JPH01102029A - 局所用医薬製剤及びその製造方法 - Google Patents
局所用医薬製剤及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１種またはそれ以上の安定化した治療活性タン
パク質並びに場合により通常の賦形剤、担体および添加
剤を含む局所用医薬製剤に関する。
パク質並びに場合により通常の賦形剤、担体および添加
剤を含む局所用医薬製剤に関する。
本発明はまたこれらの医薬製剤の製造法およびタンパク
質の安定化に対する生理学的に許容される疎水性物質の
使用に関する。
質の安定化に対する生理学的に許容される疎水性物質の
使用に関する。
治療活性タンパク質の局所適用における必須要件の１つ
は医薬配合物中のそれらの安定性に関連する。安定性は
冷蔵下および室温で貯蔵する間の十分長い期間、また体
温でおよび「生体位」で数時間保証されねばならない、
これまでこれらの要件を満たす満足な溶液が見出されな
かった。インターフェロンを安定化する種々の物質が既
に提案され、例えばヒドロキシエチルセルロースがイン
ターフェロンを含むゲル剤または軟膏剤の製造に担体物
質として使用された。しかし、使用条件のもとてインタ
ーフェロンの活性の若干の低下があり、該低下はプロテ
アーゼ阻害剤の添加によってのみ減少できた（ＥＰ−Ａ
−１４２，３４５号）。
は医薬配合物中のそれらの安定性に関連する。安定性は
冷蔵下および室温で貯蔵する間の十分長い期間、また体
温でおよび「生体位」で数時間保証されねばならない、
これまでこれらの要件を満たす満足な溶液が見出されな
かった。インターフェロンを安定化する種々の物質が既
に提案され、例えばヒドロキシエチルセルロースがイン
ターフェロンを含むゲル剤または軟膏剤の製造に担体物
質として使用された。しかし、使用条件のもとてインタ
ーフェロンの活性の若干の低下があり、該低下はプロテ
アーゼ阻害剤の添加によってのみ減少できた（ＥＰ−Ａ
−１４２，３４５号）。
ゲル剤、軟膏剤中のインターフェロンの安定化に対して
種々の糖アルコールを、場合により糖酸またはそれらの
塩、穏和な還元剤、アニオン界面活性剤またはこれらの
物質と組合せて使用することもまた提案された（ＥＰ−
Ａ−８０８７９号）。
種々の糖アルコールを、場合により糖酸またはそれらの
塩、穏和な還元剤、アニオン界面活性剤またはこれらの
物質と組合せて使用することもまた提案された（ＥＰ−
Ａ−８０８７９号）。
非経口調製物中のタンパク質およびポリペプチド例えば
インターフェロン、殊にＩＦＮ−ｒの安定化に対し、物
理的および化学的変性ゼラチンを、殊にヒト血清アルブ
ミン代替物として使用することが提案された（ＥＰ−Ａ
−１６２，３３２号）。
インターフェロン、殊にＩＦＮ−ｒの安定化に対し、物
理的および化学的変性ゼラチンを、殊にヒト血清アルブ
ミン代替物として使用することが提案された（ＥＰ−Ａ
−１６２，３３２号）。
特開昭６１−２７７．６３３号にはある界面活性物質に
よる溶液中のインターフェロンの安定化が開示されてい
る。
よる溶液中のインターフェロンの安定化が開示されてい
る。
ＢＰ−Ａ−１３５，１７１号にはヒト血清アルブミンが
油／水微乳濁液に対する適当な安定剤として記載されて
いる。
油／水微乳濁液に対する適当な安定剤として記載されて
いる。
米国特許第４，６０６，９１７号によれば、相剰作用の
ある組合せ、ＩＦＮ−β／９− （１，３−ジヒドロキ
シ−２−プロポキシメチルグアニン（ＤＨＰＣ）を軟膏
の形態の局所適用について、アル′ブミン、デキストロ
ースおよび緩衝物質が安定剤として提案されている。
ある組合せ、ＩＦＮ−β／９− （１，３−ジヒドロキ
シ−２−プロポキシメチルグアニン（ＤＨＰＣ）を軟膏
の形態の局所適用について、アル′ブミン、デキストロ
ースおよび緩衝物質が安定剤として提案されている。
要求される基準に対する安定化効果は、殊にヒドロゲル
中の治療活性タンパク質の安定化に対してこれまで提案
された物質でまだ達成されなかった。
中の治療活性タンパク質の安定化に対してこれまで提案
された物質でまだ達成されなかった。
本発明の目的は、生理学的に許容されることに加えて、
殊に活性物質の最適利用性およびその活性の十分な発達
に関して、並びにタンパク質のせん断力に対する敏感性
を考慮する最も穏やかな可能な製造法に関してこの種の
配合物に課せられるすべての要件を満たす局所使用に対
する医薬製剤中の、殊にヒドロゲル中の治療活性タンパ
ク質に対する安定剤を提供することであった。
殊に活性物質の最適利用性およびその活性の十分な発達
に関して、並びにタンパク質のせん断力に対する敏感性
を考慮する最も穏やかな可能な製造法に関してこの種の
配合物に課せられるすべての要件を満たす局所使用に対
する医薬製剤中の、殊にヒドロゲル中の治療活性タンパ
ク質に対する安定剤を提供することであった。
この問題から出発して種々のカテゴリーの物質を、この
問題の解決に対するそれらの適合性に関して調べた。意
外にも、非常に微細な形態で添加剤として用いた疎水性
物質、殊にパラフィン油、は少量でも、今日までに提案
された物質の効果より優れた種々の治療活性タンパク質
に対する安定化効果を有することが認められた。疎水性
物質を担体として適当に大きな割合で使用する従来技術
に属する局所用医薬製剤例えば軟膏剤では、別は安定剤
を必要とするので、上記結果は非常に意外であった。
問題の解決に対するそれらの適合性に関して調べた。意
外にも、非常に微細な形態で添加剤として用いた疎水性
物質、殊にパラフィン油、は少量でも、今日までに提案
された物質の効果より優れた種々の治療活性タンパク質
に対する安定化効果を有することが認められた。疎水性
