JPH085864B2 - 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 - Google Patents
新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤Info
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- JPH085864B2 JPH085864B2 JP11063287A JP11063287A JPH085864B2 JP H085864 B2 JPH085864 B2 JP H085864B2 JP 11063287 A JP11063287 A JP 11063287A JP 11063287 A JP11063287 A JP 11063287A JP H085864 B2 JPH085864 B2 JP H085864B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はアコニチン系化合物の３位にベンゾイル基又
はアニソイル基を有する新規な化合物およびそれらを有
効成分とする鎮痛・抗炎症剤に関するものである。
はアニソイル基を有する新規な化合物およびそれらを有
効成分とする鎮痛・抗炎症剤に関するものである。
さらに詳しく言えば、本発明は一般式 （式中、R1はベンゾイル又はアニソイル、R2はメチル又
はエチル、R3はベンゾイル又はアニソイル、R4はアセチ
ルを表わす。）で表わされるアコニチン系化合物および
それらを有効成分として含有する鎮痛・抗炎症剤に関す
るものである。
はエチル、R3はベンゾイル又はアニソイル、R4はアセチ
ルを表わす。）で表わされるアコニチン系化合物および
それらを有効成分として含有する鎮痛・抗炎症剤に関す
るものである。
トリカブト属植物の塊根に含まれるアコニチン系アル
カロイド物質が強力な鎮痛作用および抗炎症作用を有す
ることは既に報告されている。しかし、これらのアコニ
チン系アルカロイド物質は毒性が強く、したがつて安全
域が狭いとされていた。
カロイド物質が強力な鎮痛作用および抗炎症作用を有す
ることは既に報告されている。しかし、これらのアコニ
チン系アルカロイド物質は毒性が強く、したがつて安全
域が狭いとされていた。
本発明は、アコニチン系アルカロイド物質の有する鎮
痛・抗炎症作用を保持し、かつ毒性の低い新規なアコニ
チン系アルカロイド誘導体を得るべく種々研究を行つた
結果、本発明により、前記一般式（Ｉ）で表わされる新
規なアコニチン系アルカロイド化合物を提供することに
成功した。本発明に係る新規物質は強力な鎮痛・抗炎症
活性を有し、さらに母体のメサコニチン、アコニチンお
よびジエサコニチンよりも低毒性であることが見い出さ
れた。また、本発明に係る新規化合物の鎮痛作用は、酢
酸ライシング法においてモルヒネより協力であり、麻薬
拮抗薬と併用してもその鎮痛作用は影響されず、モルヒ
ネとは異なる作用機序を有するものであることがここに
明らかにされた。
痛・抗炎症作用を保持し、かつ毒性の低い新規なアコニ
チン系アルカロイド誘導体を得るべく種々研究を行つた
結果、本発明により、前記一般式（Ｉ）で表わされる新
規なアコニチン系アルカロイド化合物を提供することに
成功した。本発明に係る新規物質は強力な鎮痛・抗炎症
活性を有し、さらに母体のメサコニチン、アコニチンお
よびジエサコニチンよりも低毒性であることが見い出さ
れた。また、本発明に係る新規化合物の鎮痛作用は、酢
酸ライシング法においてモルヒネより協力であり、麻薬
拮抗薬と併用してもその鎮痛作用は影響されず、モルヒ
ネとは異なる作用機序を有するものであることがここに
明らかにされた。
本発明はかかる知見に基づくものである。したがつ
て、本発明は前記一般式（Ｉ）で表される新規な化合物
および該化合物を含有する鎮痛・抗炎症剤を提供するも
のである。
て、本発明は前記一般式（Ｉ）で表される新規な化合物
および該化合物を含有する鎮痛・抗炎症剤を提供するも
のである。
本発明に係る前記の式（Ｉ）で表される化合物は下記
式（II）で表わされるメサコニチン、下記式（III）で
表わされるアコニチン又は下記式（IV）で表わされるジ
エサコニチンの３位水酸基を常法によりベンゾイル化又
はアニソイル化することにより製造することができる。
式（II）で表わされるメサコニチン、下記式（III）で
表わされるアコニチン又は下記式（IV）で表わされるジ
エサコニチンの３位水酸基を常法によりベンゾイル化又
はアニソイル化することにより製造することができる。
上記のベンゾイル化又はアニソイル化にあたつては、
通常、化学構造中に存在する水酸基をエステルに変換す
るために採択される慣用の化学的手段を任意に使用する
ことができる。例えば、適当な溶媒を選択使用し、その
溶媒中で上記のメサコニチン、アコニチンあるいはジエ
サコニチンを塩化ベンゾイル又は塩化ｐ−アニソイルと
反応せしめてベンゾイル化又はアニソイル化を行うこと
ができる。
通常、化学構造中に存在する水酸基をエステルに変換す
るために採択される慣用の化学的手段を任意に使用する
ことができる。例えば、適当な溶媒を選択使用し、その
溶媒中で上記のメサコニチン、アコニチンあるいはジエ
サコニチンを塩化ベンゾイル又は塩化ｐ−アニソイルと
反応せしめてベンゾイル化又はアニソイル化を行うこと
ができる。
以下本発明に係る新規化合物の製造の実施例を掲げ
る。
る。
〔実施例１〕 メサコニチン26mgをピリジン0.5mlに溶かし0.04mlの
塩化ベンゾイルを加え、攪拌下80℃で30分間加熱する。
その後、反応液にクロロホルム30mlを加える。クロロホ
ルム層を５％アンモニア水20ml、水20mlで洗浄後、塩化
カルシウムで乾燥し減圧下乾固する。残留物をクロマト
