JPS6061535A - 製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インターフェロン（１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）の局所的適
用による多数の疾患の実験的処置を記載している文献に
おいて種々の報告がなされている。うつ滞性潰瘍（ｓｔ
ａｓｉｓ　ｕｌｃｅｒｓ　）及び大火傷（ｄｅｅｐ　ｂ
ｕｒｎｓ）にｄ’［ｊるじ１〜白血球インターフェロン
の局所的適用Ｌ；Ｌ　Ｉ　ｋｉｃ、　Ｃ１ａｌ、、Ｉ　
ｎｔｅｒｎａｔｉＯｎａｌ　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ（汀（：
　ｌ　１ｎｉｃａｌ　Ｉ−）ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、
王ｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄｌｏｘｉｃｏｌｏｏＶ、Ｖｏ
ｌ、　１９．　Ｎｏ、１０．’　４５０−４５ｙ　２　
（１９８１）により報告された。ウィルス感染症にｌｌ
ｌ３ＩＪるヒト白血球インターフェロンの臨床的使用【
よ、ｌ　ｋｉｃ、　ｅｔ　ａｌ、ｌ　ｎｔｅｒｎａＮｏ
ｎａｌＪｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｏｙ、Ｔｈｅｒ−ａｐｙ　ａｎｒｌ　
’ｌｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　、　Ｖｏｌ、　１９．　Ｎｏ
、１１　。

４９ＥＬ−５０５（１９８１）　、　ｚａｏｒｅｂ、Ｙ
ｕｇｏ−３ｌａＶｉａ、により記載されている。ヒ１〜
白面球インターノＩ［１ンによる口唇ヘルペス（１ａｂ
ｉａｌ　ｈｅｒｐ−ｅｓ）及び陰部抱疹（ｇｅｎｔｔａ
＋　ｈｅｒｐｅｓ）の処置はＩｋｉｃ、ｅ＋　ａｌ、、
　１）ｒｏｃ、３ｙｍｐｏｓｉｕｉ　ｏｎ　Ｃ１ｉ　−
ｎｉｃａｌ　１Ｊｓｅ　ｏｆ　ｆ　ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ
、　ｐａｇｅｓｌ　９５−２０２ににり報告された。報
告された研究においては、インターフェロンは慣用の局
所的製剤、たとえば溶液剤、軟膏剤、クリーム剤、オイ
ル懸濁液剤、粉末剤等に配合された。尖形コンジローム
（ｃｏｒｌｄｙｌｏｎａｔａ　ａｃｕｍｉｎａｔａ　）
に対するな軟貴及びクリームに配合されたヒト白血球イ
ンターフェロ’：／　（７）　ｔｌｌ　ＨＡ学的効果ハ
Ｉ　ｋｉｃ　、　ｅｔ　ａｌ　；　Ｐｒｏｃ　。

Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　［Ｊ　
ｓｅ　ｏｆ　ｌ　ｎｔｅｒｆｅｒｏｎｐａｏｅｓ　２３
５−２３８　（ＣｏｐｙｒｉａｈＮ　９７５ｂｙｔｈｅ
　Ｙｕｏｏｓｌａｖ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅ
ｎｃｅｓ　ａｎｄ△ｒｔＳ　）により報告された。

ヨーロッパ特許出願第７７０６３号は人間におＧｔ　ル
１１％　庖疹ウイ／ｌ／　ス感染症（ｈｅｒｐｅｓ　ｓ
ｉｍｐｌｅｘｖｉｒａｌ　１ｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）を処
ｌｉするのに有用なインターフェロン含有組成物を開示
して（Ｘる。該組成物はヒ１〜インターフェロン及び抗
ウィルス表面活性剤的０−１重膳％乃至約２０重量％及
び生理学的に許容し得る担体を含有して成る。該組成物
（ま影響を受けた区域に局所的に投与される。