物質を担体として適当に大きな割合で使用する従来技術
に属する局所用医薬製剤例えば軟膏剤では、別は安定剤
を必要とするので、上記結果は非常に意外であった。
本発明は生理学的に許容される疎水性物質、殊にパラフ
ィン油を局所用医薬製剤、殊にヒドロゲル中の治療性タ
ンパク質の安定化に用いることにより上記問題を解決す
る。安定化量の疎水性物質を微細な形態で加えることに
より使用条件下で活性物質を長期間にわたって活性形態
で利用できるようにする医薬製剤が得られる。本発明に
よる医薬製剤によりタンパク質の活性の水準は４〜８℃
で少くとも１２ケ月の期間にわたる貯蔵後に実質的に不
変である０本発明による配合物の他の利点は、疎水性物
質の安定化添加がｐＨ値における変動に対するタンパク
質の敏感性を減少させるので、正確なｐＨ値の維持を確
実にする必要が少なくなることである。この利点は低ｐ
Ｈ値を必要とする使用、例えば膣領域内における使用に
殊に重要である。
ィン油を局所用医薬製剤、殊にヒドロゲル中の治療性タ
ンパク質の安定化に用いることにより上記問題を解決す
る。安定化量の疎水性物質を微細な形態で加えることに
より使用条件下で活性物質を長期間にわたって活性形態
で利用できるようにする医薬製剤が得られる。本発明に
よる医薬製剤によりタンパク質の活性の水準は４〜８℃
で少くとも１２ケ月の期間にわたる貯蔵後に実質的に不
変である０本発明による配合物の他の利点は、疎水性物
質の安定化添加がｐＨ値における変動に対するタンパク
質の敏感性を減少させるので、正確なｐＨ値の維持を確
実にする必要が少なくなることである。この利点は低ｐ
Ｈ値を必要とする使用、例えば膣領域内における使用に
殊に重要である。
本発明による医薬製剤はまた、ヒドロゲルの形態で存在
するときに非常に快よく使用される利点を有する。これ
は、ゲルが乾いた後でも疎水性物質の存在が、適用され
たコーティングが柔らかな感触であることを保証するた
めであり、それは唇領域における適用に対する特定利点
である。
するときに非常に快よく使用される利点を有する。これ
は、ゲルが乾いた後でも疎水性物質の存在が、適用され
たコーティングが柔らかな感触であることを保証するた
めであり、それは唇領域における適用に対する特定利点
である。
タンパク質に対する疎水性物質の有利な安定化効果は、
おそらくこれまでほとんどまたは全く注目されなかった
疎水性相互作用に帰することができる。従来技術による
タンパク質の安定化において、次の２つの作用原理：ａ
）物質のタンパク質に対する複雑な結合、従ってタンパ
ク賞分子の立体的固定化による安定化、ｂ）極性物質に
よる遊離の多量の水の結合従ってその水和物コートに影
響を及ぼすことによるタンパク質の安定化、が明らかに
出発点としてとられた。おそらく本発明において作用す
る、またミセラ構造において生ずる疎水性相互作用は、
疎水性および親水性アミノ酸基の空間的分布により生ず
るタンパク質の疎水性領域が油／水の相界面に固定され
、疎水性領域が油滴中へ突出し、親水性部分が極性相中
へ突出する事実により安定化を生ずると思われる。
おそらくこれまでほとんどまたは全く注目されなかった
疎水性相互作用に帰することができる。従来技術による
タンパク質の安定化において、次の２つの作用原理：ａ
）物質のタンパク質に対する複雑な結合、従ってタンパ
ク賞分子の立体的固定化による安定化、ｂ）極性物質に
よる遊離の多量の水の結合従ってその水和物コートに影
響を及ぼすことによるタンパク質の安定化、が明らかに
出発点としてとられた。おそらく本発明において作用す
る、またミセラ構造において生ずる疎水性相互作用は、
疎水性および親水性アミノ酸基の空間的分布により生ず
るタンパク質の疎水性領域が油／水の相界面に固定され
、疎水性領域が油滴中へ突出し、親水性部分が極性相中
へ突出する事実により安定化を生ずると思われる。
従って本発明は、１種またはそれ以上の生理的に許容さ
れる疎水性物質、殊にパラフィン油または油類、微細な
形態で、タンパク質の安定化に十分な量で含むことを特
徴とする前記の型の医薬製剤に関する。
れる疎水性物質、殊にパラフィン油または油類、微細な
形態で、タンパク質の安定化に十分な量で含むことを特
徴とする前記の型の医薬製剤に関する。
適当な疎水性物質には、好ましいパラフィン油のほかに
、高級脂肪酸例えばりん−ル酸およびパルミチン酸、ま
たは高級アルコール例えばミリスチルアルコール、また
は脂肪酸エステル例えばトリグリセリド、あるいは変性
した例えばポリオキシエチレン化右よびグリコジル化し
たグリセリド〔ラブラフイル（Ｌａｂｒａｆｉｌ’）
） 、が個々−または混合物で包含される。パラフィン
油中、Ｐｈ、ｔｉｕｒ。
、高級脂肪酸例えばりん−ル酸およびパルミチン酸、ま
たは高級アルコール例えばミリスチルアルコール、また
は脂肪酸エステル例えばトリグリセリド、あるいは変性
した例えばポリオキシエチレン化右よびグリコジル化し
たグリセリド〔ラブラフイル（Ｌａｂｒａｆｉｌ’）
） 、が個々−または混合物で包含される。パラフィン
油中、Ｐｈ、ｔｉｕｒ。
およびＵＳＰによる液状、低粘度（ｔｈｉｎ−１１ｑｕ
ｉｄ）または高粘度（ｔｈｉｃｋ−１ｉｑｕｉｄ）パラ
フィン油またはそれらの混合物が適当である。疎水性物
質は好ましくは調製物中にＯ，Ｊ〜３．０％の量で含ま
れる。
ｉｄ）または高粘度（ｔｈｉｃｋ−１ｉｑｕｉｄ）パラ
フィン油またはそれらの混合物が適当である。疎水性物
質は好ましくは調製物中にＯ，Ｊ〜３．０％の量で含ま
れる。
安定剤が微細に分割され、分布が安定であることを保証
するために乳化剤を加えることができる。
するために乳化剤を加えることができる。
使用量は、殊に安定剤の性質および量、使用担体、並び