グラフィー（溶媒、28％アンモニア水飽和エーテル：ヘ
キサン＝5:1）で分離精製し、３−ベンゾイルメサコニ
チンを得る（収率76.9％）。
塩化ベンゾイルを加え、攪拌下80℃で30分間加熱する。
その後、反応液にクロロホルム30mlを加える。クロロホ
ルム層を５％アンモニア水20ml、水20mlで洗浄後、塩化
カルシウムで乾燥し減圧下乾固する。残留物をクロマト
グラフィー（溶媒、28％アンモニア水飽和エーテル：ヘ
キサン＝5:1）で分離精製し、３−ベンゾイルメサコニ
チンを得る（収率76.9％）。
〔実施例２〕 実施例１において用いたメサコニチンの代わりにアコ
ニチン（25mg）を用いて、他は実施例１と全く同様に行
い、３−ベンゾイルアコニチンを得る（収率81.8％）。
ニチン（25mg）を用いて、他は実施例１と全く同様に行
い、３−ベンゾイルアコニチンを得る（収率81.8％）。
〔実施例３〕 実施例１において用いたメサコニチンの代わりにジエ
サコニチン（27mg）を用いて、他は実施例１と全く同様
に行い、３−ベンゾイルジエサコニチンを得る（収率8
5.0％）。
サコニチン（27mg）を用いて、他は実施例１と全く同様
に行い、３−ベンゾイルジエサコニチンを得る（収率8
5.0％）。
〔実施例４〕 メサコニチン22mgをピリジン0.5mlに溶かし、20mgの
塩化ｐ−アニソイルを加え、攪拌下80℃で１時間加熱す
る。その後、反応液にクロロホルム30mlを加える。クロ
ロホルム層を５％アンモニア水20ml、水20mlで洗浄後、
塩化カルシウムで乾燥し減圧下乾固する。残留物を薄層
クロマトグラフィー（溶媒、28％アンモニア水飽和エー
テル：ヘキサン＝5:1）で分離精製し、３−アニソイル
メサコニチンを得る（収率81.8％）。
塩化ｐ−アニソイルを加え、攪拌下80℃で１時間加熱す
る。その後、反応液にクロロホルム30mlを加える。クロ
ロホルム層を５％アンモニア水20ml、水20mlで洗浄後、
塩化カルシウムで乾燥し減圧下乾固する。残留物を薄層
クロマトグラフィー（溶媒、28％アンモニア水飽和エー
テル：ヘキサン＝5:1）で分離精製し、３−アニソイル
メサコニチンを得る（収率81.8％）。
〔実施例５〕 実施例４において用いたメサコニチンの代わりにアコ
ニチン（25mg）を用いて、他は実施例４と全く同様に行
い、３−ベンゾイルアコニチンを得る（収率82.5％）。
ニチン（25mg）を用いて、他は実施例４と全く同様に行
い、３−ベンゾイルアコニチンを得る（収率82.5％）。
〔実施例６〕 実施例４において用いたメサコニチンの代わりにジエ
サコニチン（27mg）を用いて、他は実施例４と全く同様
に行い、３−アニソイルジエサコニチンを得る（収率79
％）。
サコニチン（27mg）を用いて、他は実施例４と全く同様
に行い、３−アニソイルジエサコニチンを得る（収率79
％）。
次に上記実施例１〜６で得られた化合物の物性値およ
び分析結果を示す。
び分析結果を示す。
1.3−ベンゾイルメサコニチンの物性値および分析デー
タ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
タ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
（２）〔α〕▲18 Ｄ▼＝＋6.36（CHCl3,c＝1.10） （３）赤外線吸収スペクトル（KBr）分析 3470、2900、1705cm-1に吸収の極大を示す。
（４）紫外線吸収スペクトル（EtOH）分析 （５）1H核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 次のシグナル（δ,ppm）を示す。
7.42−8.05（10H,m）３位および14位に結合したベンゾ
イル基のＨ 5.17（1H,多重線,J＝11.87Hz,5.93Hz）３位のＨ 4.89（1H,二重線,J＝4.95Hz）14位のＨ 4.48（1H,多重線,J＝5.28Hz,2.97Hz）15位のＨ 4.11（1H,二重線,J＝6.93Hz）６位のＨ 2.41（3H,単重線）N-CH3のＨ 1.40（3H,単重線）８位に結合したアセチル基のメチル
基のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.3（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 165.4（14位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 166.0（３位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 133.1、132.7、130.5、129.8、129.5、129.4、1128.8、
128.3（３位および14位に結合したベンゾイル基由来の
Ｃ） 91.7、90.1、83.3、82.0、78.7、74.1、71.8、71.5
（８、16、１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.7、58.3、56.6、（16、18、６、１位に結合し
たメトキシ基のＣ） 42.5（N-CH3基のＣ） 21.3（アセチル基のメチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝735（M+） 2.3−ベンゾイルアコニチンの物性値および分析データ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
イル基のＨ 5.17（1H,多重線,J＝11.87Hz,5.93Hz）３位のＨ 4.89（1H,二重線,J＝4.95Hz）14位のＨ 4.48（1H,多重線,J＝5.28Hz,2.97Hz）15位のＨ 4.11（1H,二重線,J＝6.93Hz）６位のＨ 2.41（3H,単重線）N-CH3のＨ 1.40（3H,単重線）８位に結合したアセチル基のメチル
基のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.3（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 165.4（14位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 166.0（３位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 133.1、132.7、130.5、129.8、129.5、129.4、1128.8、
128.3（３位および14位に結合したベンゾイル基由来の
Ｃ） 91.7、90.1、83.3、82.0、78.7、74.1、71.8、71.5
（８、16、１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.7、58.3、56.6、（16、18、６、１位に結合し
たメトキシ基のＣ） 42.5（N-CH3基のＣ） 21.3（アセチル基のメチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝735（M+） 2.3−ベンゾイルアコニチンの物性値および分析データ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
（２）〔α〕▲18 Ｄ▼＝＋4.69（Ｃ＝0.98,CHCl3） （３）赤外線吸収スペクトル（KBr）分析 3460、2900、1705cm-1に吸収の極大を示す。
（４）紫外線吸収スペクトル（EtOH）分析 （５）1H核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 次のシグナル（δ,ppm）を示す。
7.42−8.05（10H,多重線）３位および14位に結合したベ
ンゾイル基のＨ 5.19（1H,多重線,J＝12.0Hz,5.94Hz）３位のＨ 4.89（1H,二重線,J＝4.95Hz）14位のＨ 4.48（1H,多重線,J＝5.28Hz,2.96Hz）15位のＨ 4.12（1H,二重線,J＝6.93Hz）６位のＨ 1.40（3H,単重線）８位に結合したアセチル基のメチル
基のＨ 1.15（3H,三重線,J＝6.95Hz）Ｎ−エチル基のメチル基
のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.3（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 165.5（14位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 166.0（３位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 133.1、132.7、130.5、129.8、129.5、129.4、1128.8、
128.3（３位および14位に結合したベンゾイル基由来の
Ｃ） 91.9、90.1、83.4、81.9、78.7、74.1、72.0、71.6
（８、16、１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.9、58.7、56.6（16、18、６、１位に結合した
メトキシ基のＣ） 21.3（アセチル基のメチル基のＣ） 13.4（N-エチル基のメチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝749（M+） 3.3−ベンゾイルジエサコニチンの物性値および分析デ
ータ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
ンゾイル基のＨ 5.19（1H,多重線,J＝12.0Hz,5.94Hz）３位のＨ 4.89（1H,二重線,J＝4.95Hz）14位のＨ 4.48（1H,多重線,J＝5.28Hz,2.96Hz）15位のＨ 4.12（1H,二重線,J＝6.93Hz）６位のＨ 1.40（3H,単重線）８位に結合したアセチル基のメチル
基のＨ 1.15（3H,三重線,J＝6.95Hz）Ｎ−エチル基のメチル基
のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.3（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 165.5（14位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 166.0（３位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 133.1、132.7、130.5、129.8、129.5、129.4、1128.8、
128.3（３位および14位に結合したベンゾイル基由来の
Ｃ） 91.9、90.1、83.4、81.9、78.7、74.1、72.0、71.6
（８、16、１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.9、58.7、56.6（16、18、６、１位に結合した
メトキシ基のＣ） 21.3（アセチル基のメチル基のＣ） 13.4（N-エチル基のメチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝749（M+） 3.3−ベンゾイルジエサコニチンの物性値および分析デ
ータ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
