（３，６ｇ＞をプロパン
−２−オール（３０ｍｌｌ）から５℃で３日間にわたり
結晶させた。無色の固形物を濾別し、少量のプロパン−
２−オールとまた引き続き酢酸メチルと共に擦した。風
乾した固形物（１，６ｇ＞をプロパン−２−オールから
再結晶させると、Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−４＝［２−
（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エ
チル］フェノキシアセトアミド塩酸塩＜０．４ｇ）が生
じた。融点１００〜１０２°Ｃ０ＮＭＲ：４００　ＭＨ
ｚ：２．８５及び２．９５［ｐｒ、ｓ、３Ｈ，束縛回転
異性体、ＮＣＨｓｌ：２．８ｇ−３，０５［ｍ、２Ｈ，
Ｃ１（２Ｃ６Ｈ４１；３．０５３．２８［ｍ、４Ｈ，Ｃ
１１２ＮＨＣＨ２］；３．９Ｑ−４，０５しｎ、４Ｈ，
ＱＣＣｌＣＨＯ旧ＮＣ１１２ＣＨＩ；４．２５［ｍ、ｌ
Ｈ，Ｃ１１０ＨＩ；４．７６及び４．８３［ｐｒ。
ｓ、２Ｈ，、束縛回転異性体、０ＣＨ２ＣＯｊ：５．１
０−５．２５［ｍ、２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２１：５．６８−
５．９５［０１，ｌＨ，ＣＨｚＣＨ＝ＣＨｚ］；６．７
３−７、Ｉ］８［ｍ、５Ｈ，芳香原料ニア、１４−７．
３６［ｍ、４Ｈ，芳香族１１例　　２２ 例２１と同様の方法で、Ｎ−（アリル−Ｎ−メチルクロ
ロアセトアミドの代わりにＮ−（４−ピリジルメチル）
クロロアセトアミドを使用し、反応物を室温で一晩中攪
拌させてＮ−（４−ピリジルメチル）−４−［２−（２
−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル
］フェノキシアセトアミド塩酸塩を得た。これをプロパ
ン−２−オールから再結晶させると、無色の固形物が生
じた。融点１２８〜１３０℃。
Ｎ１４Ｒ：２．９４−３．０９［ｉ、２Ｈ，Ｃ用２Ｃ６
Ｈ４］；３．０９−３．３５［１１，４Ｈ、ＣＨ２ＮＨ
Ｃ川ｚｌ：４用０３［ｍ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨＯ）１］
：４．３０［ｍ、ＬＨ，ＣＨｏ１ｌｙ；４．６５及び４
．６８［ｐｒ、ｓ、４１１．０ＣＩｈＣＯ及びＮＣＣｌ
Ｃ５Ｈ４Ｎ］；６．９０−７．０６［ｍ、５Ｈ，芳香族
Ｈ］ニア、１９−７．４８［ｍ、４ｎ、芳香膜間、７．
８８−８．８８［４Ｈ，ピリジル旧。
出発物質は次のようにして得た。
ジクロロメタン（２５ｄ　）中の４−ピリジルメチルア
ミン（１，０８ｇ）とトリエチルアミン（１，０ｇ）と
の溶液を、ジクロロメタン（７，５ｍｌ！＞中の塩化ク
ロロアセチル（１，２ｒ）の冷却した攪拌溶液に３０分
間にわたり徐々に加えた。添加の間、この反応混合物を
０〜５℃に保ち、更に３０分間攪拌し、放置して室温に
まで昇温させな。この反応混合物を水（２Ｘ１０ｒＩＩ
ｌりで洗浄し、１４ｇ５ｏ４上で乾燥させた。溶剤を減
圧下に蒸発させるとＮ−（４−ピリジルメチル）クロロ
アセトアミドが褐色の油状物として生じ、この油状物を
直接使用した。
例　　２３ ４−　［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
３−フェノキシプロビル）アミノ）エチル］フェノール
（５，１ｇ＞をジメトキシエタン（１００肩Ｑ）中のカ
リウムし一ブトキシド（１，５７ｇ）の攪拌溶液に加え
た。生じる溶液にＮ、Ｎ−ジエチルクロロアセトアミド
（２，１ｇ）を加え、この混合物を２時間攪拌した。こ
の混合物をエーテル（３００ｍ−）で希釈し、食塩水（
２Ｘ２０ｍ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（１４ｇ
ｓＯ４）、減圧下に蒸発させると、粗製中間体（１２，
５ｇ）が生じた。この粗製中間体をメタノールとジクロ
ロメタンとの傾斜混合物（メタノール１％〜３％）を使
用して、に６０シリカ（２２５ｇ）上でクロマトグラフ
ィによりＭ製すると、Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−［２−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ
プロビル）アミノ）エチル］フェノキシアセトアミド（
６，６ｇ＞がゴム状物として生じた。このゴム状物をメ
タノール（４００ｄ）中に溶かし、炭素上の１０９≦パ
ラジウム（３８０ｍｇ）で処理した。この混合物を水素
雰囲気下で４時間攪拌した。′触媒をケイソウ土に通し
て濾過することにより除去し、濾液を蒸発させると、生
成物（５，０ｇ＞が無色の油状物として生じ、この油状
物をジクロロメタン（３０Ｍ）中に溶かし、エーテル性
塩化水素でｐＨ３にまで酸性化した。溶剤を蒸発させる
ことにより除去し、新しいジクロロメタンと代え、この
ジクロロメタンをも蒸発させた。残存ゴム状物を酢酸メ
チル中に溶かし、この酢酸メチルからゴム状物がＮ、Ｎ
−−ジエチル−４−Ｃ２−（２−ヒドロキ、シー３−フ
ェノキシプロビルアミン）エチル］フェノキシアセトア
ミド塩酸塩（４，４９ｇ＞として結晶した。融点１１３
〜１１５℃。
Ｎ１４Ｒ：１．０５［ｔ、３Ｈ，Ｃ１ｈ］；１．１５［
ｔ、、３Ｈ，ＣＨｓ］；２．９０−３．０８［■、２１
（、Ｃｌ２Ｃ，Ｈ４］、３．０８−３．４５［脇、８Ｈ
，ＣＨ２ＮＣ±２÷ＣＨ２ＮＨＣ川ｚ］：４．０［ｌＩ
、２Ｈ，Ｐｈ０ＣＨ２］；４．２５［ｍ、Ｈ，Ｃ１旧；
４．７５［ｓ、２Ｈ，０（ｊ（２ＣＯ］：６．８５−７
．０５［＋ｎ、　５Ｈ，芳香膜間；７２５−７．４［ｍ
、４Ｈ，芳香族Ｈ１゜微量分析（ＣｚｓＨｓｚＮ２０４
．ＨＣＩ　）ＣＨＮ　　　Ｃ１ 実測値：　６２．９：　７．６：　　６．１；　　８．
３％計算値：　６３．２；　７．６：　　６．４；　　
８．１％。
出発物質は次のようにして得た。
イソプロパツール（２００ｍｉＪ）中のフェニルグリシ
ジルエーテル＜　８．０ｇ）と、祖−ペンジルチラミン
塩酸塩（１３，０ｇ　）と、トリエチルアミン（７，５
ｄ）とからなる混合物を３時間加熱還流させた。溶剤を
蒸発させ、残分にトルエンを加えた。揮発性物質を蒸発
させた。残分をに６０シリカ（３００ｇ＞上でジクロロ
メタン中のメタノールの傾斜混合物（１〜２％メタノー
ル）を使用してクロマトグラフィにより精製した。こう
して４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−３−フェノキシプロビル）アミン）エチルコツエノー
ル＜１６．５．ｇ　）が油状物として得られ、この油状
物を徐々に結晶させた。融点：１０３〜１０５°Ｃ６ ＮＩＡＲ：　２．５５−２．８５［ｍ、６）１．Ｃ１（
ＣＨ２Ｎｌ＋Ｃ１（２ＣＨｚｌ：３．６５−４゜０５［
ｍ　、５Ｈ、Ｐｈ０ＣＨ２ＣｔｌＯＨ＋ＰｈＣＨ２］　
：　６．６５−７．４ｊ：ｍ　、　ｌ　４Ｈ。
芳香族１１１゜ 例　　２４〜２５ 例２３に記載したと同様の方法を用いたが、適当なりロ
ロアセトアミド中間体を使用した場合には、次の化合物
が得られ、それぞれ塩酸塩として分離した。
例　　Ｒ２Ｒ３融点　　再結晶溶剤 ２４−（ＣＩｌｚｈＯＣＨｓ　　−ＣＩ＋３　９２〜９