に、ヒドロゲルの場合にその粘度により、−般にそれは
多くても１％である。適当な乳化剤には、殊に非イオン
乳化剤例えばポリソルベート〔ポリオキシエチン（ｎ）
ソルビタンモノラウラート、例えはツイーン（Ｔｗｅｅ
ｎ） Ｒ２０） 、ノノキシノール（ｎｏｎｏｘｙｎｏ
１） （ポリオキシエチレン（ｎ）ノニルフェニルエー
テル、例えばトライトン（Ｔｒｉｔｏｎ） ＲＮ １０
１． ）ライドンＲＮＩ １１） 、およびボロキサ
マー（ｐｏｌｏｘａｍａｒ） （ポリエチレンポリプロ
ピレングリコール、ブルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）
ＲＦ６８）が包含される。医薬製剤がヒドロゲルの形態
であれば、乳化剤は安定剤の微細な分布を生ずるだけで
なく、またゲルの広がりを改良する。
に、ヒドロゲルの場合にその粘度により、−般にそれは
多くても１％である。適当な乳化剤には、殊に非イオン
乳化剤例えばポリソルベート〔ポリオキシエチン（ｎ）
ソルビタンモノラウラート、例えはツイーン（Ｔｗｅｅ
ｎ） Ｒ２０） 、ノノキシノール（ｎｏｎｏｘｙｎｏ
１） （ポリオキシエチレン（ｎ）ノニルフェニルエー
テル、例えばトライトン（Ｔｒｉｔｏｎ） ＲＮ １０
１． ）ライドンＲＮＩ １１） 、およびボロキサ
マー（ｐｏｌｏｘａｍａｒ） （ポリエチレンポリプロ
ピレングリコール、ブルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）
ＲＦ６８）が包含される。医薬製剤がヒドロゲルの形態
であれば、乳化剤は安定剤の微細な分布を生ずるだけで
なく、またゲルの広がりを改良する。
本発明による医薬製側番よヒトおまび動物のタンパク質
、例えば構造的に類憤・の生物活性等価物（等価物とい
う語は異なるアミノ酸配列を有する実質的に同様の生物
活性を有するタンパク質を意味する）゛を含めて、次に
あげるものの投与に適する：サイトカイン例えば、イン
ターフェロン例えばｈｕｌＦＮα、ｈｕｌＦＮｒ、ｈｕ
ｌＦＮｒ。
、例えば構造的に類憤・の生物活性等価物（等価物とい
う語は異なるアミノ酸配列を有する実質的に同様の生物
活性を有するタンパク質を意味する）゛を含めて、次に
あげるものの投与に適する：サイトカイン例えば、イン
ターフェロン例えばｈｕｌＦＮα、ｈｕｌＦＮｒ、ｈｕ
ｌＦＮｒ。
ｈｕｌＦＮω、ハイブリッドインターフェロン、動物イ
ンターフェロン例えばＥｑ Ｉ ＦＮβ、ＥｑＩＦＮｒ
、またはリンホカイン例えばインターロイキン−２、Ｔ
ＮＦβ、またはモノ力イン例えば−インターロイキン−
１、ＴＮＦα；成長因子例えば表皮成長因子（ＥＧＦ）
ｉ抗凝血物質例えば血管抗凝血性タンパク質（例えばＶ
ＡＣα、ＶＡＣβ）、抗トロンピング；線維素溶解因子
例えばｔＰＡ、ウロキナーゼ；抗アレルギー活性を有す
るタンパク質例えばＩｇＥ結合因子；治療活性酵素例え
ばりゾチーム、スーパーオキシドジスムターゼ。使用さ
れるタンパク質は天然由来または組換法により生成され
たものであることができる。適応症の範囲は適用される
タンパク質の生物活性により；各タンパク質の個々のス
ペクトル内で、活性物質の局所適用を必須とする任意の
適用が可能である。医薬製剤中の治療活性タンパク質の
含量は、もちろんタンパク質の活性、個々の適応症の要
求および使用される調製物の型による。それは広範囲の
量に及ぶことができる。
ンターフェロン例えばＥｑ Ｉ ＦＮβ、ＥｑＩＦＮｒ
、またはリンホカイン例えばインターロイキン−２、Ｔ
ＮＦβ、またはモノ力イン例えば−インターロイキン−
１、ＴＮＦα；成長因子例えば表皮成長因子（ＥＧＦ）
ｉ抗凝血物質例えば血管抗凝血性タンパク質（例えばＶ
ＡＣα、ＶＡＣβ）、抗トロンピング；線維素溶解因子
例えばｔＰＡ、ウロキナーゼ；抗アレルギー活性を有す
るタンパク質例えばＩｇＥ結合因子；治療活性酵素例え
ばりゾチーム、スーパーオキシドジスムターゼ。使用さ
れるタンパク質は天然由来または組換法により生成され
たものであることができる。適応症の範囲は適用される
タンパク質の生物活性により；各タンパク質の個々のス
ペクトル内で、活性物質の局所適用を必須とする任意の
適用が可能である。医薬製剤中の治療活性タンパク質の
含量は、もちろんタンパク質の活性、個々の適応症の要
求および使用される調製物の型による。それは広範囲の
量に及ぶことができる。
投与の適当な形態には、殊にヒドロゲル、廃剤および膣
使用形態が含まれる。
使用形態が含まれる。
賦形剤、担体および添加剤の使用は選ばれる個々や適用
によるが、それらが使用される型および量によりタンパ
ク質の安定化に影響を及ぼさないことを保証するために
注意すべきである。
によるが、それらが使用される型および量によりタンパ
ク質の安定化に影響を及ぼさないことを保証するために
注意すべきである。
本発明による医薬製剤は添加剤として保存剤例えばｐ−
ヒドロ安息香酸エステル〔ニパ（ｎｉｐａ）エステル、
メチルパラベン〕、ソルビン酸、クロルヘキシジンジグ
ルコナート、ベンザルコニウムクロリド、ふよびヘキサ
デシルトリメチルアンモニウムプロミドを含むことがで
きる。
ヒドロ安息香酸エステル〔ニパ（ｎｉｐａ）エステル、
メチルパラベン〕、ソルビン酸、クロルヘキシジンジグ
ルコナート、ベンザルコニウムクロリド、ふよびヘキサ
デシルトリメチルアンモニウムプロミドを含むことがで
きる。
皮膚を通す活性物質の吸収を促進するために、浸透促進
剤例えばジメチルスルホキシドまたはタウログリコール
酸を医薬製剤に加えることができる。
剤例えばジメチルスルホキシドまたはタウログリコール
酸を医薬製剤に加えることができる。
使用できるヒドロゲル形成剤にはゼラチン並びにセルロ