（２）〔α〕▲18 Ｄ▼＝＋13.1（Ｃ＝0.61,CHCl3） （３）赤外線吸収スペクトル（KBr）分析 3450、2900、1703cm-1に吸収の極大を示す。
（４）紫外線吸収スペクトル（EtOH）分析 （５）1H核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 次のシグナル（δ,ppm）を示す。
7.43−8.05（5H,多重線）３位に結合したベンゾイル基
のＨ 5.19（1H,多重線,J＝12.2Hz,5.35Hz）３位のＨ 4.86（1H,二重線,J＝5.28Hz）14位のＨ 4.48（1H,多重線,J＝5.11Hz,2.96Hz）15位のＨ 4.12（1H,二重線,J＝6.93Hz）６位のＨ 3.87（3H,単重線）アニソイル基のメトキシ基のＨ 1.44（3H,単重線）８位に結合したアセチル基のメチル
基のＨ 1.15（3H,三重線,J＝6.95Hz）Ｎ−エチル基のメチル基
のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.4（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 165.5（14位に結合したアニソイル基由来のカルボニル
基のＣ） 165.7（３位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 122.6、131.6、113.8、163.4（アニソイル基由来のＣ） 132.7、130.6、129.4、128.8（ベンゾイル基由来のＣ） 91.9、90.1、83.5、81.9、78.7、78.5、74.1、72.0、7
1.6（８、16、１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.7、58.3、56.3（16、18、６、１位に結合した
メトキシ基のＣ） 55.4（アニソイル基のメトキシ基のＣ） 21.4（アセチル基のメチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝779（M+） 4.3−アニソイルメサコニチンの物性値および分析デー
タ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
のＨ 5.19（1H,多重線,J＝12.2Hz,5.35Hz）３位のＨ 4.86（1H,二重線,J＝5.28Hz）14位のＨ 4.48（1H,多重線,J＝5.11Hz,2.96Hz）15位のＨ 4.12（1H,二重線,J＝6.93Hz）６位のＨ 3.87（3H,単重線）アニソイル基のメトキシ基のＨ 1.44（3H,単重線）８位に結合したアセチル基のメチル
基のＨ 1.15（3H,三重線,J＝6.95Hz）Ｎ−エチル基のメチル基
のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.4（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 165.5（14位に結合したアニソイル基由来のカルボニル
基のＣ） 165.7（３位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 122.6、131.6、113.8、163.4（アニソイル基由来のＣ） 132.7、130.6、129.4、128.8（ベンゾイル基由来のＣ） 91.9、90.1、83.5、81.9、78.7、78.5、74.1、72.0、7
1.6（８、16、１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.7、58.3、56.3（16、18、６、１位に結合した
メトキシ基のＣ） 55.4（アニソイル基のメトキシ基のＣ） 21.4（アセチル基のメチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝779（M+） 4.3−アニソイルメサコニチンの物性値および分析デー
タ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
（２）〔α〕▲18 Ｄ▼＝＋7.6°（Ｃ＝0.5,CHCl3） （３）赤外線吸収スペクトル（KBr）分析 3480、2920、1705cm-1に吸収の極大を示す。
（４）紫外線吸収スペクトル（EtOH）分析 （５）1H核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 次のシグナル（δ,ppm）を示す。
7.43−8.05（5H,多重線）14位に結合したベンゾイル基
のＨ 8.00（2H,二重線,J＝8.91Hz）３位に結合したアニソイ
ル基のＨ 6.93（2H,二重線,J＝8.91Hz） 5.14（1H,多重線,J＝12.2Hz,5.35Hz）３位のＨ 4.89（1H,二重線,J＝5.28Hz）14位のＨ 4.48（1H,多重線,J＝5.11Hz,2.96Hz）15位のＨ 4.11（1H,二重線,J＝6.93Hz）６位のＨ 3.86（3H,単重線）アニソイル基のメトキシ基のＨ 2.41（3H,単重線）Ｎ−メチル基のＨ 1.40（3H,単重線）アセチル基のメチル基のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.3（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 165.3（14位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 166.0（３位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 122.9、131.4、113.5、163.4（アニソイル基由来のＣ） 133.1、129.8、129.5、128.5（ベンゾイル基由来のＣ） 91.7、90.1、83.3、82.0、78.7、74.1、71.6、71.4