４　　酢酸メチル２５−ＣＨｚＣＯＮ（Ｃ１ｈｈ　ｔ１
１４３〜１．４７プロパンー２−オール ＮＭＲデータ 例　　２４ ２．８５−３．５５［Ｉｌｌ、１６１ｉ、ＣＩＩ□Ｎ　
ＩＩ　ＣＩＩ□ＣＩ＋□及び２重線Ｃ０３ＮＣ８２ｅ１
１２０Ｃ１１３束縛回転異性体］；４．００（ｍ、２１
ｉ、０ＣＩＩ２ＣＨＯＨＪ：４．２６［ｍ、ＩＨ，ＣＨ
ＯＨ］：４．７６．４．８３［ｐｒ、ｓ、２Ｈ，０ＣＨ
２ＣＯ，束縛回転異性体］；６．８１３〜７．０３［ｍ
、５１１．芳香族Ｈ］　＋　７　、１４〜７．３７［ｍ
、４Ｈ，芳香族Ｈ１゜例　　２５ ２．８８［ｓ、　３１１　、　ＣＨ３］　：　２．９８
［ｓ　、　３Ｈ，Ｃｔ１１］：　２．９０〜３．２６［
ｍ、６Ｈ，Ｃ１１２ＮＨＣＨ２ＣＨ２］；４．０２［ｍ
、２Ｈ，ＯＣＨ□ＣＩ（ＯＨ］：４．０６［ｓ　、　２
１Ｌ　ＮＣＩＬｚＣＯに４．２８！ｍ　、　Ｉ　Ｈ、Ｃ
ＨＯＨｉ：Ｌ　５６［ｓ　、２Ｈ、ＱＣＨｚＣＯｂ６．
９０〜７．０４［ｍ、５Ｈ，芳香膜間；　７．］、８〜
７．３８［ｍ、４Ｈ，芳香族Ｆ目。
例２４に必要なりロロアセトアミドは次のようにして製
造したニ ジクロロメタン（５０ｄ　）中の塩化クロロアセチル（
１，３５ｇ　）を水浴中で攪拌した。ジクロロメタン中
のＮ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン（ｌ
。０６７ｇ＞及びトリエチルアミン（１，８ｍＲ）の溶
液を２０分を、越えて加えた。この反応混合物を更に３
０分攪拌し、次いで水く１×２０ｍＷ、２ｘ１５耐）で
洗浄し、１４ｇ５ｏ４上で乾燥させた。溶剤を減圧下で
蒸発させると、Ｎ−（２メＩ・キシエチル）　−Ｎ−ク
ロロアセトアミドが褐色の油状物＜　１．８ｇ＞として
得られた。
例２５に必要なりロロアセトアミドは次のようにして製
造したニ ジクロロメタン中の塩化クロロアセチルく１７ｇ）の溶
液を水浴中で攪拌し、その間にジクロロメタン（２０ｍ
Ｒ）中のＮ、Ｎ−ジメチルグリシンアミド（１，，８ｇ
）及び１〜リエチルアミン（２，２ｍＱ　）の溶液を２
０分を越えて加えた５反応混合物を３０分間攪拌し、次
いで水（２Ｘ１０ｍＱ）で洗浄し、１４　ｇ　Ｓ　Ｏ４
Ｆで乾燥させた。溶液を減圧下に蒸発させた５こうして
Ｎ、Ｎ−ジメチルクロロアセチルグリシンアミド＜２．
０ｇ＞が褐色の油状物として得られ、これを更に精製す
ることなしに直接使用した。
例　　２６ ４−　［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−
３−フェノキシプロビル）アミノ）エチルコツエノール
（１，９３ｇ　＞をジメチルホルムアミド（６０ｍｒＱ
）中における鉱油（０，２５ｇ　）中の６０％の水素化
ナトリウムの攪拌分ｉ′ｉ５！液へ加えた。３０分後、
Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−１０ビルクロロアセトアミド（０，９
ｇ＞を添加し、混合物を２０時間撹拌した。この混合物
を水（］、０００ｍりで希釈し、生成物をエーテル（Ｉ
　Ｘ　　１００ｍ１！、３　Ｘ　５０ｍＱ　）中で抽出
した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると
、明褐色の油状物（３，６ｇ＞が得られ、これをジクロ
ロメタン中の１％のメタノールの混合物を用いてに６０
クロマトグラフイにより精製すると、Ｎ、Ｎ−一ジーｎ
−プロピル−４［２−（祖−ベンジル−と−（２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ）エチル］フ
ェノキシアセトアミド（１，９ｇ＞がゴム状物として得
られた。
前記のゴム状物を１Ｍ２３と同様の方法で脱ベンジル化
した。こうして得られた粗生成物（１゜３ｇ）をジクロ
ロメタンに溶かし、エーテル性塩化水素でｐＨ３にまで
酸性化した。溶剤を加圧下に蒸発させることにより除去
し、新しいジクロロメタンに代え゛、これを更に蒸発さ
せた。残分を酢酸メチルに溶かし、これからＮ、Ｎ−ジ
ロープロピル４−　Ｃ２−（２−ヒドロキシ３−フェノ
キシプロピルアミノ）エチル］フェノキシアセトアミド
塩酸塩を無色の固体として晶出させた。融点１０４〜１
０７℃。
ＮＭＲ：　０．８−１．ｏｔａ＋、６Ｈ，２ｘＣ）ｈｌ
；１．４〜１．７（ｗ＋、４Ｈ，２ｘＣＨｚＣＴｏ！：
２．９〜３．４［ｍ、ＩＯＨ，Ｃｌ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２
＋Ｃｌ２ＮＣＨ２］：　３．９５−４．１［ｍ、２Ｈ，
Ｐｈ０ＣＨｚｌ：４．２ｇ［ｍ、ＬＨ，Ｃ１ｆＯ旧；４
゜７５［Ｓ、２Ｈ，０Ｃ１（２ＣＯ］：６．８−７．４
［１１，９Ｈ，芳香族Ｈ１゜微量分析（Ｃｚ、Ｈｓ６Ｎ
ｚＯ４・ＨＣＩ＞ＣＩ４　　　　　Ｎ　　　　　ＣＩ 実測値＋　　６４．３：　８．１：　５．９：　７．４
χ計算値：　　６４．６：　８．１）；　６．０：　７
．６％。
例　　２７ Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル４−　［２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル
）アミノ）エチル］フェノキシアセトアミド（ＬＯｇ）
の溶液を１０パン−２オール（７０ｄ　）に溶かした。
炭素上の１０％パラジウム触媒（０，２ｇ＞を加え、混
合物を１晩中水素雰囲気下で水素化した。触媒をケイソ
ウ上に通して濾過することによって分離し、濾液を減圧
下に蒸発させると油状物が得られた。残分をジクロロメ
タン（７０ｍＱ　）に溶かし、エーテル中のＨＣＩの飽
和溶液を加えることにより、ｐＨ（湿度試験紙により測
定）２を３に調節した。溶剤を蒸発させ、この工程を例
２６に記載したように繰り返した。・最終的に残った油
状物（ｏ、９ｇ）を最少量のプロパン−２−オールに懸
濁させ、これから油状物を晶出させた。少量の酢酸メチ
ルを加え、その後固体を濾別し、空気乾燥すると、Ｎ−
メチル−Ｎ−一プロパルギル−４−［２−（２−ヒドロ
キシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル］フェノ
キシアセトアミド塩酸塩（０，３ｇ＞が得られた。融点
１０３〜１０７℃。
ＮＭＲ：０．７３−０．９２［！１，３Ｈ，束縛回転異
性体、ＣＨ２ＣＩＩｔｌ；１．３５−１．６７［嘗、２
日１束縛回転異性体、　ＮＣｌ１２ＣＨ２ＣＨｓ　］、
２．８０及び２．９６［ｐｒ、ｓ、３Ｈ，束縛回転異性
体、Ｎ−Ｃ用３　］；２．８４−３．０２［ｍ、２Ｈ，
Ｃ１ｈＣ６■、］：３．０２〜３．３０［扉、４Ｈ，Ｃ
ｌ２ＮＨＣＨ２］；３．９８［ｍ　、　２）１．０ＣＨ
２ＣＨＯＨ］：４．２０［ｍ＋　、　Ｉ　Ｈ。
Ｃ）ｔｏ旧；４．７４［Ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２Ｃ０１；６
．８０−６．９８［１，５Ｈ，芳香原料ニア、１Ｏ−７
，３４［ｍ、４Ｈ，芳香族Ｈｌ。
出発物質は次のようにして得た： 例８で使用したと同様の方法を用いるが、Ｎ−−メチル
ーＮ−プロパルギルアミンをピペリジンの代わりに使用
し、反応時間を室温で４週間に延長すると、Ｎ−−メチ