ース誘導体例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、および殊に好ましい態様においてヒドロ
キシエチルセルロース、並びに合成高分子例えばポリビ
ニルアルコールが包含される。使用されるヒドロゲル形
成剤またはそれらの混合物の性質および量は必要な個々
の粘度による。安定剤の微細な分布に関しては、この点
について、ゲルが高粘度を有するときに乳濁液の安定性
が一定環境下にヒドロゲル形成剤の含量により保証され
、従って乳化剤の添加が必要でないことに留意すべきで
ある。使用される緩衝系の個々のタンパク質に対する最
適ｐＨにより選択され、個々の適用に適合され；有機お
よび無機緩衝剤例えばコハク酸塩、酢酸塩およびリン酸
塩緩衝剤を用いることができる。
ース誘導体例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、および殊に好ましい態様においてヒドロ
キシエチルセルロース、並びに合成高分子例えばポリビ
ニルアルコールが包含される。使用されるヒドロゲル形
成剤またはそれらの混合物の性質および量は必要な個々
の粘度による。安定剤の微細な分布に関しては、この点
について、ゲルが高粘度を有するときに乳濁液の安定性
が一定環境下にヒドロゲル形成剤の含量により保証され
、従って乳化剤の添加が必要でないことに留意すべきで
ある。使用される緩衝系の個々のタンパク質に対する最
適ｐＨにより選択され、個々の適用に適合され；有機お
よび無機緩衝剤例えばコハク酸塩、酢酸塩およびリン酸
塩緩衝剤を用いることができる。
使用される担体は投与の形態により；医薬製剤
□がヒドロゲルの形態をとるときに担体は水である。
□がヒドロゲルの形態をとるときに担体は水である。
存在できる添加剤にはまた水分保持物質例えばグリセリ
ン、ンルビトール、ｌ、２−プロピレングリコール、ブ
チレングリコールおよびポリオールが包含される。
ン、ンルビトール、ｌ、２−プロピレングリコール、ブ
チレングリコールおよびポリオールが包含される。
本発明によるヒドロゲルの形態の調製物は、それらの低
い油含量のために、いわゆる「低添加」乳濁液であり、
それはよく知られているように容易に破壊される傾向が
ある。従って、これらの乳濁液の調製はそれらの安定性
に関して殊に重要である。
い油含量のために、いわゆる「低添加」乳濁液であり、
それはよく知られているように容易に破壊される傾向が
ある。従って、これらの乳濁液の調製はそれらの安定性
に関して殊に重要である。
比較的わずかの技術的介入で、安定剤の微細な分布の安
定性、従って長時間にわたりその活性が保証される安定
な乳濁液の最も穏やかな可能な製造を保証するために、
好ましくは二段階法が本発明による製剤殊にヒドロゲル
の製造に使用される。
定性、従って長時間にわたりその活性が保証される安定
な乳濁液の最も穏やかな可能な製造を保証するために、
好ましくは二段階法が本発明による製剤殊にヒドロゲル
の製造に使用される。
第１段階において、水／安定剤／場合による乳化剤の系
においてＷ１０乳濁液からＯ／Ｗ乳濁液へ転相を起こさ
せ、得られた微細な前乳濁液が大部の水相と混合される
。
においてＷ１０乳濁液からＯ／Ｗ乳濁液へ転相を起こさ
せ、得られた微細な前乳濁液が大部の水相と混合される
。
次の操作が殊に好ましい：最初に前乳濁液がいわゆる「
コンチネンタル法」により生成される：乳化剤をパラフ
ィン油中に分布させて非常に粗いＷ１０乳濁液が形成さ
れるまで水を徐々に加える。
コンチネンタル法」により生成される：乳化剤をパラフ
ィン油中に分布させて非常に粗いＷ１０乳濁液が形成さ
れるまで水を徐々に加える。
我々の実験によれば、水分が約２０〜４０％であるとき
達成されるこの段階で混合過程が中止され、乳濁液を短
時間沈降させる。次いで混合を再開し、水を約５０％の
含量まで加えると乳濁が逆転して微細なＯ／Ｗ乳濁液が
形成される。工程の第２段階の間に、得られた前乳濁液
を緩衝液に入れ、かくはんして分散させ、その後ヒドロ
ゲル形成剤を加えて膨潤させる。タンパク質溶液を加え
るときは臨界的でなく、これは、好ましくは工程の最終
段階である。本発明による好ましい方法を用いると非常
に安定な乳濁液が得られ、それは室温で半年の貯蔵後に
分離する傾向を示さない。
達成されるこの段階で混合過程が中止され、乳濁液を短
時間沈降させる。次いで混合を再開し、水を約５０％の
含量まで加えると乳濁が逆転して微細なＯ／Ｗ乳濁液が
形成される。工程の第２段階の間に、得られた前乳濁液
を緩衝液に入れ、かくはんして分散させ、その後ヒドロ
ゲル形成剤を加えて膨潤させる。タンパク質溶液を加え
るときは臨界的でなく、これは、好ましくは工程の最終
段階である。本発明による好ましい方法を用いると非常
に安定な乳濁液が得られ、それは室温で半年の貯蔵後に
分離する傾向を示さない。
少量の場合または技術的に一層複雑なホモジナイザー例
えばノズルホモジナイザーを利用できるときに、Ｏ／Ｗ
乳濁液はまた前乳濁液の調製なく一段階で製造できるが
；しかじ本発明による好ましい方法は安定な乳濁液を生
ずるだけでなく、また簡単であり、エネルギーまたは複
雑な技術をほとんど必要とせず、同時に穏やかな製造法
を提供する。
えばノズルホモジナイザーを利用できるときに、Ｏ／Ｗ
乳濁液はまた前乳濁液の調製なく一段階で製造できるが
；しかじ本発明による好ましい方法は安定な乳濁液を生
ずるだけでなく、また簡単であり、エネルギーまたは複
雑な技術をほとんど必要とせず、同時に穏やかな製造法
を提供する。
以下の実施例はＩＦＮα、ＩＦＮｒおよびＴＮＦαを治
療活性タンパク質として含むヒドロゲル配合物に関して