（８、16、１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.7、58.3、56.6（16、18、６、１位に結合した
メトキシ基のＣ） 55.4（アニソイル基のメトキシ基のＣ） 21.3（アセチル基のメチル基のＣ） 42.5（N-メチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝765（M+） 5.3−アニソイルアコニチンの物性値および分析データ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
のＨ 8.00（2H,二重線,J＝8.91Hz）３位に結合したアニソイ
ル基のＨ 6.93（2H,二重線,J＝8.91Hz） 5.14（1H,多重線,J＝12.2Hz,5.35Hz）３位のＨ 4.89（1H,二重線,J＝5.28Hz）14位のＨ 4.48（1H,多重線,J＝5.11Hz,2.96Hz）15位のＨ 4.11（1H,二重線,J＝6.93Hz）６位のＨ 3.86（3H,単重線）アニソイル基のメトキシ基のＨ 2.41（3H,単重線）Ｎ−メチル基のＨ 1.40（3H,単重線）アセチル基のメチル基のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.3（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 165.3（14位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 166.0（３位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 122.9、131.4、113.5、163.4（アニソイル基由来のＣ） 133.1、129.8、129.5、128.5（ベンゾイル基由来のＣ） 91.7、90.1、83.3、82.0、78.7、74.1、71.6、71.4
（８、16、１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.7、58.3、56.6（16、18、６、１位に結合した
メトキシ基のＣ） 55.4（アニソイル基のメトキシ基のＣ） 21.3（アセチル基のメチル基のＣ） 42.5（N-メチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝765（M+） 5.3−アニソイルアコニチンの物性値および分析データ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
（２）〔α〕▲18 Ｄ▼＝＋4.08（Ｃ＝1.03,CHCl3） （３）赤外線吸収スペクトル（KBr）分析 3450、2930、1703cm-1に吸収の極大を示す。
（４）紫外線吸収スペクトル（EtOH）分析 （５）1H核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 次のシグナル（δ,ppm）を示す。
7.43−8.05（5H,多重線）14位に結合したベンゾイル基
のＨ 5.15（1H,多重線,J＝12.3Hz,5.61Hz）３位のＨ 4.89（1H,二重線,J＝5.28Hz）14位のＨ 4.48（1H,多重線,J＝5.11Hz,2.96Hz）15位のＨ 4.11（1H,二重線,J＝6.93Hz）６位のＨ 3.86（3H,単重線）アニソイル基のメトキシ基のＨ 1.40（3H,単重線）８位に結合したアセチル基のメチル
基のＨ 1.15（3H,三重線,J＝6.95Hz）Ｎ−エチル基のメチル基
のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.3（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 165.2（14位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 166.0（３位に結合したアニソイル基由来のカルボニル
基のＣ） 123.0、131.4、113.5、163.2（アニソイル基由来のＣ） 133.1、129.8、129.5、128.5（ベンゾイル基由来のＣ） 91.9、90.1、83.5、82.0、78.7、74.1、71.6（８、16、
１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.7、58.3、56.3（16、18、６、１位に結合した
メトキシ基のＣ） 55.4（アニソイル基のメトキシ基のＣ） 21.3（アセチル基のメチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝779（M+） 6.3−アニソイルジエサコニチンの物性値および分析デ
ータ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
のＨ 5.15（1H,多重線,J＝12.3Hz,5.61Hz）３位のＨ 4.89（1H,二重線,J＝5.28Hz）14位のＨ 4.48（1H,多重線,J＝5.11Hz,2.96Hz）15位のＨ 4.11（1H,二重線,J＝6.93Hz）６位のＨ 3.86（3H,単重線）アニソイル基のメトキシ基のＨ 1.40（3H,単重線）８位に結合したアセチル基のメチル
基のＨ 1.15（3H,三重線,J＝6.95Hz）Ｎ−エチル基のメチル基
のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.3（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 165.2（14位に結合したベンゾイル基由来のカルボニル
基のＣ） 166.0（３位に結合したアニソイル基由来のカルボニル
基のＣ） 123.0、131.4、113.5、163.2（アニソイル基由来のＣ） 133.1、129.8、129.5、128.5（ベンゾイル基由来のＣ） 91.9、90.1、83.5、82.0、78.7、74.1、71.6（８、16、
１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.7、58.3、56.3（16、18、６、１位に結合した
メトキシ基のＣ） 55.4（アニソイル基のメトキシ基のＣ） 21.3（アセチル基のメチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝779（M+） 6.3−アニソイルジエサコニチンの物性値および分析デ
ータ （１）性状および溶解性 無色の非結晶性粉末で、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、ピリジン、ジメチルスルホキシドに可溶で、ヘキサ
ン、水に不溶である。
（２）〔α〕▲18 Ｄ▼＝＋24.0（Ｃ＝0.3,CHCl3） （３）赤外線吸収スペクトル（KBr）分析 3470、2910、1705cm-1に吸収の極大を示す。
（４）紫外線吸収スペクトル（EtOH）分析 （５）1H核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 次のシグナル（δ,ppm）を示す。
5.17（1H,多重線,J＝12.1Hz,5.35Hz）３位のＨ 4.86（1H,二重線,J＝5.28Hz）14位のＨ 4.48（1H,多重線,J＝5.11Hz,2.96Hz）15位のＨ 4.12（1H,二重線,J＝6.93Hz）６位のＨ 3.86（6H,単重線）アニソイル基のメトキシ基のＨ 1.44（3H,単重線）８位に結合したアセチル基のメチル
基のＨ 1.14（3H,三重線,J＝6.95Hz）Ｎ−エチル基のメチル基
のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.3（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 113.5、113.8、123.1、123.3、131.4、131.6、163.2、1
63.4（アニソイル基由来のＣ） 91.9、90.1、83.5、82.0、78.7、78.5、74.1、71.6
（８、16、１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.7、58.3、56.4（16、18、６、１位に結合した
メトキシ基のＣ） 55.4（アニソイル基のメトキシ基のＣ） 21.3（アセチル基のメチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝809（M+） 本発明に係る化合物の薬理作用および急性毒性につい
て以下の如き実験を行つた。
基のＨ 1.14（3H,三重線,J＝6.95Hz）Ｎ−エチル基のメチル基
のＨ （６）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 172.3（８位に結合したアセチル基由来のカルボニル基
のＣ） 113.5、113.8、123.1、123.3、131.4、131.6、163.2、1
63.4（アニソイル基由来のＣ） 91.9、90.1、83.5、82.0、78.7、78.5、74.1、71.6
（８、16、１、６、14、15、13、３、18位のＣ） 61.0、58.7、58.3、56.4（16、18、６、１位に結合した
メトキシ基のＣ） 55.4（アニソイル基のメトキシ基のＣ） 21.3（アセチル基のメチル基のＣ） （７）FD−質量スペクトル分析 m/z＝809（M+） 本発明に係る化合物の薬理作用および急性毒性につい
て以下の如き実験を行つた。
〔実験例１〕（鎮痛作用） 酢酸ライシング法に基づく鎮痛活性の測定 実験にはStd:ddY系雄性マウス（20−22g）を使用し
た。動物は室温24−25℃、自由な摂食、摂水および12時
間周期の明暗条件下で飼育した。被検薬は３％アラビア
ゴム/0.9％生理食塩水懸濁液として用いた。被検薬投与
（s.c.）後30分に0.7％酢酸/0.9％生理食塩液を10ml/kg
の割合で腹腔内に注射し、注射後10分から10分間に発現
するライシング数を数えた。陰性対照として３％アラビ
ヤゴム/0.9％生理食塩液を、陽性対照として塩酸モルヒ
ネを使用した。ED50値は、陰性対照群のライシング数の
1/2以下のものを鎮痛活性陽性とし、Litchfield-Wilcox
on法に基づき算出した。
た。動物は室温24−25℃、自由な摂食、摂水および12時
間周期の明暗条件下で飼育した。被検薬は３％アラビア
ゴム/0.9％生理食塩水懸濁液として用いた。被検薬投与
（s.c.）後30分に0.7％酢酸/0.9％生理食塩液を10ml/kg
の割合で腹腔内に注射し、注射後10分から10分間に発現
するライシング数を数えた。陰性対照として３％アラビ
ヤゴム/0.9％生理食塩液を、陽性対照として塩酸モルヒ
ネを使用した。ED50値は、陰性対照群のライシング数の
1/2以下のものを鎮痛活性陽性とし、Litchfield-Wilcox
on法に基づき算出した。
表１の結果にも見られるように、本発明に係る化合物
は用量依存的な鎮痛活性を有することが認められた。
は用量依存的な鎮痛活性を有することが認められた。
麻薬拮抗薬との併用実験 酒石酸レバロルファンを皮下投与後30分に被検薬物を