かかる処置を必要としている患者の粘膜の皮膚はのイン
ターフェロンの局所的投与を効果的に与えるｌ１ｊｉｉ
ｌｉ学的組成物を提供することは望ましくＸであろう。

ホット明に１、温血初物の皮膚及び粘膜にインターフ＋
１−１ンを局所的に適用するための組成物に関する。１
本発明（ｊ、じじクルと皮膚との間のインターツノ目ン
の分配係数、ビヒク２ル中のインターフ工１１ンの（？
１解（Ｉｔ　）Ｉｔ、ひじヒクルを通してのインターフ
ｔ　１．１ンの拡散係数の適正なバランスを、該薬が組
成物におい（−１￥’＋い活１）［及び担体に対する相
対的にイ１（い７７フイ二二−ｒイを有するところの最
適な親水性−親油１Ｑ絹成物を使用することによって達
成した組成物をｌｌｄ供す゛る。組成物は、油及び水性
相を制仰り−ることにＪ、−）で物理的性質及び滲透性
性質を変えることがＣ゛きる擬単−相系（ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎｏｐｈ　−ａＳｅ　５ｙＦｉｔｅｌｌｌ）を構成
する。本発明は、油相及び水ｉ１１相を、相比（ｐｈａ
ｓｅ　ｒａｔｉｏｓ）の関数としての粘度範囲内の透明
でミレル状の（ｍ１ｃｅｌｌａｒ）擬単−相系において
相７ｊｌこ保持するのに十分な親水性−親油（１１バフ
ンス及び水溶解性を有する表面活性剤を含有して成る組
成物を提供する。

本発明の系は神々の異なった割合の油、水及び界面活性
剤を含有して成るけれども、それらは油相が界面活性剤
単層によって界面で水性相から分離されている古典的■
マルジョンではない。

本発明の組成物は、局所的投与のための治療学的有効量
のインターフェロン、１２−１５の親木性−親油性バラ
ンスと水及び油中の二重の溶解性（ｄｕａｌ　ｓｏｌｕ
ｂｍｔｙ　）を有する表面活性剤３０−７０容量％、植
物油５−４５容石％及び水５−４５容量％を含有して成
・る。本組成物は局所的製剤中に使用される相溶性添加
剤も含有することかできる。

本明細書中で使用されたインターフェロンなる相開は天
然及び組換えインターフェロン、並びにその類似体（ａ
ｎａ＋ｏｇｕｅｓ　）及び誘導体を包含する。

好ましいインターフェロンは組換え白面球インターフＩ
ロンＡ　（ｒｅｃｏｌＩｌｂｉｎａｎｔ　１ｅｕｋｏｃ
ｙｔｅ　１ｎｔｅｒｆ　−ｅｒｍＡ）である。

本発明に使用される表面活性剤は、１２−１５の親水性
−親油性バランス（ＨＬ　Ｂ　）値を有することを特徴
としでいる。表面活性剤は水／油中の二重の溶解性を有
する、即ちそれは水に可溶性で１１つ油にｎ１溶性、混
和性又は分散性である。本発明の組成物をｖｊ造するの
に有用である表面活性剤はひまし油モル当り平均して２
５−３６モルの酸化エチレンから成るひまし油のポリエ
チレングリコールＭ導体である。好ましい表面活性剤は
名称Ｐ　Ｅ　Ｇ　−３０ひまし油及びＧＡＦの商標Ｅｉ
ｕｌｐｈｐトし−６０−ドに市場で入手可能であるひま
し油モル当り平均３０モルの酸化エチレンから成るひま
し油のポリ１チレングリコール誘導体である。

本発明の組成物の油成分は、植物油である。好適な油に
は、ひまし油、やし油及びＫ　ａＶ　Ｆ　ｒｉｅｓ社か
ら入手できる名称ＮｅｏｂｅｅｏＮ　Ｍｓ下に市場で入
手可能なやし油から銹導された分別化トリグリセライダ
（ｆｒａｃｔｏｎａｔｅｄ　ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ
ｓ　）から成る油が包含される。