ル−Ｎ−−プロパルギル−４−［２−（＼−ベンジルー
祖−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミ
ン）エチル］フェノキシアセトアミドが油状物として得
られ、これをに６０シリカを用いまたジクロロメタン中
の１０〜２２％酢酸エチルの増大する勾配で溶離するク
ロマトグラフィにより単なした。
生成物は薄層クロマトグラフィ（Ｒｆ　０３５シリカ上
で溶離剤としてジクロロメタン中の１０％酢酸エチルを
用いる）により判定した際１つのスポット物質として得
られた。
例　　２８ メタノール（２０ｄ＞中の水酸化カリウム（１゜４ｇ＞
の溶液を周囲温度でメタノール中のヒドロキシルアミン
塩酸塩（１，４ｇ＞及びメチル４−［２−（２−ヒドロ
キシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル］フェノ
キシアセテート（１゜８ｇ＞の攪拌溶液に液加した。生
じた懸゛濁液を３日間攪拌し、次いで氷酢酸（０，５ｄ
＞を加え、引き続き更に２時間攪拌〔た。固体を濾過に
より除去し、メタノール（２０ｄ　）で洗浄した。濾液
及び洗浄液を合わせ、真空で蒸発させると、ペースト状
の黄色固体（２，０ｇ＞が得られた。
これをシリカゲル（１００ｇ＞上でジクロロメタン／メ
タノール混合物（９：　１　　ｖ／ｖ）を用いて溶離す
るカラムクロマトグラフィにより精製すると、無色の発
泡体（０，４５ｇ　）が得られた。これをプロパン−２
−オールから晶出させると、４−　［２−（２−ヒドロ
キシ−３−フェノキシプロピルアミノ）工千ル］フエノ
キシアセトヒドロクザム酸（０，２５ｇ　＞が無色の結
晶として得られた。融点１２６〜１２８℃。
微量分析（Ｃ，、Ｈ□４Ｎ２０５．０．ｌＨ□０）Ｃ）
ｌ　　　Ｎ　　ＩＩ□Ｏ 実迎１実直１ｆ直　　　６２．８＋　　６．７．　７．
５．　０．４℃計算値：　　６３．０．６．７．７．７
．０．５％。
Ｎ１４Ｒ：２．６−２．９（複合、６Ｈ，−ＣＩ−１２
ＮＨＣＨ２ＣＩＩ２Ａｒｌ：３．８−４゜０［複合、３
Ｈ，Ｐｈ０Ｃｆ（２Ｃ１１］：４．４ｒｓ、２Ｈ，Ａｒ
０Ｃ１１２Ｃｏ］；６゜８−７．３［ｉ合、９Ｈ１芳香
族１４］　：　ｍ／ｅ　３６１　（旧ＩＩν。
例　　２９ メタノール（４０ｍＱ）中のＯ−アリルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（７，７ｇ）の溶液をメタノール＜４０ｍＱ
）中の水酸化カリウム（３，９ｇ＞の攪拌溶液に加え、
引き続き５分間攪拌した。沈殿物を濾過により除去し、
メタノール（２０＋＋ｔ９）で十分に洗浄した。合わせ
た濾液と洗浄液にメチル４［２−（２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロピルアミノ〉エチル］フェノキシアセ
テート（３，６ｇ）を加え、生じた／８液を還流で１６
時間攪拌した。メタノール（２０＋＋ｙＲ）中のＯ−ア
リルヒドロキシアミンの他の溶液（先に詳述したように
０−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（２，２ｇ）及び
水酸化カリウム（２，２ｇ）から製造された）を反応混
合物に加え、混合物をｊ１流で更に５［］間攪拌した９
反応混合物を周囲温度に冷却し、氷酢酸（２，Ｏｍ＆）
を加えた。少量の固体物質を濾過により除去し、濾液を
真空中で蒸発乾固すると、淡黄色シロップ状物（６，０
ｇ）が得られた。これをシリカ（２５０ｇ＞上でジクロ
ロメタン中の増大量のメタノール（７，５％Ｖ／Ｖ〜１
０％Ｖ／Ｖ）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィ
により精製すると、Ｏ−アリル−４−Ｃ２−（２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル」フエ
ノキシアセトヒドロキサメー）　（０，８４ｇ　）が固
体の遊雛塩基として得られたこれを酢酸エチル／ジクロ
ロメタン（ｌ０Ｍ１、　：　Ｉ　　Ｖ／Ｖ＞に溶かし、
塩化メチレン中の塩化水素の溶液を用いて酸性化した。
蒸発させ、引き続きプロパン−２−オールから２回晶出
させると、相応する塩酸塩１．：２ｇ）が得られた。
融点１４６〜１４８℃。
ＮＭＲ：２．９−３．３［複合、　６Ｈ、−ＣＩ２ＮＨ
ＣＨ２ＣｔｌｚＡｒ　］　；　４．０　［ｍ　。
２Ｈ、Ｐｈ０ＣＨ□−１：　４．２５　［ｍ　、ｌｌ−
１，Ｃ１１２ＣＩｌ（ＯＨ）ＣＩ＋２１　；４．３５［
ｄ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ１１２］：４．５［ｓ、２
Ｈ，Ａｒ０−Ｃｔ１２Ｃ］＋　５．２５．４［ｄｄ、２
Ｈ，−ＣＨ＝Ｃｔ（２］：　５．９５−６．０５［ｍ、
ｌｌｊ、−ＣＨ＝ＣＨ，。
］：］６．９−７．４複合、９Ｈ１芳香族ＩＩ］：　ｍ
／ｅ　４０１Ｕｌ（ν破１分析（Ｃ２□ＨｚｇＮｚＯ１
ＩＩＣＩ　）ＨＮＣ 実測値：　　６０．１＋　６．６：　６．０．８．０％
計算値：　　６０．５．６．７．６．４．８．１％。
例　　３０ 酢酸エチル（１００＋＋ｄ’）中の０．Ｎ−ジメチル４
−［２（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロピル）アミン）エチル］フェノキシアセト
ヒドロキサメート（０，９５ｇ）の溶液に塩化ベンジル
（４滴）及び木炭上の５％パラジウム（０，５６ｇ　＞
を加えた。懸濁液を周囲温度及び圧力で水毒雰囲気下に
出発′Ｓ質が残存しなくなるまで（薄層クロマトグラフ
ィにより判定）ン詮しく攪拌した。木炭を反応混合物に
加え、０．５時間放置し、次いで混合物をゲイソウ上を
通して濾過した。ゲイソウ上を酢酸エチル、／メタノー
ル（１：１．１００ｍ１ｌ）で洗浄し、濾液と洗浄液を
合わせ真空中で蒸発させた。生じた白色固体を酢酸エチ
ル／ジクロロメタン中の過剰量の塩化水素で処理した。
こうして得られた塩酸塩をアセトンから晶出させると、
０、Ｎ−ジメチル−４−［２−（２−ヒドロキシ−３−
フェノキシプロピルアミノ）エチル］フェノキシアセト
ヒドロキサメート塩酸塩り０゜２５ｇ）が無色の結晶と
して生じた。融点＝１３９〜１４１℃。
微量分析（Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２０５°ＨＣＩ）ＣＨＮ　　
　　　Ｃ１ 実測値：　　５９．４．６．９：　６．５．８．２％計
算値：　　５９．４；　６．９．６．６．８．３％。
ＮＭＲ：２．９−３．３［複合、６Ｈ，Ｃｌ２Ｎ）ＩＣ
Ｈ２ＣＨ２−Ａｒ１；３．１［Ｓ。
３）１．Ｃｌ３Ｎ−］；３．７５［ｓ、３Ｈ，ＣＨ３０
−］：４．Ｏ［ｍ、２Ｈ，−０ＣＨ２ＣＨ）；４．３［
ｍ、ＩＨ，−、ＣＨＯＨ−に４．９［ｓ、２Ｈ，−０Ｃ
）１２ＣＯ−１：６．８−７．３［複合、９Ｈ９芳香族
旧：　ｍ／ｅ　３８９　（ＭＨ）”必要なベンジル保護
された出発物質は次のようにして得た。
水素化ナトリウム（鉱油中の５０％ｗ／ｖ分散液０．４
４ｇ　＞を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）　　（５０ｍｌり中の４−Ｅ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ
）エチル］フェノキシアセトヒドロクザム酸（２，Ｏｇ
）の攪拌溶液へ加え、完全溶液が得られるまで攪拌し続
けた（約０．５時間）。次いで沃化メチル＜　０．５６
ＩＩ１１）を加え、生じた溶液を２時間攪拌した。反応
混合物を水（３０Ｍ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（４Ｘ
　５Ｍ）で抽出した。合わせた抽出物を洗浄（水、次に
食塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯａ　）　！、、蒸発させる
と、黄色の油状物（２，６ｇ）が得られた。これを、シ
リカ（１５０ｇ）上でジクロロメタン中の増大量の酢酸
エチル（１：　１９　ｖ／ｖ　〜１　：　４　　ｖ／ｖ
）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィにより精製
すると、Ｏ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）ア
ミノ）エチル］フェノキシアセトヒドロキサメート（１
，０５ｇ　）が淡黄色の油状物として生じた。
Ｎｔ４Ｒ：２．６−２．９［複合、６Ｈ，−Ｃｌ２Ｎ−
Ｃｔ（２ＣＨ２Ａｒｌ；２．７５［ｓ、３Ｈ，ＣＨＪ−
］；　　３．７５［ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＯｌ：３．８−４
．ｌＣ４複合、５Ｈ，ＮＣＨ２Ｐｈ、　Ｐｈ０Ｃ）１２
ＣＨＯＨ］；４．８［ｓ、２Ｈ，０Ｃ１１２Ｃ１；６゜
７−７．４［複合、１４Ｈ，芳香族Ｈ］。
必要なベンジル保護されたヒドロクザム酸出発物質は、
例２８と同様の方法で、メチル４−［２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）
アミノ〉エチル］フェノキシアセテートとヒドロキシル
アミン塩酸塩及び水酸化カリウムとの反応により得た。
こうして、４−　［２−（Ｎ−ベンジル−祖−（２ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ）エチル］フ
ェノキシアセトヒドロクザム酸が無色の固体として得ら
れた。
微量分析（Ｃ２６Ｈ３゜Ｎ２０５−０．２５Ｈ２０）Ｃ
ＨＮ　　Ｎ２０ 実測値：　　６Ｌ７．６．７．５．９；　１．１％計算
値：　　６ｇ、６．６．７．６．２：　１．０％。
ＮＭＲ：２．６−２．９［複合、６Ｈ，Ｃｌ２ＮＣＨ２
ＣＨ２Ａｒｌ：３．７−４．１［複合、５Ｈ，−０ＣＨ
２ＣＨＯＨ−＋ＮＣＨ２Ｐｈ　］；４．４［ｓ、２Ｈ，
−０ＣＨ２ＣＯ−］、］６．８−７．４複合、１４Ｈ，
芳香原料：　ｍ／ｅ　４５１（ｔ４Ｈ）＋ 例　　３１ 酢酸エチル（１５０屑Ｑ）中の９−−イソプロピル−４
−［２−（＼−ベンジルー犯−く２−ヒドロキシ−３−
フェノキシプロピル）アミン）エチル］フェノキシアセ
トヒドロキサメート（Ｌ。
Ｉｇ）の溶液を例３０と同様の方法で脱ベンジル化した
。生成物を遊雛基として単離し、塩化水素と反応させ、
プロパン−２−オールから晶出させると、９−−イソプ
ロピル−４−［２’−（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
シプロピルアミノ）エチルコツエノキシアセトヒドロキ
サメート塩酸塩（０，３４ｇ　）が得られた。融点＝１
６８〜１６９℃。
微量分析（ＣｚｚＨｓｏＮ２０５・ＨＣＩ　）ＣＨＮ　
　　Ｃ１ 実測値：　　６０．４：　７．１．６．３．７．９％計
算値：　　６０．２．７．１：　６．４：　ｓ−ｔ％。
ＮＭＲ：１．１−１．２Ｅｄ、６Ｈ，（ｌＪｌｔ）ｚｃ
Ｈ−］；２．９−３．３［複合、６Ｈ，Ｃｔ（２ＮＨＣ
Ｈ２ＣＨ２Ａｒｌ；３．９−４．１　［複合、３Ｈ，Ｐ
ｈ０ＣＨ２＋ＯＣ川（ＣＨｉ）ｚｌ；４．２５［複合、
ＬＨ，Ｐｈ０ＣＨｚＣＨ（ＤＨ）利：４．５［ｓ、２Ｈ
，−０ＣＨ２ＣＯ−］；］６．９−７．４複合、９Ｈ１
芳香族Ｈ］：ｒａｃｅ　４０３　（ｔ４Ｈ）＋ 必要なＮ−ベンジル保護された出発物質は例３０と同様
の方法で製造した。こうして、ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）（２５ｄ）中の４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ
）エチル］フエノキシアセトヒドロクザム酸＜　２．６
５ｇ　）を引き続き水素化ナトリウム（鉱油中の５０％
ｗ／ｗ分散’ｌ＆　０．２８ｇ）及び２−プロピルプロ
ミドく屹５６ｍＱ　）と反応させた。１２通に後処理し
、精製すると、０−イソプロピル−４−［２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ル）アミノ）エチル］フェノキシアセトヒドロキサメー
ト（１，１ｇ＞が無色の固体としてｔ−）られな； Ｎ！４Ｒ：１．１５！：ｄ、６）１．（Ｃ１（ｔ＞ｚｃ
ｌＩ−）：２．８３．１　ｒ複合、６Ｈ１ｒｔｔ□ＮＨ
Ｃｌ１２Ｃ１１゜Ａｒ］；３．８−４．２％複合、６１
（、Ｐｈ０Ｃｔ１２Ｃ旧０旧＋ＮＣｔ１２Ｐｈ＋−０Ｃ
１１（ＣＨ３）ｚｌ：４．４５ｒｓ、２１ＪＯ−ＣＩＩ
２ＣＯ−］６．８−７．５［複合、１４Ｈ，芳香族Ｈ］
。
例　　３２ 酢酸エチル（１３０＋＋６り中の０−ｎ−ブチル４−４
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェ
ノキシプロピル）アミノ）エチル］フェノキシアセトヒ
ドロキサメート（０，６５ｇ）の溶液を例３０と同様の
方法で脱ベンジル化した。所望の生成物を遊離塩基とし
て屯離し、塩化水素と反応させ、アロパン−２−オール
から晶出させると、０−ｎ−ブチル−４−［２（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル］フ
ェノキシアセトヒドロキサメート塩酸塩（０，１３ｇ　
）が得られた。融点１７３〜１７７°Ｃ６ 微量分析（Ｃ２３ｔ１３□Ｎ２０，１１ｃＩ　）ＣＨ呵
　　　　Ｃ 実測値：　　６０．６；　７．２：　５．８；　７．６
％計算値：　　６１．０；　７．３：　６．２：　７．
８％。
ＮＭＲ：０．９［Ｌ、３ｔ１．ＣＨ３Ｃｌ１２−１：　
ｌ　、３−１．６［複合、４＋１．ＣＨ，Ｃｔ（ｚｃｌ
Ｉｚｃｔ１２］＋２．９−３ｊ［複合、６Ｈ，Ｃｌｌ２
ＮＣＨ２ＣＨ２Ａｒ］；３８ｊｔ、２Ｈ，ｎ−ブチルの
一０Ｃ１ｈ］：４．０［ｍ、２Ｈ，Ｐｈ０ＣＨ２］　：
４．５［ｍ、　Ｉ　ＩＩ　、　ＣＨ−ＯＨ］　：４．５
［ｓ　、２１１．０−ＣＩ！□ＣＤ−１：６　、９７．
４［複合、９＋１．芳香族Ｈ］：　ｍ／ｅ　４１７（Ｍ
Ｈν必要なＮ−ベンジル保護された出発物質は例３０と
同様の方法で得た。こうして、ＤＭＦ（２５耐）中の４
−Ｃ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロピル）アミン）エチル］フェノキシアセト
ヒドロクザム酸（１２ｇ）を引き続き水素化ナトリウム
（を油中の５０％ｗ／ｗ分散液０．１４ｇ）及びｎ−ブ
チルプロミド（０，３ｍＩＩＩ）と反応させた。普通に