皮下投与し、その30分後に酢酸ライシング法に基づき鎮
痛活性を測定した。
皮下投与し、その30分後に酢酸ライシング法に基づき鎮
痛活性を測定した。
表２の結果にも見られるように、モルヒネの鎮痛作用
がレバロルフアンで拮抗されるのに対して、本発明に係
る化合物の鎮痛作用はレバロルフアンで影響されず、モ
ルヒネとは異なる作用機序を有することが示された。
がレバロルフアンで拮抗されるのに対して、本発明に係
る化合物の鎮痛作用はレバロルフアンで影響されず、モ
ルヒネとは異なる作用機序を有することが示された。
〔実験例２〕（抗炎症作用） カラゲニン足蹠浮腫の測定 実験にはStd:ddY系雄性マウス（20−22g）を使用し
た。薬物投与後30分に0.9％生理食塩液に懸濁したカラ
ゲニン（0.5mg/25μｌ）25μｌを起炎剤としてマウス右
後肢足蹠皮下に注射した。対照として左後肢足蹠皮下に
0.9％生理食塩液25μｌを注射した。足の厚さの測定は
ダイヤルゲージキヤリパーを用いて行い、カラゲニン投
与後１、２、３、４、５および６時間に測定した。結果
は、左右の足の厚さの差で表した。
た。薬物投与後30分に0.9％生理食塩液に懸濁したカラ
ゲニン（0.5mg/25μｌ）25μｌを起炎剤としてマウス右
後肢足蹠皮下に注射した。対照として左後肢足蹠皮下に
0.9％生理食塩液25μｌを注射した。足の厚さの測定は
ダイヤルゲージキヤリパーを用いて行い、カラゲニン投
与後１、２、３、４、５および６時間に測定した。結果
は、左右の足の厚さの差で表した。
表３の結果にも見られるように、本発明に係る化合物
は、カラゲニン足蹠浮腫抑制作用を有することが示され
た。
は、カラゲニン足蹠浮腫抑制作用を有することが示され
た。
〔実験例３〕（急性毒性） 実験にはStd:ddY系雄性マウス（20−22g）を使用し
た。被検薬物投与後72時間の致死数からLitchfield-Wil
coxon法に基づきLD50値を算出した。
た。被検薬物投与後72時間の致死数からLitchfield-Wil
coxon法に基づきLD50値を算出した。
表４の結果にも見られるように、本発明に係る化合物
はメサコニチン、アコニチンおよびジエサコニチンに比
べ、低毒性であることが示された。
はメサコニチン、アコニチンおよびジエサコニチンに比
べ、低毒性であることが示された。
以上、本発明に係る化合物はメサコニチン、アコニチ
ンおよびジエサコニチンよりも毒性が低く、また強力な
鎮痛・抗炎症活性を有するものであり、モルヒネ拮抗薬
と併用しても影響されないことが明らかとなつた。
ンおよびジエサコニチンよりも毒性が低く、また強力な
鎮痛・抗炎症活性を有するものであり、モルヒネ拮抗薬
と併用しても影響されないことが明らかとなつた。
本発明の鎮痛・抗炎症剤の臨床投与量は、活性成分と
して成人0.01〜2mg/日が好ましい。本発明の製剤は任意
所要の製剤用担体あるいは賦形剤により慣用の方法で使
用に供される。
して成人0.01〜2mg/日が好ましい。本発明の製剤は任意
所要の製剤用担体あるいは賦形剤により慣用の方法で使
用に供される。
経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル等は慣用
の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、
リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、ばれいしよ
でんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、アラビアゴム等を含有していてもよい。錠
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。経口用液体
製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロツプ、エリキ
シル剤、その他であつてもよい。
の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、
リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、ばれいしよ
でんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、アラビアゴム等を含有していてもよい。錠
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。経口用液体
製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロツプ、エリキ
シル剤、その他であつてもよい。
注射用製剤は、本発明に係る化合物を塩として用いて
もよく、用時溶解型が好ましい。また、懸濁化剤、安定
剤または分散剤のような処方剤を含んでいてもよく、滅
菌蒸留水、精油たとえばピーナツツ油、とうもろこし油
あるいは非水溶液、ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール等を含有していてもよい。
もよく、用時溶解型が好ましい。また、懸濁化剤、安定
剤または分散剤のような処方剤を含んでいてもよく、滅
菌蒸留水、精油たとえばピーナツツ油、とうもろこし油
あるいは非水溶液、ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール等を含有していてもよい。
直腸内投与のためには坐剤用組成物の形で提供され、
医薬製剤の技術分野において周知の製剤用の担体、例え
ばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナツト油等
を含有していてもよい。