本発明の組成物には、追加の成分又は局所的製剤の製薬
学的配合の分野において認められた製薬学的補助薬も配
合することができる。使用され得る製薬学的補助薬には
、安定剤、たとえばヒト血清アルブミン、保存剤、たと
えばフェノール、メチルパラバン、プロピルパラバン、
酸化防止剤、たとえばブチル化ヒト０キシアニンール、
ブチル化ヒドロキシトルエン、等が包含される。かがる
物質の選択及び使用されるべき嬶は当業者の範１１１１
内であると考えられる。しかしながら、本発明の局所的
組成物の擬単−相バランスに不利に影響し得るかかる慣
用の製薬学的補助剤は本発明での使用には好適ではない
ことに留意すべきである。

本発明の擬単−相組成物の相組成は９：９乃至９：５の
界面活性剤対水性−油相まで変えることができる。水性
相対油相の相組成は１：８乃至８：１まで変えることが
できる。成分の好ましい比は９：２：４の界面活性剤対
水対油である。

本発明の局所的組成物は当業界で十分に確立された慣用
の技術により製造される。界面活性剤及び油成分は、均
質になり且つゲル凝集が起こらなくなるまで緊密に混合
される。インターフェロン成分は水中に溶解されそして
水性溶液は油−界面活↑１剤成分に攪拌しながら部分ず
つ添加される。

成分相の形成は室温で行なわれる。

本発明の組成物の外観は種々の粘度を有する粘性液体で
ある。該組成物は良好な永続性（５ｕｂＳｔ−ａｎｉｔ
ｖｉｔＶ）及び皮膚及び粘脱に対する付着性を有する。

組成物は皮膚組織及び布から容易に洗浄される。

該局所用組成物を使用する方法は前記説明及び後記する
実施例から容易に明らかであろう。この新調組成物は単
−投与殖又は多重投与饅容器から処置されるべぎ対象に
対して薄い層において適用される。組成物の適用は綿ス
ワブ、軟質ブラシ、スポンジの使用により達成すること
ができ、又は容器たとえば特定的に設計された容器、た
とえばＨｉｌｌ　１−ｏｉ’ｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉ
ｎｃ、、Ｃ１ｎｃｉｎｎａｔｉ　。

０ｈｉｏ、から入手できるＨｉｌｌ　７ｏｐ　Ｃｈａｍ
ｂｅｒ”Ｈから直接に適用することができる。

皮膚製造の研究はＱｕｒｒｈｅｉｍ　ｅｔ　ａｔ、、　
Ｊ　。

Ｐｈａｒｍ、Ｓｅｔ、、６９．７８１　（１９８０）に
より記載された水平拡散セル法を使用して本発明の製剤
に関して行なうことができる。

死体から得られた、切除された人間の腹部皮膚を冷凍（
−１５℃）して後実験に使用した。実験の３時間前に、
皮膚を解凍した。皮下脂肪をできる限り多く除去しそし
て流れている蒸留水下に洗浄した。各実験の前及び終り
に、皮膚を角質層の完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ　）に
関して目視により検査した。皮膚の適当にマークを付け
た区域を切除し、そして角質層がドナーコンパートメン
トに向き、真皮がレシーバを向くようにして半分の拡散
ヒル間にクランプした。有効皮膚拡散面積は０．５７０
１であった。ドナーコンパートメントをインターフェロ
ン溶液３ｍｌで充たしそしてレシーバコンパ−トメ刈・
に３１のプラシーボを入れた。セルの両側の溶液を小さ
な磁石で１５０ｒｒｕｅＴ″撹拌した。セルを３７℃に
保持された定温溶に浸漬した。