後処理し、′ｖｆ製すると、〇−ｎ−ブチルー４−１２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノ
キシプロピル）アミノ）エチル］フェノキシアセトヒド
ロキサメート（０，６５ｇ　）が無色の同体として得ら
れな： Ｎｔ４Ｒ：０．９［ｔ、、３ｔ！、　ｎ−ブチルの−Ｃ
Ｈ，１，１，３−１，６［複合、４Ｈ，ＣＨ３ＣＨ□Ｃ
Ｈ２ＣＨ３］＋２．７〜３０［複合、　６Ｈ、ＣＩ（２
ＮＣＨ２ＣＨ２Ａｒ］；３．８−４．ｌｒ複合、７Ｈ，
Ｐｈ０Ｃ１ｌ□Ｃｌ１（Ｏ旧＋ｎ−エチルの一０ＣＩ＋
２＋ｎ　　Ｃ１１２Ｐｈｌ：４．５［ｓ、２１！、０（
ＪｉｚＣＯ−］：］６．８−７．５ｃ複合、１４Ｈ，芳
香族Ｈｌ：　ｍ／ｅ　５０７　（ＭＨ）例　　３３ 出発物質としてＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
を用いて例２９と同様の方法で、９−−ベンジル−４−
［２−（２−ヒドロキシ−３フエノキシプロピルアミノ
）エチル］フェノキシアセトヒドロキサメート塩酸塩が
無色の固体として得られた。融点１．６２〜１６４℃。
敵諺分析（Ｃ２６Ｈ３ＯＮ２０（ＨＣＩ　）ＣＨＮ 実測値二　６３．８：　６．３：　５．６％計算値：　
　６４．１．６．４：　５．７％。
ＮＭＲ：２．８５−３．３５［ｍ、６Ｈ，ＣＨ□ＮＣＨ
□Ｃ８□＾ｒ　］　：　４−００　ｆ　ｍ　、　２　ｌ
ｌ−０ＣＨｚｌ：４．２５［ｍ、ＩＨ，ＣＨｏｌ（］；
４．５［ｓ、２Ｈ，−ＮＯＣＨ□］；４．８６［Ｓ、２
Ｈ，０Ｃ１１２Ｃ０１及び６．８−７．５％ｍ、１４ｔ
（、Ａｒ］：ｍ／ｅ　４５１　（ＭＨ″）。
例　　３４ 酢酸エチル（２５０ｍＱ）中のＮ−（４−［２（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３フエノシプロビル）
アミノ）エチル］フェノキシアセチル〉イソオキサゾリ
ジン（２，４ｇ）の溶液に木炭（０，４ｇ）上の１０％
パラジウムを添加した。この懸濁液を周囲温度及び圧力
で、水素雰囲気下に、出発物質が残留しなくなるまで（
薄層クロマトグラフィにより＞ｙｌしくｍ拌したく２日
間）。反応混合物をジクロロメタン＜４０ａＱ）で希釈
し、木炭で１５分間処理し、ケイソウ土を通して濾過し
、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：　１　２００ｍ１
りで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、真空中で蒸発させ
た。生じた残分をジクロロメタン中の塩化水素溶液で処
理した。こうして得られた塩酸塩をエタノールから晶出
させると、Ｎ−（４−［２−（２−ヒドロキシ−３フエ
ノキシプロピル）アミノ）エチル］フェノキシアセチル
）イソオキサゾリジンが無色のプリズムとして生じた。
融点１４４〜１４６℃。
微量分析（Ｃ２□Ｈ２ｇＮ２０５ＨＣＩ＞ＣＨＮ　　　
Ｃ 実測値：　　６０．８．６．７；　６．４；　８．３％
計に値：　　６０．５：　６．７：　６．４；　８．Ｌ
ＬＮ１４Ｒ：２．２８［５重線、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２
Ｃ１１２−］；２．８５−３．２５［ｍ、　６）１　、
　Ｃ）！ｊＮｃＨ２ｃＨｚＡｒ　に３　、６３［ｔ　、
　２Ｈ，０ＮＣＨｚ　］　；４．０２［＠。
４Ｈ，Ｎ０Ｃ）１２及び０ＣＨ２］：４．２６［１，Ｉ
Ｈ，ＣＨＯＨＩ；４．８３［Ｓ、２１（，０ＣＨ２ＣＯ
］及び６．８−７．４［ｍ、９Ｈ，Ａｒｌ：　ａｌｅ　
４０１　（ＭＨ”）。
必要なベンジル保護された出発物質は次のようにして得
た。
水素化ナトリウム（鉱油中の５０％ｗ／ｗ分散液０．６
ｇ）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）＜
４０ｄ）中の４−　［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−
ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ）エチル
］フェノール（３，７７ｇ）の攪拌溶液に添加し、完全
溶液が得られるまで（約１時間）攪拌し続けた。次いで
Ｎ−−クロロアセチルイソオキサゾリジン（１，５ｇ）
をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５−）中の溶液と
して添加し、生じた溶液を３時間攪拌した。反応混合物
を水中に注ぎ込み、酢酸エチル（Ｎ３）で抽出した０合
わせた抽出物を洗浄（水（Ｎ２）次に食塩水）し、乾燥
（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ　、蒸発させると、淡い金色の油状
物（４，７ｇ＞が得られた、これをシリカゲル上で酢酸
エチルを用いるカラムクロマトグラフィにより精製する
と、Ｎ−（４−［２−（Ｎ−ベンジル−ルー（２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ）エチル］フ
ェノキシアセチル）イソオキサゾリジンが無色の油状物
として得られた。
Ｎ１４Ｒ：２．２７［５重線、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−］；２．８−３．２［ｍ、６Ｈ，Ｃｌ２ＮＣＨ２
ＣＨ２Ａｒ］　：３．６２［ｔ、２Ｈ，０−ＮＣＨ２］
；３．８−４．１［ｎ＋、４Ｈ，Ｎ０ＣＨ２及び０ＣＨ
ｚｌ：４．２２［ｍ、３Ｈ，ＮＣＨＰｈ及びＣＨＯＨＩ
；４．７ｇ［Ｓ、２Ｈ，０ＣＨ２ＣＯ］及び６．７−７
．６［ｍ、　１４Ｈ，Ａｒ１゜（Ｍ＋Ｈνはａｌｅ　４
９１での質量スペクトルを導入した化学イオン化法で観
察された［　Ｃｚ９Ｈｓ４Ｎ２０、計算値４９０″ＣＭ
”　］。
Ｎ−クロロアセチルイソオキサゾリジンは次のようにし
て得た。
０℃で無水エーテル（２００ｄ中）の微粉砕されたイソ
オキサゾリジン塩酸塩の攪拌スラリー［キング（Ｈ，Ｋ
ｉｎｇ）著、「ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イエテイＪ　　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）４３３．１
９４４）　　（１１，０ｇ　）にトリエチルアミン（２
ｇ、０＋＋ｄ！　）及びエーテル（５θ−）中の塩化ク
ロロアセチル（８，０ｄ）の溶液を加えた０反応混合物
を更に４時間攪拌し、その間温度は室温になった。沈殿
したトリエチルアミン塩酸塩をケイソウ土を通して濾別
し、濾床をエーテルで十分に洗浄した０合わせたエーテ
ル溶液を蒸発させると、Ｎ−クロロアセチルイソオキサ
ゾリジンが油状物（１１，５ｇ　）として生じた°。
ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２）：２．３ｇ［５重線、２Ｈ，
Ｃ１１２］：３．７ｇ［ｔ、２Ｈ，ＮＣＨｚ］、４．０
５［ｔ、２Ｈ，０ＣＨ２］及び４．２２［ｓ、２１１．
ＣＩＣＨ２Ｃ０Ｉ例　　３５ 例３４で記載したと同様の方法であるが、出発物質とし
てＮ−クロロアセチルテトラヒドロインオキサジンを用