医薬製剤の技術分野において周知の製剤用の担体、例え
ばポリエチレングリコール、ラノリン、ココナツト油等
を含有していてもよい。
局所適用のためには軟膏用組成物あるいは硬膏用組成
物の形で提供され、医薬製剤の技術分野において周知の
製剤用担体、例えばワセリン、パラフイン、加水ラノリ
ン、プラスチベース、親水ワセリン、マクロゴール類、
ロウ、樹脂、精製ラノリン、ゴムなどを含有していても
よい。
物の形で提供され、医薬製剤の技術分野において周知の
製剤用担体、例えばワセリン、パラフイン、加水ラノリ
ン、プラスチベース、親水ワセリン、マクロゴール類、
ロウ、樹脂、精製ラノリン、ゴムなどを含有していても
よい。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1はベンゾイル又はアニソイル、R2はメチル又
はエチル、R3はベンゾイル又はアニソイル、R4はアセチ
ルを表わす。）で表わされるアコニチン系化合物。 - 【請求項２】一般式 （式中、R1はベンゾイル又はアニソイル、R2はメチル又
はエチル、R3はベンゾイル又はアニソイル、R4はアセチ
ルを表わす。）で表わされるアコニチン系化合物を有効
成分として含有する鎮痛・抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11063287A JPH085864B2 (ja) | 1987-05-08 | 1987-05-08 | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11063287A JPH085864B2 (ja) | 1987-05-08 | 1987-05-08 | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63275583A JPS63275583A (ja) | 1988-11-14 |
| JPH085864B2 true JPH085864B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=14540671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11063287A Expired - Lifetime JPH085864B2 (ja) | 1987-05-08 | 1987-05-08 | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH085864B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5171691A (en) * | 1990-03-02 | 1992-12-15 | Chevron Research And Technology Company | Method for controlling multistage reforming process to give high octane barrel per calendar day throughput |
| JP3117251B2 (ja) * | 1991-07-08 | 2000-12-11 | 三和生薬株式会社 | １４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニンおよび鎮痛・抗炎症剤 |
| US5496825A (en) * | 1991-09-27 | 1996-03-05 | Sanwa Shoyaku Kabushiki Kaisha | Aconitine compounds and analgesic/anti-inflammatory agent containing the same |
| EP0564648B1 (en) * | 1991-09-27 | 2000-05-03 | Sanwa Shoyaku Kabushiki Kaisha | Aconitine compound and analgesic/antiinflammatory agent |
| DE69132165T2 (de) * | 1991-09-27 | 2000-10-05 | Sanwa Shoyaku K.K., Utsunomiya | Aconitinverbindung und analgetisches/entzündungshemmendes mittel |
| EP0739882B1 (en) * | 1991-09-27 | 2001-06-13 | Sanwa Shoyaku Kabushiki Kaisha | Novel aconitine compounds and analgesic/anti-inflammatory agent containing the same |
| WO1993006087A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Sanwa Shoyaku Kabushiki Kaisha | Nouveau compose d'aconitine et agent analgesique/anti-inflammatoire |
| CN1628662A (zh) * | 2004-09-03 | 2005-06-22 | 成都芝芝药业有限公司 | 具有镇痛作用的药物 |
-
1987
- 1987-05-08 JP JP11063287A patent/JPH085864B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63275583A (ja) | 1988-11-14 |
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