本発明を例示するものである。
療活性タンパク質として含むヒドロゲル配合物に関して
本発明を例示するものである。
実施例１
ゲル１００ｇ中の含量：
ＩＦＮｒ Ｏ，１ｇメチ
ルパラベン ０．２ｇリン酸２水
素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素２
カリウム３水和物 ０．０４ ｇナトロゾル（Ｎ
ａｔｒｏｓｏ１）２５０ＨＸ（ヒドロキシエチルセルロ
ース）１．７５ｇポリソルベート２０
０．１ｇ軽質パラフィン油 １．
０ｇ脱イオン水、全量１００ｇまで ９６．７６
ｇヒドロゲルは好ましい二段階法により製造した：ａ）
前乳濁液の調製 リン酸および保存剤、メチルパラベンを８０℃の熱水に
かくはん下に溶解し、次いで溶液を室温に冷却した。乳
化剤ポリソルベート２０を高速回転ホモジナイザーを用
いてパラフィン油中に分布させた。十分な水をかくはん
下に徐々に加えて約３０％粗Ｗ１０乳濁液を生成させた
。
ルパラベン ０．２ｇリン酸２水
素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素２
カリウム３水和物 ０．０４ ｇナトロゾル（Ｎ
ａｔｒｏｓｏ１）２５０ＨＸ（ヒドロキシエチルセルロ
ース）１．７５ｇポリソルベート２０
０．１ｇ軽質パラフィン油 １．
０ｇ脱イオン水、全量１００ｇまで ９６．７６
ｇヒドロゲルは好ましい二段階法により製造した：ａ）
前乳濁液の調製 リン酸および保存剤、メチルパラベンを８０℃の熱水に
かくはん下に溶解し、次いで溶液を室温に冷却した。乳
化剤ポリソルベート２０を高速回転ホモジナイザーを用
いてパラフィン油中に分布させた。十分な水をかくはん
下に徐々に加えて約３０％粗Ｗ１０乳濁液を生成させた
。
この乳濁液を短時間放置するとそれが分離した。
かくはん機のスイッチを再び入れ、乳濁液を転相点にす
ると非常に微細なＯ／Ｗ乳濁液が生じた。
ると非常に微細なＯ／Ｗ乳濁液が生じた。
ｂ）ヒドロゲルの製造
パラフィン油乳濁液を無菌濾過緩衝溶解に入れてかくは
んしその中に微細に分割させた０次いで微生物的に純粋
なヒドロキシエチルセルロースを乳濁液中へ注ぎ、か（
はんしてそれを分布させた。十分な膨潤を得るためにゲ
ルを１０〜１５分間層流下に置いて膨潤させた。最後に
４８／ｍＩｌに調製したＩ ＦＮＴ溶液を徐々に入れて
かくはんした。この混合物を空気層流条件下に無菌管中
へ移した。
んしその中に微細に分割させた０次いで微生物的に純粋
なヒドロキシエチルセルロースを乳濁液中へ注ぎ、か（
はんしてそれを分布させた。十分な膨潤を得るためにゲ
ルを１０〜１５分間層流下に置いて膨潤させた。最後に
４８／ｍＩｌに調製したＩ ＦＮＴ溶液を徐々に入れて
かくはんした。この混合物を空気層流条件下に無菌管中
へ移した。
貯蔵試験の経過は第１図に示される。図から知見できる
ようにパラフィン油の添加は、ＥＬＩＳＡ試験（用いた
抗体が、それらが特異性である生物活性タンパク質に結
合する）により測定したＩＦＮ−γの活性が維持される
ことを保証し；図に示されるわずかの降下は試験分布を
考慮すると有意でない。
ようにパラフィン油の添加は、ＥＬＩＳＡ試験（用いた
抗体が、それらが特異性である生物活性タンパク質に結
合する）により測定したＩＦＮ−γの活性が維持される
ことを保証し；図に示されるわずかの降下は試験分布を
考慮すると有意でない。
第２図は安定剤の別個の添加なくゼラチンをヒドロゲル
配合物の成分とした比較試験を示し、Ｉ ＦＮ−７に対
するゼラチンの明らかな不安定化効果を示す。従って、
ゼラチンをヒドロゲル形成剤として用いるときに有効安
定剤の添加が絶対に必要である。
配合物の成分とした比較試験を示し、Ｉ ＦＮ−７に対
するゼラチンの明らかな不安定化効果を示す。従って、
ゼラチンをヒドロゲル形成剤として用いるときに有効安
定剤の添加が絶対に必要である。
第３図は１５ケ月にわたる安定性パターンを示す（この
図並びに第４．５および６図において治療活性タンパク
質の濃度の自然対数がｙ軸上に示される）。
図並びに第４．５および６図において治療活性タンパク
質の濃度の自然対数がｙ軸上に示される）。
実施例２
ゲル１００ｇ中の含量：
ＩＦＮγ ０．１ ｇメチ
ルパラベン ０．２ ｇリン酸２
水素ナトリウム１水和物 ０．０５ｇリン酸水素２
カリウム３水和物 ０．０４ｇナトロゾル２５０
ＨＸ １．７５ｇプルプルロニック
Ｆ６８ ０．１ｇ軽質バラ゛フィン油
１．０ｇ脱イオン水、全量１００ｇ
まで ９６．７６ ｇリン酸塩、保存剤メチルパラ
ベンおよび乳化剤プルロニックＦ６８を８０℃の熱水に
かくはん下に溶解し、次いで溶液を室温に冷却し、濾過
してそれを滅菌した。パラフィン油を加え、ホモジナイ
ザーによりその中に分布させた。次いでヒドロキシエチ
ルセルロースを真空でかくはん下に加えた。最後に４■
／ ｍ ｌに調製したＩＦＮ−γ溶液を加えた。混合物
を実施例１に記載したように移した。
ルパラベン ０．２ ｇリン酸２
水素ナトリウム１水和物 ０．０５ｇリン酸水素２
カリウム３水和物 ０．０４ｇナトロゾル２５０
ＨＸ １．７５ｇプルプルロニック
Ｆ６８ ０．１ｇ軽質バラ゛フィン油
１．０ｇ脱イオン水、全量１００ｇ
まで ９６．７６ ｇリン酸塩、保存剤メチルパラ
ベンおよび乳化剤プルロニックＦ６８を８０℃の熱水に
かくはん下に溶解し、次いで溶液を室温に冷却し、濾過
してそれを滅菌した。パラフィン油を加え、ホモジナイ
ザーによりその中に分布させた。次いでヒドロキシエチ
ルセルロースを真空でかくはん下に加えた。最後に４■
／ ｍ ｌに調製したＩＦＮ−γ溶液を加えた。混合物
を実施例１に記載したように移した。
実施例３
ゲル１００ｇ中の含量：
ＴＮＦ−α ０．１ ｇメチ
