JPS605597B2 - ビンカミン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする血管拡張剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビンカミン（Ｖｉｎｃａｍｉｎｅ）誘導体、そ
の製造法およびそれを有効成分とする血管拡張剤に関す
る。

さらに詳しくは、本発明は式（１）：で表わされるビン
カミン誘導体、すなわち１粉一エチル２・３・５・６・
１３・１弧一へキサヒドローＩＨ−インドロ〔３・２・
１一ｄｅ〕ピリド〔３・２・１−ｉｊ〕−〔１・５〕ナ
フチリジン−１２ーカルボン酸〆トキシメチルェステル
（以下、Ｍ旧７１１という）、その製造法およびそれを
有効成分とする血管拡張剤に関する。ＭＲ７１１はビン
カミンにくらべてつぎの点に関してすぐれている。

… 急性毒性が低い。

（ｉｉ） 血管拡張活性および筋弛緩活性がいちじるし
くすぐれている。

ＭＲ７１１は一般的な方法で製造することができる。

たとえば一般式（０）：（式中、Ｍはアルカリ金属原子
を表わす）で表わされるアポビンカミン酸アルカリ金属
塩（たとえばァポビンカミン酸カリウム）と一般式（ｍ
）：ＣＱ−０−ＣＨ２−×（ｍ）（式中、Ｘはハロゲン
原子を表わす）で表わされるハロメチルメチルエーテル
（たとえばブロモメチルメチルェーテル）とを当モルず
つ用い、有機溶媒（たとえばメチルエチルケトン）中で
反応させることにより、Ｍ旧７１１をうろことができる
。

つぎに実施例をあげてＭＲ７１１の製造法およびＭ旧７
１１の性質（物性）をより具体的に説明するが、本発明
の製造法はかかる実施例のみに限定されるものではない
。実施例 １ アポビンカミン酸カリウム１０．０夕（０．０２８モル
）をメチルエチルケトン１００の‘に溶かした溶液にブ
ロモメチルメチルヱーテル３．４７夕（０．０２８モル
）を−５〜５℃の温度に保ちながら蝿梓下に滴下した。

つぎに温度を約２０ｑ０にまで上昇させ、アポビンカミ
ン酸が薄層クロマトグラフィー（米国メルク社製薄層板
、展開溶媒：酢酸エチル、発色法：紫外線発色）におい
て確認されなくなるまで燈拝した。反応終了後、溶媒を
減圧下で蟹去して残澄をえた。この残澄は塩化メチレン
１００の‘‘こ溶かし、水洗を２回行ない、ついで硫酸
マグネシウム上で乾燥したのち、溶媒（塩化メチレン）
を減圧下に蟹去して非晶質の残澄をえた。この残澄はシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：酢酸エ
チル）によって精製し、ＭＲ７１１の７・８夕を白色結
晶としてえた。融点：１１７００ 元素分析値：Ｃ２２日２ぶ２０３（分子量３６６．３と
して）理論値（％）：Ｃ７２．１４日７．０９Ｎ７．６
４実測値（％）：Ｃ７１．８３日７．０３Ｎ７．５７赤
外線吸収スペクトル（ヌジョール）；１７２０肌‐１ 水素核磁気共鳴吸収スペクトル（測定溶媒：ＣＤＣ１３
、内部標準：テトラメチルシラン（ＴＭＳ））：６値３
．５（ｓ、祖、０‐Ｃ広）、５．３５（ｓ、が、０‐Ｃ
Ｈ２‐０）、６．１（ｓ、ＩＨ、：ＣＨ−）Ｐ側つぎに
ＭＲ７１１の毒性試験および薬理活性について述べる。

【ａ｝ 急性毒性試験 この試験ではマウスを用い、ＭＲ７１１および比較例と
してのビンカミンを腹腔内投与する方法によって行なっ
た。

ＬＤ５。値はリッチフィールドーゥィルコンクスン法（
Ｊ．Ｐｈａ血．Ｅｘｐｔ．ｍｅｒ．９６、９９（１９４
９）参照）にしたがって算出した。えられた結果を第１
表に示すが、第１表に示した数値から明らかなように、
ＭＲ７１１はビンカミンに〈らべてかなり毒性が低い。
第１表 ｛ｂ） 血管拡張活性 血管拡張活性はラットを用い、その後足を溝流させる方
法（Ｆｏｓｔｉｅｒ ｅ Ｓｍｉｚｋ、Ｊ．Ｐｈａｎｎ
．Ｅｘｐｔ．ｍｅｒ．、８９２５６（１９４７）参照）
に従がつて調べた。

また血管拡張活性を有することが知られているパパベリ
ン塩酸塩およびビンカミンを比較例として用いた。これ
らは５×１０‐５タ′私で投与した。潅流圧の減少値を
％で表わした結果を第２表に示すが、第２表に示した数
値から明らかなように、ＭＲ７１１はビンカミンにくら
べてはるかにすぐれた血管拡張活性を有する。第２表 ‘ｃ｝ 低圧下における低酸素症による死亡率の改善こ
の試験はマウスを用い、容器内に入れて容器内圧力を１
９仇舷Ｈｇまで低下させ、生存する時間を測定すること
からなっている。

