JPS6056155B2 - クロマニルオキシ脂肪酸同族体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記の一般式（Ｉ） Ｒ、 二 Ａ−ＣＯＯＨ（Ｉ） 式中Ｒ、は水素原子あるいはアルキル基を、Ｒ２、Ｒａ
、Ｒ。

、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシメ
チル基を、Ａは低級アルキレン鎖を、＝＝部位は飽和結
合あるいは不飽和結合を表わす。で表わされる新規なり
ロマニルオキシ脂肪酸同族体に関するものである。

本発明の化合物（Ｉ）においてアルキル基とは、炭素数
１〜４個のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル等の直鎖または分校低級アルキル基
、炭素数５個以上のアミル、イソアミル、イソヘキシル
、４、８−ジメチルノニル、４、８１１２−トリメチル
トリデシル等の直鎖または分枝鎖中級または高級アルキ
ル基を、低級アルキレン鎖とは、炭素数１〜３個のメチ
レン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン等の直鎖
または分枝鎖低級アルキレン鎖を表わす。

本発明化合物（１）はそれ自体優れた抗脂血症作用を有
するが、各種医薬品の中間原料として有用である。

特にアンピシリンに本発明化合物あるいは本発明化合物
の反応性誘導体である酸クロライドまたは酸無水物を反
応させて得られる下記の一般式（■）。［二Ｊ−こ納Ｒ
４，Ｒ５，Ａ及び二部位前で表わされる新規なペニシリ
ン誘導体は下記の抗菌作用のデータで示す如く優れた抗
菌剤としての特性を有するものてある。

〈薬理試験〉 試験化合物 試験化合物として化合物（■）より以下の化合物を選定
した。

また標準化合物としてはアンピシリンを用いた。Ｄ（−
）α−〔６−（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロ
マニルオキシ）−アセトアミド〕ーベンジルペニシリン
（以下化合物Ａと称す）Ｄ（−）α〔６−（２，２，５
，７，８−ペンタメチルクロマニルオキシ）−アセトア
ミド〕−Ｐ−ハイドロオキシベンジルペニシリン（化合
物Ｂ）Ｄ（−）α〔６−（２，２−ジメチルクロマニル
オキシ）−アセトアミド〕−ベンジルペニシリン（化合
物Ｃ）Ｄ（−）α−〔６−（２，２−ジメチルクロメニ
ルオキシ）−アセトアミド〕−ベンジルペニシリン（化
合物Ｄ）Ｄ（−）α−〔６−２，２，５，７，８−ペン
タメチルクロマニルオキシ）−アセトアミド〕ーベンジ
ルペニシリン（化合物Ｅ）Ｄ（一）α−〔６−クロマニ
ルオキシアゼトアミド）−ベンジルペニシリン（化合物
Ｆ）。

Ｄ（−）α−〔６−（２，２，５，７−テトラメチルク
ロマニルオキシ）−アセトアミド〕−ベンジルペニシリ
ン（化合物Ｇ）実験方法 試験化合物をそれぞれ３％重炭酸ソーダ水溶液１ｍ１で
溶解し、これに無菌水９ｍ１を加えて試料原液とした。

以後、無菌水にて所定の２倍希釈系列を作成した。各試
料希釈液１ｍ１をシヤーレに取り、これにハード イン
フユージヨンアガールメデイウム（デイフコ社製）９ｍ
１を加え、良く混和して薬剤（試験化合物）含有寒天平
板を作成した。一方、トリプチカーゼソイプロス（ＢＢ
Ｌ社製）にて３ｒｃ１Ｆ！！１ｆ間培養した菌（測定菌
）を、グラム陽性菌の場合は１０００ｆ８、グラム陰性
菌の場合は１０００＠に生理食塩水で希釈し、以下日本
化学療法学会標準法に準じて、薬剤含有寒天平板に画線
塗抹し、３ｒＣ１満間培養後、最少発育阻止濃度（■Ｃ
ｐｙ／Ｍｔ）を求めた。実験成績 試験化合物の抗菌作用を最少発育阻止濃度（■Ｃｐｇ／
ｍｌ）として下表に示す。

この裏１り明らかなように、化合物Ａ−Ｇはアンピシリ
ンよりも優れた抗菌特性を示した。

本発明化合物（１）は次の方法を適宜選択して合成され
る。Ａ法： 下記一般式（■） 〔二；：，；３，Ｒ４，Ｒ５及び＝部位は前記で表わさ
れる６−ハイドロオキシクロマン化合物に下記一般式式
中Ｘはハロゲン原子を、Ｒ６は低級アルキル基を表わす
。

Ａは前記の定義に同じ。で表わされるハロゲン置換脂肪
酸低級アルキルエステルを、ナトリウムアルコラート、
重炭酸カリウム等の塩基性試薬の存在下に反応させて下
記一般式（■）［＝Ｃ．Ｏ）＝ニｊ：，Ｒ，■，Ａ及び
＝部位で表わされるエステル体となし、これを苛性ソー
ダ、苛性アルカリ等の通常エステルの鹸化に用いられる
塩基性試薬で処理し目的物（１）を得る方法。