ｉｉ、（１４１を１．／１．２２及び４５時間で引き出
した。

１ノシーハ：１シバ−１へメン１−のすべての３ｍｌを
各回！＋ｉらしい故山媒体（ｒｅｌｅａｓｅ　ｍｅｄｉ
ｕｍ）　Ｃ交換しノこ。この交換（，１、システムにａ
５ける皮膚条件（ＳｋｉｎΩ０旧１ｉｔｉｏｎｓ）を確
実にする。

本発明の１７１買をにり十分に理解するために、下ｇＬ
実施例か参照されるべきである。該実施例は単に本光明
の説明として与えられており限定する意味に解Ｊるべき
ではない。

実施例１ ７０　ｘ　１　（−）　ｂＱｉ位／ｍ１１７）相換え白
血球インターフェロン−Ａ　（ｒ　ＩＦＩ−−αＡ＞及
び平均３０モルの酸化１−ヂ１ノンをインするひまし油
のポリエチレン’ｌ　’、）　：］−Ｊｌ／　ｇｉｎ　
ｉ鱈イ本（Ｅｍｕｌｐｈｏｒ　Ｅｌ−＝６２９）００車
量％及び種々の異なった割合の油、やし油から誘導さね
た分別された１〜リグリセライド（Ｎ　ｅｏｂｅｅ　Ｃ
’）　ｉｆ　Ｍ　ｓ　）を含有する３つの組成物をｉ１
Ｍ整ｌノｌこ。組成物は、界面活性剤及び油を室温で均
質になるＪ、て緊密に混合することによって製造された
。インターフェロンは室温で水に溶解した。水性インタ
ーフェロン溶液を界面活性剤−油成分に攪拌しながら少
しずつ加えた。表■は本実施例に従う製剤の物理的状態
及び粘度を報告する。

表　■ マイクロエマルジョン系中にｒ　Ｉ　Ｆ　ｌ−一αＡ７
０Ｘ１０’単位／ｍｌを含有する製剤 親水性−親油性比（容量） 水性相　浦　相　界面活性　物理的 鮎　ぷ江　ぷ法　剤（％）　逅Ｉ　Ｌ厘Ｉ　１　６．６
　５３３，３　９６０．０　透明　」−液体 ｆｌ　２１３，３　４２６，６　９６０．０　透明　＋
十液体 ＩＩＩ　３２０，０　３２０．０　９６０゜０　透明　
＋＋→−粘性 液体 スノｌ−ル： （低粘度 十十　中間粘度 ｊ−−＋−−ｔ　高Ｊｉ’ｉ　Ｉ良 尤濃−Ｌ乙 本発明の組成物を１・記成分から調製したご以−，１１
１五二 ”ｌ−ｒ　ｌ　１−ｌ−α△（２，２ｘ１０６ｃｐｍ　
）　２００Ｉｌｌ　〜１０，０００単位ｒｌＦ１．−−
（ｙ△Ｗｌ’ｄｋ　１００μｌ　〜１０’　ｕ／ｍ１１
”　＋ｎｕ　１ｐｈｏｒ　１−１．−６２０　５００μ
１ＮｅｏｂｅｅＯｉＩ　Ｍり５００μｍ 皮膚滲透の（＋ｌｌ究はトｒａｎＺ、　Ｊ　、Ｉ　ｎＶ
ｅｓｔ。

ｌ’）　ｅｒｍａｔｏｌ、、す／１．１９０（１９７５
）、により記載されｔごノーノンツ拡散セル法を使用し
て行なわれた１、これｌ；１．　＋、を本釣には水平セ
ル法と同様であるか、上記の差がある：ｔ？ルは鉛直で
あり、レシーバ容♀は８−１０　ｍｌであり、レシーバ
媒体は小さイ、：磁（１にＪ：　−）　Ｃ（ｉ　（’、
’、）　Ｏｒｐｍで攪拌されティるに過ぎ＝Ｊ”、そし
Ｃ４ｊ’４１表面積は１．７５０ｍ２である。