ルパラベン ０．２１３ ｇリン
酸２水素ナトリウム１水和物 ０．０５３ ｇリン酸
水素１カリウム３水和物 ０．０４２７ ｇナトロゾ
ル２５０ＨＸ １．８７ ｇポリソルベ
ート２０ ０．１０７ ｇ軽質パラフ
ィン油 １．０７ ｇ脱イオン水、全
量１００ｇまで ９６．５４４３ ｇヒドロゲルは実
施例１に記載のように製造した。
ルパラベン ０．２１３ ｇリン
酸２水素ナトリウム１水和物 ０．０５３ ｇリン酸
水素１カリウム３水和物 ０．０４２７ ｇナトロゾ
ル２５０ＨＸ １．８７ ｇポリソルベ
ート２０ ０．１０７ ｇ軽質パラフ
ィン油 １．０７ ｇ脱イオン水、全
量１００ｇまで ９６．５４４３ ｇヒドロゲルは実
施例１に記載のように製造した。
実施例４
ゲル１００ｇ中の含量：
ＩＦＮα ０．０００５ ｇ
メチルパラベン ０．２ｇリン酸２
水素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素
２カリウム３水和物 ０．０４ 、ｇニトロシル
２５０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベ
ート２０ ０．１ ｇ軽質パラフィ
ン油 １．０ ｇ脱イオン水、全量
１００ｇまで、 ９６．８５９５ ｇヒドロゲルは実
施例１に記載のように製造した。
メチルパラベン ０．２ｇリン酸２
水素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素
２カリウム３水和物 ０．０４ 、ｇニトロシル
２５０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベ
ート２０ ０．１ ｇ軽質パラフィ
ン油 １．０ ｇ脱イオン水、全量
１００ｇまで、 ９６．８５９５ ｇヒドロゲルは実
施例１に記載のように製造した。
実施例５
ゲル１００ｇ中の含量：
Ｉ ＦＮ ｒ Ｏ，１００
ｇメチルパラベン ０．２ｇリン酸
２水素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水
素２カリウム３水和物 ０．０４ ｇタウログリ
コール酸 ０．０１ ｇテトロゾル２
５０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベー
ト２０ ０．１ ｇ軽質パラフィン油
１．０ｇ脱イオン水、全量１００ｇ
まで、 ９６．７５ ｇヒドロゲルを実施例１にお
けるように製造し、タウログリコール酸は浸透促進剤と
して緩衝溶液中へ入れてかくはんした。
ｇメチルパラベン ０．２ｇリン酸
２水素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水
素２カリウム３水和物 ０．０４ ｇタウログリ
コール酸 ０．０１ ｇテトロゾル２
５０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベー
ト２０ ０．１ ｇ軽質パラフィン油
１．０ｇ脱イオン水、全量１００ｇ
まで、 ９６．７５ ｇヒドロゲルを実施例１にお
けるように製造し、タウログリコール酸は浸透促進剤と
して緩衝溶液中へ入れてかくはんした。
実施例６
ゲル１００ｇ中の含量：
ＩＦＮγ ０．０５ ｇメ
チルパラベン ０．２ｇリン酸２水
素ナトリウム１水和物 ｏ、ｏｓ ｇリン酸水素２
カリウム３水和物 ０．０４ ｇナトロゾール２
５０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベート
２０ ０．１ ｇ軽質パラフィン油
０．６ｇ重質パラフィン油
０．４ ｇ脱イオン水、全量１００ｇまで
、 ９６．８１ ｇヒドロゲルは実施例１に記載の
ように製造した。
チルパラベン ０．２ｇリン酸２水
素ナトリウム１水和物 ｏ、ｏｓ ｇリン酸水素２
カリウム３水和物 ０．０４ ｇナトロゾール２
５０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベート
２０ ０．１ ｇ軽質パラフィン油
０．６ｇ重質パラフィン油
０．４ ｇ脱イオン水、全量１００ｇまで
、 ９６．８１ ｇヒドロゲルは実施例１に記載の
ように製造した。
実施例７
ゲル１００ｇ中の含１ｌ＝
ＩＦＮγ ０．０５ ｇメ
チルパラベン ０．２ｇリン酸２水
素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素２
カリウム３水和物 ０．０４ ｇナトロゾル２５
０ＨＸ １．７５ ｇミリスチルアル
コール １．０ ｇ脱イオン水、全量１
００ｇまで、 ９６．９１ ｇヒドロゲルは実施例
２に記載のように製造した。
チルパラベン ０．２ｇリン酸２水
素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素２
カリウム３水和物 ０．０４ ｇナトロゾル２５
０ＨＸ １．７５ ｇミリスチルアル
コール １．０ ｇ脱イオン水、全量１
００ｇまで、 ９６．９１ ｇヒドロゲルは実施例
２に記載のように製造した。
ミリスチルアルコールは約６０℃に加熱した滅菌濾過緩
衝液中へ分布させた。緩衝溶液が冷却した後操作を実施
例２に記載のように続けた。
衝液中へ分布させた。緩衝溶液が冷却した後操作を実施
例２に記載のように続けた。
実施例８
ゲル物質１００ｇ中の含量：
ＩＦＮγ ０．００５ ｇメ
チルパラベン ０．２０ ｇコハ
ク酸塩緩衝剤ｐ Ｈ６，０００，０１９１Ｍ塩化ナトリ
ウム ０．１４３５Ｍナトロゾル２
５０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベー
ト２０ ０．０９５２ｇ軽質パラフィ