Ｂ法： 下記一般式（■） ［＝ニν二摺。

Ｒ４，Ｒ５，Ａ及び一こ部位はで表わされる６−ハイド
ロオキシクロマン化合物に下記一般式（■）式中Ｘ及び
Ａは前記の定義に同じ。

Ａｃは低級脂肪酸残基を表わす。で表わされるエステル
体をナトリウムハイドライド等の塩基性試薬の存在下に
反応させ、下記一般式（■）［工岬ら≧二高こ：，Ｒ５
Ａ，ＡＣ及び＝部位で表わされる化合物となし、これを
苛性ソーダ、苛性カリ等の塩基性試薬を反応させて下記
一般式Ｊ［＝ニ；；二扁ｇ：，Ｒ，，Ｒ５Ａ及び＝部位
は前で表わされる対応するアルコール体となし、これに
ジヨーンズ試薬（ＪＯｎｅｓｒｅａｇｅｎｔ：Ｐｅａｇ
ｅｎｔｓｆＯｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓｐｌ
４２，ｌ９６７参照）等の第１級アルコールよりカルボ
ン酸を生じせしめ得る酸化剤を反応せしめて目的物（１
）を得る方法。

Ｃ法：下記一般式（■） 〔★↓：ニ３嵩Ｊ３，Ｒ，，Ｒ５及び―＝部位は前記で
表わされる６−ハイドロオキシクロマン化合物に下記一
般式（■）〔式中ｘ及びＡは前記の定義と同じで表わさ
れるハロゲン化アルキルニトリルをナトリウムハイドラ
イド等の塩基性試薬の存在下に反応させ下記一般式（■
）式中Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＡは前記の定
義に同じ。

で表わされるニトリル体となし、これを塩酸、硫酸、臭
化水素等の酸性試薬で処理して目的物（１）を得る方法
。

これら方法は各段階毎に生成物を単離精製せずに継続し
て行なつてもよい。

次に実施例により本発明を説明する。

実施例１ ２，２，５，７，８−ペンタメチルー６−クロ．マニル
オキシ酢酸エタノール４０ｍ１、金属ナトリウム３．５
ｇより調製したナトリウムエチラートにベンゼン１６０
ｍ１、６−ハイドロオキシー２，２，５，７，８−ペン
タメチルクロマンＺ匁を加え、徐々に加熱攪拌しな−が
らブロム酢酸エチルエステル２５ｇを滴下した。

滴下終了後、５時間攪拌還流を行なつた。反応終了後、
反応混合物を塩酸々性としたのちエチルエーテルで抽出
した。

溶媒を減圧留去し、残渣３６．９ｇを得た。これをメタ
ノール９０ｍ１に溶解し、１０％苛性ソーダ１００ｍ１
を加え２時間攪拌還流したのち、反応混合物を水適量で
稀釈、次いでエチルエーテルで抽出した。抽出分を水洗
、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣２８ｇを得た。
これをｎ−ヘキサンで洗滌し目的物２０．２ｇを得た。
（収率７２．７％）融点：１５２〜１５４℃ 訳スペクトル測定値： （ｄ−１、ヌジヨール）３２０
０〜２５００，１７３０，１７１０，１４６０，１３８
０，１２６０，１１００元素分析値：Ｃｌ６Ｈ２２Ｏ４
として 実施ｉ− α−（２，２，５，７，８−ペンタメチルー６ークロマ
ニルオキシ）−プロピオン酸エタノール８０ｍ１、金属
ナトリウム７ｇより調製したナトリウムエチラートにベ
ンゼン４００ｍ１、６−ハイドロオキシー２，２，５，
７，８−ペンタメチルクロマンｚ？を加え、徐々に加熱
攪拌しながらα−ブロモプロピオン酸エチルエステル２
２．５ｇを滴下したのち、実施例１に従つて反応処理し
た。

再結晶はエチルエーテル・ｎ−ヘキサン混合溶媒より行
なつた。目的物１９．７ｇを得た。

（収率６７．４％）融点：１３２〜１３４℃訳スペクト
ル測定値： （Ｃ！１ｔ−１、ヌジヨール）３２００〜
２５００，１７３０，１４６０，１３８０，元素分析値
：Ｃｌ，Ｈ２，Ｏ４として実施例３ ３−（２，２，５，８，８−ペンタメチルー６一クロマ
ニルオキシ）−プロピオン酸ａ −６（３−アセトキシ
プロピルオキシ）一２，２，５，７，８−ペンタメチル
クロマン５５％ナトリウムハイドライド油中分散液０．
９ｇをジメチルホルムアミド１２ｍ１中に攪拌下に加え
、これに６−ハイドロオキシー２，２，５，７，８−ペ
ンタメチルークロマン４．４ｇをジメチルホルムアミド
１２ｍｔに溶解して得た溶液を００Ｃにて攪拌下に滴下
した。