いると２．Ｎ−（４−［２−（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロピルアミノ）エチル］フェノキシアセチル
）テトラヒドロイソオキサジンが無色の結晶として得ら
れた、融点１２８〜１３４℃。
微量分析（Ｃｚ３Ｈ５ｏＮｚ０５・ＨＣＩ　＞ＣＨＮ　
　　Ｃ１ 実測値：　　６１．５；　６．９；　６．１：　、３．
２％計算値：　　６１．３：　６．９：　６．２：　７
．９％。
ＮＭＲ：１．６−１．．９［ｍ、４ｔ（、Ｃｔ−（ｚｃ
Ｈｚｃ川２ＣＨ用］；２．８５−３．２５［ｆｆｉ、６
Ｈ，ＣＨ８ＮＣリ−２Ｃ川ｚＡｒｌ；３．６ｇ［Ｌ、２
Ｈ，０ＮＣＨｚｌ；４．０２［菖。
４Ｈ，Ｎ０ＣＩＴ２及び０ＣＩｂ］；４．２７［ｍｊｌ
ｌ、Ｃ１１０月：４．８４［ｓ、２Ｈ，０Ｃ１（□ＣＯ
Ｉ及び６．８−１４［ｍ、９Ｈ，ＡｒＨ］：　ｍ／ｅ　
４１５　（ＭＨ”）。
必要な出発物質、Ｎ−クロロアセチルテトラヒドロイソ
オキサジンを、テトラヒドロイソオキサジン塩酸塩（Ｈ
，Ｋｉｎｇ著、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、４３３゜１
９４２）から、例３４に記載したと同様の方法で製造し
、油４に物として得た。
ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２）１．８０［■、４Ｈ，−ＣＨ
２ＣＨｚ−］：３．７５［Ｌ、２Ｈ，ＮＣＨ□］＋３．
９８［ｍ、２Ｈ，ＯＣＨ□１及び４．１５［ｓ、２Ｈ，
ＣＩＣＨ２ＣＯ］物又は薬学的に認容性のこれらの塩を
超微粉砕形及び／又はミル処理された形で含み、かつ標
準的な崩壊剤及び／又は滑沢剤を含有する超微粉砕及び
／又はミル処理されたラクトースと一緒に、直接圧縮成
形するか又は湿式造粒に引き続き圧縮成形することによ
り製造することができる。
例　　３６ 前記のように、先に定義した弐■の化合物の適当な医薬
組成物は標準的な成形技術によって得ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＾１は水素、弗素又は塩素であり、Ｒ＾２は水
    素であるか、又はヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿４アルコキシ
    、フェノキシ、カルバモイル、Ｃ＿１〜＿６アルキルカ
    ルバモイル、ジ−Ｃ＿１〜＿６アルキルカルバモイル、
    ピリジル、フェニル又はクロルフェニルによって置換さ
    れていてもよいＣ＿１〜＿６アルキル基又はＣ＿３〜＿
    ６アルケニル基であるか、又はＲ＾２はＣ＿３〜＿６ア
    ルキニル、Ｃ＿３〜＿５シクロアルキルであるか、又は
    ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜＿４アル
    コキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロによっ
    て置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ＾３は水素
    、Ｃ＿１〜＿６アルキル又は基−ＯＲ＾４（式中Ｒ＾４
    は水素であるか、ヒドロキシ又はＣ＿１〜＿４アルコキ
    シによって置換されていてもよいＣ＿１〜＿６アルキル
    、ヒドロキシ又はＣ＿１〜＿４アルコキシによって置換
    されていてもよいＣ＿３〜＿６アルケニルであるか、又
    はＲ＾４はＣ＿３〜＿６アルキニル、フェニル、ナフチ
    ル、フェニルＣ＿１〜＿４アルキル又はナフチルＣ＿１
    〜＿４アルキルである）であるか、又はＲ＾２及びＲ＾
    ３は一緒になってＣ＿４〜＿７メチレン鎖を形成し（そ
    のうち−ＮＲ＾２Ｒ＾３の窒素原子から少なくとも２個
    の炭素原子を置いて位置しているメチレン単位の１つは
    酸素又は硫黄によって置換されていてもよい）、また２
    個の隣接するメチレン単位は前記Ｃ＿４〜＿７メチレン
    鎖に融合したベンゼン環の２個の炭素原子によって置換
    されていてもよく、このベンゼン環はハロゲン、Ｃ＿１
    〜＿４アルキル、Ｃ＿１〜＿４アルコキシ、トリフルオ
    ロメチル、シアノ又はニトロによって置換されていても
    よく、或いはＲ＾２及びＲ＾４は一緒になってＣ＿３〜
    ＿４メチレン鎖を形成する］で示される化合物又はその
    薬学的に認容性の塩。 ２、Ｒ＾１が水素である請求項１記載の化合物。 ３、フェノキシプロピルアミノエチル基と −ＯＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３置換基とがパラ−位に
    ある請求項１又は２記載の化合物。 ４、Ｒ＾２がＣ＿１〜＿６アルキル又はＣ＿３〜＿６ア
    ルケニルであり、各基はヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿４アル
    コキシ又はフェニルによって置換されていてもよい請求
    項１から３までのいずれか１項記載の化合物。 ５、Ｒ＾３が水素又はＣ＿１〜＿６アルキルである請求
    項１から４までのいずれか１項記載の化合物。 ６、Ｒ＾３がヒドロキシ又はＣ＿１〜＿６アルコキシで
    ある請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物。 ７、Ｎ−２−メトキシエチル４−［２−（２−ヒドロキ
    シ−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル］フェノキ
    シアセトアミド、 Ｎ−３−メトキシプロピル４−［２−（２−ヒドロキシ
    −３−フェノキシプロピルアミノ）エチル］フェノキシ
    アセトアミド、 Ｎ−３−メトキシプロピル４−［２−（２Ｓ−ヒドロキ
    シ−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル］フェノキ
    シアセトアミド、 Ｎ−２エトキシプロピル４−［２−（２− ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル］
    フェノキシアセトアミド、 又はその薬学的に認容性の塩である請求項１記載の化合
    物。 ８、Ｎ，Ｎ−ジエチル４−［２−（２−ヒドロキシ−３
    −フェノキシプロピルアミノ）−エチル］−フェノキシ
    アセトアミド、 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル４−［２−（２−ヒドロキシ−
    ３−フェノキシプロピルアミノ）−エチル］−フェノキ
    シアセトアミド、 Ｎ−（４−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプ
    ロピルアミノ）−エチル］−フェノキシアセチル）モル
    ホリン、 Ｎ−（４−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプ
    ロピルアミノ）エチル］−フェノキシアセチル）ピペリ
    ジン、 ４−［２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル
    アミノ）エチル］−フェノキシアセトヒドロクザム酸、 又はその薬学的に認容性の塩である請求項１記載の化合
    物。 ９、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中Ｒ＾１は水素、塩素又は弗素である］で示される
    化合物又はその薬学的に認容性の塩。 １０、左旋性光学活性形である請求項１から９までのい
    ずれか１項記載の化合物。 １１、請求項１から１０までのいずれか１項記載の化合
    物又はその薬学的に認容性の塩及び薬学的に認容性の担
    体からなる肥満症及び関連症治療剤。 １２、遅延放出型である請求項１１記載の肥満症及び関
    連症治療剤。 １３、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中Ｒ＾１は前記のものを表し、Ｒ＾５は置換可能の
    基である］で示される化合物を、式（IV）ＮＨＲ＾２Ｒ
    ＾３（IV） ［式中Ｒ＾２及びＲ＾３は前記のものを表す］で示され
    る化合物と反応させ、その後必要な場合には薬学的に認
    容性の塩を形成させることを特徴とする請求項１で定義
    した式（ I ）の化合物又はその薬学的に認容性の塩の
    製法。 １４、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中Ｒ＾１は前記のものを表す］で示される化合物を
    、式（VI）： ＸＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾２Ｒ＾３（VI） ［式中Ｒ＾２及びＲ＾３は前記のものを表し、Ｘは脱離
    基である］で示される化合物と反応させ、その後必要な
    場合には薬学的に認容性の塩を形成させることを特徴と
    する請求項１で定義した式（ I ）の化合物又はその薬
    学的に認容性の塩の製法。 １５、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中Ｒ＾１は前記のものを表す］で示される化合物を
    、式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中Ｒ＾２及びＲ＾３は前記のものを表す］で示され
    る化合物と反応させ、その後必要な場合には薬学的に認
    容性の塩を形成させることを特徴とする請求項１で定義
    した式（ I ）の化合物又はその薬学的に認容性の塩の
    製法。 １６、式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ［式中Ｒ＾１〜Ｒ＾３は前記のものを表し、Ｑは保護基
    である］で示される化合物を脱保護し、その後必要な場
    合には薬学的に認容性の塩を形成させることを特徴とす
    る請求項１で定義した式（ I ）の化合物又はその薬学
    的に認容性の塩の製法。 １７、式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中Ｒ＾１は前記のものを表す］で示される適当に保
    護された化合物又はその活性化された誘導体を、先に定
    義した式（IV）の化合物と反応させ、その後必要な場合
    には薬学的に認容性の塩を形成させることを特徴とする
    請求項１で定義した式（ I ）の化合物又はその薬学的
    に認容性の塩の製法。 １８請求項１６に定義した式（IX）で示される化合物。 １９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１に記載したものを表
    し、Ｒ＾０は水素又は保護基である］で示される化合物
    。
JP1010083A 1988-01-21 1989-01-20 ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体 Pending JPH021442A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888801306A GB8801306D0 (en) 1988-01-21 1988-01-21 Chemical compounds
GB8801306 1988-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH021442A true JPH021442A (ja) 1990-01-05

Family

ID=10630294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1010083A Pending JPH021442A (ja) 1988-01-21 1989-01-20 ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4999377A (ja)
EP (1) EP0328251B1 (ja)
JP (1) JPH021442A (ja)
KR (1) KR890011827A (ja)
CN (1) CN1034918A (ja)
AT (1) ATE104271T1 (ja)
AU (1) AU614809B2 (ja)
CA (1) CA1326025C (ja)
CS (1) CS273197B2 (ja)
DD (1) DD283374A5 (ja)
DE (1) DE68914488T2 (ja)
DK (1) DK15589A (ja)
FI (1) FI890311A7 (ja)
GB (2) GB8801306D0 (ja)
HU (1) HU200997B (ja)
MW (1) MW6088A1 (ja)
NO (1) NO890259L (ja)
PT (1) PT89502B (ja)
ZA (1) ZA8996B (ja)
ZM (1) ZM489A1 (ja)
ZW (1) ZW189A1 (ja)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001148A (en) * 1989-06-07 1991-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives
CA2042295A1 (fr) * 1990-05-15 1991-11-16 Jacques Chauveau Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant
FR2662082B1 (fr) * 1990-05-15 1994-12-23 Immunotech Sa Nouveaux derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation et applications.