ン油 ０．９５２ ｇ脱イオン水
全量 １００ ｇヒドロゲルは実施例
１に記載のように製造した。
チルパラベン ０．２０ ｇコハ
ク酸塩緩衝剤ｐ Ｈ６，０００，０１９１Ｍ塩化ナトリ
ウム ０．１４３５Ｍナトロゾル２
５０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベー
ト２０ ０．０９５２ｇ軽質パラフィ
ン油 ０．９５２ ｇ脱イオン水
全量 １００ ｇヒドロゲルは実施例
１に記載のように製造した。
安定性曲線は第４図に示される。第５図は同様の配合物
をパラフィン油の添加なく用いた比較試験の曲線を示す
。比較試験の結果は製造後短時間の安定性の降下を示す
。
をパラフィン油の添加なく用いた比較試験の曲線を示す
。比較試験の結果は製造後短時間の安定性の降下を示す
。
実施例９゜
ゲル物質１００ｇ中の含量：
Ｉ ＦＮ ｒ Ｏ，０２５
ｇメチルパラベン ０．２０ ｇ
コハク酸塩（緩衝剤ｐ Ｈ６，２） 、 ０．２３
６２ｇ塩化ナトリウム ０．８７６
６ ｇナトロゾル２５０ＨＸ １．７５
ｇポリソルベート２０ ０．１
ｇラブラフイル１９４４Ｃ３１，０ｇ 脱イオン水 全量 １００ｇヒドロゲルは
実施例１に記載のように製造した。
ｇメチルパラベン ０．２０ ｇ
コハク酸塩（緩衝剤ｐ Ｈ６，２） 、 ０．２３
６２ｇ塩化ナトリウム ０．８７６
６ ｇナトロゾル２５０ＨＸ １．７５
ｇポリソルベート２０ ０．１
ｇラブラフイル１９４４Ｃ３１，０ｇ 脱イオン水 全量 １００ｇヒドロゲルは
実施例１に記載のように製造した。
実施例１０
ゲル物質１００ｇ中の含量：
ＩＦＮγ ０．０２５
ｇメチルパラベン ０．２０
ｇコハク酸塩（緩衝剤ｐ Ｈ６，２＞ ０．２
３６２ｇ塩化ナトリウム ０．８７
６６ ｇナトロゾル２５０ＨＸ １．７
５ ｇポリソルベー）２０ ０．１
ｇラブラフイル２７３５Ｃ３１，０ｇ 脱イオン水 全１１１００ｇヒドロゲル
は実施例１に記載のように製造した。
ｇメチルパラベン ０．２０
ｇコハク酸塩（緩衝剤ｐ Ｈ６，２＞ ０．２
３６２ｇ塩化ナトリウム ０．８７
６６ ｇナトロゾル２５０ＨＸ １．７
５ ｇポリソルベー）２０ ０．１
ｇラブラフイル２７３５Ｃ３１，０ｇ 脱イオン水 全１１１００ｇヒドロゲル
は実施例１に記載のように製造した。
実施例１１
ゲル物質１００ｇ中の含量：
Ｉ ＦＮｒ Ｏ，０２５ｇ
メチルパラベン ０．２０ ｇコ
ハク酸塩（緩衝剤ｐ Ｈ６，２） ０．２３６２
ｇ塩化ナトリウム ０．９０ ｇ
ナトロゾル２５０ＨＸ １．７５ ｇ
ポリソルベート２０ ０．１ ｇミリ
スチルアルコール １．０ ｇ脱イオン
水 全量 １００ｇヒドロゲルは次のよ
うに製造した：ミリスチルアルコールを５０〜６０℃で
融解し、次いで前乳濁液を実施例１に記載のように、し
かし５０〜６０℃で調製した。方法の残余は実施例１に
記載のとおりであった。安定性曲線は第６図に示される
。
メチルパラベン ０．２０ ｇコ
ハク酸塩（緩衝剤ｐ Ｈ６，２） ０．２３６２
ｇ塩化ナトリウム ０．９０ ｇ
ナトロゾル２５０ＨＸ １．７５ ｇ
ポリソルベート２０ ０．１ ｇミリ
スチルアルコール １．０ ｇ脱イオン
水 全量 １００ｇヒドロゲルは次のよ
うに製造した：ミリスチルアルコールを５０〜６０℃で
融解し、次いで前乳濁液を実施例１に記載のように、し
かし５０〜６０℃で調製した。方法の残余は実施例１に
記載のとおりであった。安定性曲線は第６図に示される
。
実施例１２
ゲル物質１００ｇ中の含量：
ＩＦＮβ ｏ、ｏｓ ｇメ
チルパラベン ０．２ｇリン酸２水
素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素２
カリウム３水和物 ０．０４ ｇニトロシル２５
０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベート
２０ ０．２ ｇ軽質パラフィン油
２．０ｇ脱イオン水
全量 １００ ｇヒドロゲルは実施例１に記載のよ
うに製造した。
チルパラベン ０．２ｇリン酸２水
素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素２
カリウム３水和物 ０．０４ ｇニトロシル２５
０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベート
２０ ０．２ ｇ軽質パラフィン油
２．０ｇ脱イオン水
全量 １００ ｇヒドロゲルは実施例１に記載のよ
うに製造した。
実施例１３
ゲル物質１００ｇ中の含ｆｆｉ：
リゾチーム ２．４百万単位メチル
パラベン ０．２ｇリン酸２水素ナ
トリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素２カリ
ウム３水和物 ０．０４ ｇナトロゾル２５０Ｈ
Ｘ １．７５ ｇポリソルベー）２０
０．２ ｇ軽質パラフィン油
２．０ｇ脱イオン水 全量
１００ ｇヒドロゲルは実施例１におけるように
製造した。
パラベン ０．２ｇリン酸２水素ナ
トリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素２カリ
ウム３水和物 ０．０４ ｇナトロゾル２５０Ｈ
Ｘ １．７５ ｇポリソルベー）２０
０．２ ｇ軽質パラフィン油
２．０ｇ脱イオン水 全量
１００ ｇヒドロゲルは実施例１におけるように
製造した。
実施例１４
ゲル物質１００ｇ中の含量：
ＶＡＣα０．０３ ｇ
メチルパラベン ０．２ｇリン酸２
水素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素
２カリウム３水和物 ０．０４ ｇナトロゾル２