これに１−アセチルオキシー３−ブロモプロパン４．０
ｇをジメチルホルムアミド５ｍ１に溶解して得た溶液を
滴下し、滴下後、室温で３時間攪拌し、反応を完結した
。次いでエチルエーテル●ヘキサン（２：１）混合溶媒
２００ｍ１を加え、水洗、芒硝乾燥、溶媒を減圧留去し
て褐色粘性油状物質として目的物を得た。収量４．９ｇ
ＩＲスペクトル測定値： （Ｃ！ｒｌ−１、ニート）ｂ
６−（３−ハイドロオキシプロピルオキシ）−２，２，
５，７，８−ペンタメチルクロマンａで得た６−（３−
アセトキシプロピルオキシ）−２，２，５，７，８−ペ
ンタメチルクロマン４．７ｇを囚メタノール性苛性ソー
ダ水溶液（メタノールニ水＝１：１）５０ｍ１に溶解し
、５時間攪拌還流した。

反応生成物をエチルエーテル●ベンゼン混合溶媒で抽出
、水洗、芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去して油状粘性物質
として目的物を得た。

収量４．７ｇＩＲスペクトル測定値： （Ｃ７ｌ−１、
ニート）ｃ３−（２，２，５，７，８−ペンタメチルー
６−クロマニルオキシ）−プロピオン酸。

ｂで得た６−（３−ハイドロオキシプロピルオキシ）−
２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン５．５４ｇ
をアセトン３０ｍ１に溶解し、室温にて攪拌下ジヨーン
ズ試薬（無水クロム酸２６．７ｇ１濃硫酸２３ｍ１より
得た溶液に水を加えて全量１００ｍ１とする）８ｍ１を
滴下し、セライトｐ過し、枦液を室温にて減圧濃縮、エ
チルエーテル・水系溶媒で分別抽出、エチルエーテル抽
出分を重炭酸ソーダ水溶液で抽出、水層を分取、これを
塩酸々性となし、エチルエーテル●ベンゼン（９：１）
混合溶液で抽出、抽出分を芒硝乾燥後、溶媒を減圧留去
して得た残渣をカラムクロマト（シリカゲル、１０〜１
５％エチルエーテル．ベンゼン系溶出溶媒）で精製し、
ｎ−ヘキサンより固化して目的物を得た。

融点 １１４〜１１５℃ ＩＲスペクトル測定値： （Ｃｆｆｌ−１、ヌジヨール
）３４００〜２４５０（−ＣＯＯＨ），１７００（−Ｃ
ＯＯＨ）元素分析値：Ｃｌ７Ｈ２４Ｏ４として（施例４ ４−（２，２，５，７，８−ペンタメチルー６ークロマ
ニルオキシ）−ブチリツクアシッド。

４−（２，２，５，７，８−ペンタメチルー６−クロマ
ニルオキシ）−ブチロニトニル５５％ナトリウムハイド
ライド油中分散液０．９ｇをジメチルホルムアミド１２
ｍ１中に攪拌下に加え、これに６−ハイドロオキシー２
，２，５，７，８−ペンタメチルークロマン４．４ｇを
ジメチルホルムアミド１２ｍ１に溶解した溶液を０℃に
攪拌下に滴下した。

これにγ−ブロモブチロニトリル２．９６ｇを室温にて
滴下し、滴下後、室温で１時間、５０゜Ｃで３０分間攪
拌し、反応を定結した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮
物をエチルエーテルて抽出、抽出分より溶媒を減圧留去
し油状の目的物を得た。

４−（２，２，５，７，８−ペンタメチルー６−クロマ
ニルオキシ）−ブチリツクアシツドａで得た４−（２，
２，５，７，８−ペンタメチルー６−クロマニルオキシ
）−ブチロニトリル３．６ｇを臭化水素２０ｍ１に加え
入れ、１３０〜１４０℃で５時間加熱したのち、水１０
０ｍ１を加え、エチルエーテルで抽出した。抽出分を水
洗したのち、ＩＮ苛性ソーダ水溶液で抽出した。水層を
エチルエーテルで洗滌、塩酸々性とし、エチルエーテル
て抽出、抽出分より溶媒を減圧留去、残渣をカラムクロ
マト（シリカゲル、５〜２０％エチルエーテル●ベンゼ
ン系溶出溶媒）で精製し目的物を得た。融点１２９〜１
３３．５℃ ＩＲスペクトル測定値： （Ｃｍ−１、ヌジヨール）２
４５０〜３２００，１７１５元素分析値 Ｃｌ８Ｈ２
６Ｏ４として 次にその他の本発明化合物を表記して実施例とトる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素原子あるいはアルキル基を、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５は水素原子、低級アルキル基
   、低級アルコキシメチル基を、Ａは低級アルキレン鎖を
   、■部位は飽和結合あるいは不飽和結合を表わす。 〕で表わされるクロマニルオキシ脂肪酸同族体。 ２ ２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニ
   ルオキシ−酢酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ α−（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−ク
   ロマニルオキシ）−プロピオン酸である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４ ２，２−ジメチル−６−クロマニルオキシ酢酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ２，２−ジメチル−６−クロメニルオキシ酢酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ６−クロマニルオキシ酢酸である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ７ ２，２，５，７−テトラメチル−６−クロマニルオ
   キシ−酢酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。