ＭＲ７１１またはビンカミンの２５．６の９／ｋ９体重
を静脈内投与したマウスについて調べたところ、いずれ
を投与したマウスにおいても生存時間の延長がみられ、
ＭＲ７１１を投与したぱあし、の方がより効果的であっ
た。

えられた結果を第３表に示す。

なお対照例は薬剤を投与しなかったぱあし、である。第
３表 Ｍ旧７１１は叙上のごとき薬理活性を有しており、血管
拡張剤として用いられうる。

該血管拡張剤は、あらかじめ定められた量のＭＲ７１１
に薬理学的に許容しうるキヤリャーの１種または２種以
上を混合し、種々の投与法に好適な形態に製剤すること
によってつくられる。該投与法には種々のものがあげら
れるが、なかんずく経口投与または静脈内注射が好まし
い。経口投与に好適な形態としては、たとえばカプセル
、錠剤、糠衣錠、ロゼンジ（菓子錠剤）、シロップ、ェ
リキシ、分散性散剤（ｄｊｓｐｅ岱ｉｂｌｅｐｏｗｄｅ
Ｒ）、ドロップなどがあげられ、それらは前記有効成分
（ＭＲ７１１）に種々の不活性希釈剤（たとえばタルク
、ラクトース）および潤滑剤（たとえばステアリン酸マ
グネシウムなど）「さらには分散剤、賭解剤、着色剤、
香料などを加えて臭いや味などをよくし、投与しやすく
されているのが好ましい。

また静脈内注射に好適な形態のものとしては、前記有効
成分（ＭＲ７１１）に安定剤および殺菌剤を加え、発熱
質（ｐＭｏ鉾ｎ）のない水に分散または溶解させてつく
られるものがあげられる。

叙上の血管拡張剤は、その有効成分（ＭＲ７１１）が約
２〜６０奴含有せられたものが好ましく、それを１日に
１回または数回患者に投与する。

つぎに本発明の血管拡張剤の製剤例を示すが、本発明の
血管拡張剤はそれらの製剤例のみに限定されるものでは
ない。

製剤例 １ Ｍ旧７１１を５〜５０雌含有するカプセル。

製剤例 ２Ｍ旧７１１を５〜５０雌含有する錠剤。製剤
例 ３ ＭＲ７１１を５〜１５の９含有し、筋肉内注射または静
脈内注射に用いうる小ピン（ｖｉａｌ）。

製剤例 ４Ｍ旧７１１を１〜５重量％含有するドロップ
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（I）： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１３ａ−エチル−２・３・５・６・１３ａ
   ・１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ［３・２・１
   −ｄｅ］ピリド［３・２・１−ｉｊ］−［１・５］ナフ
   チリジン−１２−カルボン酸メトキシメチルエステル。 ２ 一般式（II）：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｍはアルカリ金属原子を表わす）で表わされる
   アポビンカミン酸アルカリ金属塩と一般式（III）：Ｃ
   Ｈ＿３−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｘ（III） （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされるハロ
   メチルメチルエーテルとを反応させることを特徴とする
   式（I）：▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１３ａ−エチル−２・３・５・６・１３ａ
   ・１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ［３・２・１
   −ｄｅ］ピリド［３・２・１−ｉｊ］−［１・５］ナフ
   チリジン−１２−カルボン酸メトキシメチルエステルの
   製造法。 ３ 前記一般式（II）で表わされるアポビンカミン酸ア
   ルカリ金属塩と前記一般式（III）で表わされるハロメ
   チルメチルエーテルとを等モルで用い、有機溶媒中で反
   応を行なうことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載
   の製造法。 ４ 前記Ｍがカリウム原子である特許請求の範囲第２項
   または第３項記載の製造法。 ５ 前記Ｘが臭素原子である特許請求の範囲第２項、第
   ３項または第４項記載の製造法。 ６ 前記有機溶媒がメチルエチルケトンである特許請求
   の範囲第３項記載の製造法。 ７ 式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１３ａ−エチル−２・３・５・６・１３ａ
   ・１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ［３・２・１
   −ｄｅ］ピリド［３・２・１−ｉｊ］−［１・５］ナフ
   チリジン−１２−カルボン酸メトキシメチルエステルを
   有効成分とする血管拡張剤。 ８ 前記式（I）で表わされる化合物を有効成分として
   約２〜６０ｍｇ含有し、薬理学的に許容しうるキヤリヤ
   ーの１種または２種以上を用いて製剤されている特許請
   求の範囲第７項記載の血管拡張剤。 ９ 経口投与または静脈内注射に好適な形態に製剤され
   ている特許請求の範囲第８項記載の血管拡張剤。