５０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベー
ト２０ ０．１ ｇ軽質パラフィン
油 １．０ｇ脱イオン水
全量 １００ｇヒドロゲルは実施例１におけるよう
に製造した。
水素ナトリウム１水和物 ０．０５ ｇリン酸水素
２カリウム３水和物 ０．０４ ｇナトロゾル２
５０ＨＸ １．７５ ｇポリソルベー
ト２０ ０．１ ｇ軽質パラフィン
油 １．０ｇ脱イオン水
全量 １００ｇヒドロゲルは実施例１におけるよう
に製造した。
第１図は本発明の実施例１で製造されたヒドロゲルの貯
蔵試験の結果を示すグラフ、第２図は安定剤を添加せず
にゼラチンをヒドロゲル配合物の成分とした比較試験の
結果を示すグラフ、第３図は実施例１のヒドロゲルの安
定性パターンを示すグラフ、第４図は実施例８のヒドロ
ゲル、第５図は実施例５のパラフィン油のない比較試験
の、それぞれ安定性を示すグラフ、第６図は実施例１１
のヒドロゲルの安定性を示すグラフである。 ＩＦＮＴの含量（■／ｇ） ；コ ＩＦＮｒの含量（ａ＋ｇ／ ｇ ） −Ｊ１度の対数
蔵試験の結果を示すグラフ、第２図は安定剤を添加せず
にゼラチンをヒドロゲル配合物の成分とした比較試験の
結果を示すグラフ、第３図は実施例１のヒドロゲルの安
定性パターンを示すグラフ、第４図は実施例８のヒドロ
ゲル、第５図は実施例５のパラフィン油のない比較試験
の、それぞれ安定性を示すグラフ、第６図は実施例１１
のヒドロゲルの安定性を示すグラフである。 ＩＦＮＴの含量（■／ｇ） ；コ ＩＦＮｒの含量（ａ＋ｇ／ ｇ ） −Ｊ１度の対数
Claims (15)
- （１）１種またはそれ以上の安定化した治療活性タンパ
ク質並びに普通の賦形剤、担体および添加剤を含む局所
用医薬製剤であって、１種またはそれ以上の生理学的に
許容される疎水性物質、殊にパラフィン油または油類を
、微細形態で上記タンパク質の安定化に十分な量含むこ
とを特徴とする局所用医薬製剤。 - （２）構造的に類似する生物活性等価物を含めてインタ
ーフェロン、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ｔ−ＰＡからなる群
から選ばれる天然または組換ヒトまたは動物タンパク質
を個々にまたは治療的に有用な混合物で治療活性量含む
ことを特徴とする、請求項（１）記載の医薬製剤。 - （３）疎水性物質としてパラフィン油またはパラフィン
油の混合物を、全量を基にして０．１〜３％の量含むこ
とを特徴とする請求項（１）または（２）記載の医薬製
剤。 - （４）さらに、疎水性物質の微細分布の生成に役立つ乳
化剤、殊に非イオン乳化剤を含むことを特徴とする、請
求項（１）〜（３）のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - （５）ヒドロゲルの形態にあることを特徴とする、請求
項（１）〜（４）のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - （６）ヒドロゲル形成剤としてセルロース誘導体例えば
ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、または合成高
分子例えばポリビニルアルコールを個々にまたは混合物
で含むことを特徴とする、請求項（５）記載の医薬製剤
。 - （７）ヒドロキシエチルセルロースをヒドロゲル形成剤
として含むことを特徴とする、請求項（６）記載の医薬
製剤。 - （８）生理学的に許容される保存剤例えばｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル、ソルビン酸、クロルヘキシジンジ
グルコナート、ベンザルコニウムクロリドおよびヘキサ
デシルトリメチルアンモニウムプロミドを個々にまたは
混合物で含むことを特徴とする、請求項（１）〜（７）
のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - （９）さらに、添加剤として浸透促進剤および／または
水分保持剤および／または緩衝系を含むことを特徴とす
る、請求項（１）〜（８）のいずれか一項に記載の医薬
製剤。 - （１０）タンパク質の活性の水準が４〜８℃で少くとも
１２ケ月の間にわたる貯蔵後実質的に不変であることを
特徴とする、請求項（１）〜（９）のいずれか一項に記
載の医薬製剤。 - （１１）請求項（１）〜（１０）のいずれか一項に記載
の医薬製剤の製造法であって、工程の第１段階において
安定剤／水／場合による乳化剤を含む系中でＷ／Ｏ乳濁
液からＯ／Ｗ乳濁液に転相が行なわれ、得られた微細な
前乳濁液を大部の水相と混合することを特徴とする方法
。 - （１２）まず初めに水を安定剤および場合により含まれ
る微細乳化剤にかくはん下に、粗Ｗ／Ｏ乳濁液が得られ
るまで加え、かくはん工程を乳濁液が沈降するまで停止
し、次いでかくはんおよび約５０％の含量を与えるまで
の水の添加を再開することにより転相して微細Ｏ／Ｗ乳
濁液を生成させることにより前乳濁液を調製し、この前
乳濁液を、場合により保存剤および他の添加剤を含む緩
衝溶液中に微細に分割させ、ヒドロゲル形成剤を加えて
膨潤させ、最後にタンパク質溶液を加えることを特徴と
する、請求項（１１）記載の医薬製剤の製造法。 - （１３）局所用医薬製剤中の治療活性タンパク質を安定
化するための生理学的に許容される疎水性物質の使用。 - （１４）疎水性物質がパラフィン油である、請求項（１
３）記載の使用。 - （１５）医薬製剤がヒドロゲルの形態にある、請求項（
１３）または（１４）記載の使用。
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