インターフェロンは７ランツセルにお【す６５０時間の
滲透の終りに死体のｆｌｕ部皮膚の表皮及び肉皮におい
て見出された。下記した結果は最も高（１Ｐａ度が表皮
において見出されたことを示す。

７ランツセルの皮膚層とレシーバコンパートメントの間
の敢射標識されたインターフ■【」ン＜ｃｐｍ）の分布 ドナー　レシーバ　皮　膚 表戊　貞空 面積−１，７５ｃｍ２ この実施例に使用されたシラシー小溶液（まト記成分を
有１）ていた 塩化すＩ〜リウム　９．Ｏｍ！］ フェノール　３・Ｏｍク ヒ１〜血清アルブミン　５．Ｏｍ！Ｊ 蒸　留　水　１．０Ｉ１１１ どするの（、ニ十分な砧溶液をＭ衝溶液でｐ）−１７に
調１１ｉｓ　Ｌ　／、：、、。

太−旌鷹」一 種々（７）　割合（７）　界面活性剤（Ｅ　ｍｕｌｐｈ
ｏｒ　Ｅ　Ｌ−２６０）油及び水を含有する組成物を調
製して組成物の外観及び４１！４度（ｃｏｎｓｉｓｔｅ
ｎｃｙ　）を決定した。

結束を表２に承ず。

Ｓ−界面活性剤 Ｗ−〇−水性−油相 実施例４ 種々□の割合の植物油（Ｎ　ｅｏｂｅｅ　Ｍ　、油）、
ｔ：　ｍｕｌｐｈｏｒ　ｔ−１−６２０及び水を含有す
る組成物を、インターフ１１−１ンを名いたことを除い
ては実施例１に記載の如くして調製した。下記表は得ら
れる組成物の外観を記載する： ４ ［：ａ＋Ｉｐｈｏｒ　Ｎｅｅｏｂｅｅ ７　［」ピレン クリコール ６０　２７　１３　透明、粘性。

３０　５０　２０　２相 大１日り１５ ）−ｎ＋＋＋１ｐｈｏｒ　Ｆ　１．−６２０　６０容Ｂ
％、パラフィン油２７容ｈ１％及び水１３容嬢％を含有
する組成物を調製した。、得られる組成物は擬単−相系
を形成り−るので′はなくでむしろ２相に分離する。

特％Ｔ出願人　−１−ノ・ボッマン・う・ロシュ・ラン
ト・コンパニー・アクチェン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、治療学的に４−３効恒のインターフェロン、１２〜
   １５の親木（（１−親油性バランス（１−Ｉ　Ｌ　Ｂ　
   ）及び水／油中の二重の＃１解性を有する表面活性剤３
   ０容吊％乃至７０容量％、植物油５−４５容量％及び水
   ５−４５容昂％を含有して成る温血動物の皮膚へ又は皮
   膚を通しでインターフェロンを投与するための製薬学的
   組成物。 ２、インターノ１［１ンが天然又は組換え白血球又は繊
   維芽細胞インターフェロンである特許請求の範＋１１１
   第１項記載の組成物。 ３、インターフ１１コンが組換え白血球インターフ１１
   コＡ′Ｃ″ある特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４、表面活性剤がひまし油モル当り平均３０モルの酸化
   エチレンから成るひまし油のポリエチレングリコール誘
   導体である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５、植物油がやし油から誘導された分別されたトリグリ
   セライドから成る油である特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 ６、該組成物が製薬学的補助剤も含有する特許請求の範
   囲第１項記載の組成物。 ７、製薬学的補助薬がフェノール、メチルパラベン及び
   プロピルパラベンから成る群から選ばれた保存剤である
   特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８、保存剤がフェノールである特許請求の範囲第７項記
   載の組成物。 ９、製薬学的補助剤がヒト血清アルブミンである特許請
   求の範囲第６項記載の組成物。