GB9111426D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
US5502078A (en) * 1991-05-28 1996-03-26 Zeneca Limited Chemical compounds
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5705515A (en) * 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
JPH10503507A (ja) * 1994-07-29 1998-03-31 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ベータ３−アドレナリン受容体アゴニストおよびベータ１およびベータ２−アドレナリン受容体アンタゴニストとして有用なアリールオキシおよびアリールチオプロパノールアミン誘導体、およびその医薬組成物
US5726165A (en) * 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
DE69711519T2 (de) 1996-09-05 2002-10-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische Agonisten
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
GB9703492D0 (en) * 1997-02-20 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
US6051586A (en) * 1997-12-19 2000-04-18 Bayer Corporation Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
UA62993C2 (en) * 1997-12-19 2004-01-15 Bayer Ag CHROMAN DERIVATIVES SUBSTITUTED ON CARBOXYLIC GROUP USED AS AGONISTS OF b-3-ADRENORECEPTOR
US6469031B1 (en) 1998-12-18 2002-10-22 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6043253A (en) * 1998-03-03 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
US7504435B2 (en) * 2001-01-31 2009-03-17 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method for stimulating weight loss and/or for lowering triglycerides in patients
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
US7202222B2 (en) * 2003-01-06 2007-04-10 National Bioscience Corporation Methods for treatment of obesity and effective fat loss promotion
MX2009009171A (es) * 2007-02-27 2010-03-04 Univ Arizona State Administracion de acido 3,5-diyodotiropropionico para estimular perdida de peso y/o disminuir niveles de trigliceridos y/o para tratar sindrome metabolico.
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
ATE2265T1 (de) * 1979-10-25 1983-02-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
EP0300290B1 (de) * 1987-07-21 1991-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxypropanolamine

Also Published As

Publication number Publication date
GB8801306D0 (en) 1988-02-17
ZA8996B (en) 1989-11-29
NO890259D0 (no) 1989-01-20
KR890011827A (ko) 1989-08-22
HU200997B (en) 1990-09-28
ATE104271T1 (de) 1994-04-15
AU614809B2 (en) 1991-09-12
DK15589D0 (da) 1989-01-13
FI890311A0 (fi) 1989-01-20
DE68914488D1 (de) 1994-05-19
ZM489A1 (en) 1989-09-29
CA1326025C (en) 1994-01-11
DK15589A (da) 1989-07-22
HUT49113A (en) 1989-08-28
CS38989A2 (en) 1990-07-12
CS273197B2 (en) 1991-03-12
DD283374A5 (de) 1990-10-10
EP0328251A2 (en) 1989-08-16
AU2843689A (en) 1989-07-27
US4999377A (en) 1991-03-12
EP0328251A3 (en) 1990-11-07
FI890311A7 (fi) 1989-07-22
CN1034918A (zh) 1989-08-23
PT89502B (pt) 1994-02-28
DE68914488T2 (de) 1994-07-28
ZW189A1 (en) 1989-09-06
PT89502A (pt) 1989-10-04
GB8829839D0 (en) 1989-02-15
NO890259L (no) 1989-07-24
EP0328251B1 (en) 1994-04-13
MW6088A1 (en) 1989-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4999377A (en) Chemical compounds
US4977148A (en) Amide derivatives
JPH10502920A (ja) アリールピペラジンから誘導される新規なピペラジド、それらの製造法、それらの医薬としての使用、およびそれらを含んでなる医薬組成物
PL170210B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego kwasu (S)(+)-2-etoksy-4-/N-/1-(2-piperydynofenylo)-3-metylo- 1-butyloaminokarbonylometylo/-benzoesowego i jego soli PL
BG61519B2 (bg) Нови производни на фенилоцетната киселина, лекарствени средства,съдържащи тези съединения и методи за тяхното получаване
CS266593B2 (en) Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh's derivativesprodduction
BRPI0612957B1 (pt) composto, processos de preparação de compostos, composição farmacêutica e uso de um composto
JP2006510600A (ja) ２−チオヒダントインに由来する化合物及び治療におけるその使用
US4191765A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
JPS62187438A (ja) エタノ−ルアミン化合物
NZ199215A (en) Secondary or tertiary omega-phenylalkylamines
JPWO1999031045A1 (ja) フェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれを含有する医薬組成物
SE464707B (sv) Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat
JP2661892B2 (ja) Ｎ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物
JPS6011898B2 (ja) 新ベンゼンスルホンアミド誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物
JPS6214545B2 (ja)
JPWO1999052856A1 (ja) ２−メチルプロピオン酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物
JPH03169841A (ja) アミノプロパノール誘導体およびそれを含有する薬剤組成物、ならびにそれらの製造方法
IE47194B1 (en) Derivatives of amino-alcohols
NO172115B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bronkospasmolytiske forbindelser
JPS584749A (ja) アミノベンジルアミン誘導体、その製法および薬剤としての用途
JPH09509422A (ja) 抗炎症活性を有する２−（アミノアルコキシ）フェニルアルキルアミン
JPH0411542B2 (ja)
HU191313B (en) Process for preparing compounds with inotropic activity
JPH0283374A (ja) アクリル酸誘導体