JPS6061592A - ２′―デオキシ―５―トリフルオロメチルシチジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２／　−、ｊオ中シー５−トリフルオロ
メチルシチジ、７誘導体、その製造法及びそれを含有す
る抗腫瘍剤に関する。

２′−デオ＋シー５−トリフ・ル１ｏメナルシチジシは
、生体内ですみゃかに代ＩＩＱＩされ、２′−ヂオ十シ
ー５−トリフルオＤメチルウリ、；シ（以下［Ｆ３Ｔｄ
ＲＪという）となるが、該Ｆ３ＴｄＲは、ハイデルバー
ガー（Ｉｉｅｉｄｅｒｂｅｒｇｅｒ　）らによって初め
て合成された化合物である〔ジャーナル　オづ　リアメ
リカン　ケミカル　ソリイエティ　第８４巻、第３５９
７頁（１９６２年）〕。

該化合物＃′ｉ、、抗腫瘍作用を有し、そのアダノヵル
シノーマ（Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　７５５　）
に対する治療係数は、２′−ずオ中シー５−フルオ〇ウ
リジン（以下「ＦｕｄＲＪ　という）よりも優れている
旨の報告がある〔中ヤンサー　リサーチ　第２４巻、第
１９７９頁（１９６４年）〕。

上記の点よりＦ３ＴｄＲは、その医薬品としての有用性
の検討が種々重ねられて来たが、臨床的に期待される効
果を奏し得す、抗腫瘍剤としての発展は現在尚見い出さ
れていない。

本発明者らは上記Ｆ３７’ｄＲが核酸の生合成に於ける
代謝拮抗物質として、他の代削を拮抗性抗願戻剤、例え
ば５−フルオロウラシル、シトシシアラじノシド等とは
異る作用機序を有することに着目し、この点より該Ｆ３
ＴｄＨの抗腫瘍性の強化向上、薬剤の腫瘍到達性の向上
部を企るべく鋭意検討をπ（ねた。その結果生体内で代
謝され上記Ｆ３ＴｄＲを与える２′−ヂオ十シー５−ト
リフルオロメチルシチじシの糖部水酸基を特定の鎖状ア
シロ＋シ基又はべ、７ソイロ十シ基で置換した新規な化
合物が優れた制癌作用を発揮し、抗腫瘍剤として有用で
あることを見い出した。従来上記２′−デオ十シー５−
トリフルオ０メチルシチジンの糖Ｔ１］！水酸基をＩＦ
＜換した化合物としては、僅かに：３’、５’−ジーＯ
−ア１！デル−２′−ヂオ＋シー５−トリフルオ０メチ
ルシヂ、；シが報告されているのみである（、；ｔ−ナ
ルオーラ　ザ　ケミカル　ソリイエティ　バー＋シェ第
２７５５頁（１９８０））。同時に３′、５′−ジー０
−アセチル−２′−ヂオ十シー５−トリフルオロメチル
ウリ、；シの制癌活性についてｔま報告きれているが、
該化合物の制癌活性はベースとするＦ３ＴｄＨに比し実
質的に改善されておらず、かがる２′−ヂオ十シー５−
トリフルオロメチルシチジシの糖部水酸基を何らかの置
換基で置換することによって、制癌作用の改善された化
合物が銹導されることは、本発明者らにより始めて見い
出された新しい事実である。本発明は上記知見に基づき
完成されたものである。

即ち本発明は一般式 （式中ＲＦｉ炭素数１〜１５のアル＋ル基、メチレジご
オ＋ジフェニル基捷たは置換基として低級アルキル基、
低級アル〕十シ基もしくは八ｕＪｆ：ＪＪｒｙ。

子を有することのあるフェニル基を示す）で表わされる
２′−デオ十シー５−トリフルオロメチルシチジシ誘導
体、該誘導体の製造方法及び該誘導体を含有する抗腫瘍
剤に係る。

上記一般式（Ｉ）中Ｒで示される炭素数ｔ−ｔＳのアル
キル基としては、例えばエチル、づチル、へ＋シル、ノ
ニル、ベシタヂシル基等の鎖状アル十ル基を例示するこ
とができる。またフェニル基の置換基としての低級アル
中ル基としては、炭素９１〜４のアルキル基、例えばメ
チル、エチル、づチル基等を、低級アルコ十シ基として
は、炭素数１〜４のアルコ十シ基、例えばメ・ト十シ、
エト牛シ、″５０ボ＋シ基等を、へ〇グ、７原子として
は例えば弗素原子、塩素原子等を夫々例示することがで
きる。

以下本発明化合物の製造法につき詳述する。

上記一般式（Ｉ）で表わされる一木発明化合物は、例え
ば２′−デオ十シー５−トリフルｔＯメ千ルシチ、；υ
を出発原料とし、これに一般式％式％（） （式中Ｒは前記に同じ） で表わされるカルポジ酸又はその反応性誘導体を反応さ
せることにより製造される。

一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸の反応性誘導体
としては、一般にア七チル化反応において慣用されるカ
ルポジ酸のハライド及びカルポジの無水物を意味する。

上記反応は基本的には通常の酸とアルコールとのエステ
ル化反応と同様にして行なわれる。具体的方法は用いる
カルポジ酸及びその反応性誘導体の種類に応じて若干外
っており、例えば次の通シである。即ちカルポジ酸の無
水物を用いる場合、上記反応は核酸無水物自体を溶媒と
してまたは適当な他の溶媒を用いて行われる。溶媒とし
ては例えばエーテル、ジオ十すク、り００ホルム、アセ
トニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド等の慣用
の非″５０トン性溶媒を使用できる。原料の使用上ル比
は、特に制限Ｉｒ１ｓ＜例えば一方の原料である酸無水
物は溶媒としても機能するため、この場合大過剰用い得
る。また他の溶媒を用いる場合通′帛２′−ヂオ十シー
５−トリフルオ０メグルシチジンの反応させるべき水酸
基に対して少くとも当量、好ましくは該水酸基１個に対
してｌ乃至５七ルの酸無水物を用いるのが良い。反応基
１１（は通常室温から酸無水物の沸騰温度まで、好ま【
２くは約５０〜８０℃とされる。上記反応の際にかよ、
例えばげリジン等の芳香族アミンやトリアル十ルアΣシ
等の廟機塩基を反応系内に存在させるのが好ましい。

またカルボン酸のハライドを用いる場合、該酸ハライド
は酸り０ライド、酸づ０マイト等のいずれでもよいが、
通常市りＤライドが好ましい。これらの酸ハライドは、
通常２′−デオ牛シー５−トリフル太０メチルシチジシ
の反応させるべき水酸Ｊ、（１個に対してｌないし３’
ｆ−Ｌ８度用いられるのが好ましい。反応は上記と同様
の適当な非づ０トシ性有機溶媒中で行なわれ、反応系内
には同様に有機塩基を存在させるのがよい。該不接塩基
の使用用は通常酸ハライド１モルに対し、ｌないし５モ
ル程度とされるのが好ましいが、該有機塩基自体反応溶
媒としても使用できるため、上記ｔル数を越えて用いる
ことも勿論可能である。反応温度は特に限定されず水冷
下乃至溶媒の沸騰温度範囲で反応は良好に進行する。一
般には室温を採月１するのが普通である。

かくして得られる本発明化合物は、常法に従い例えば再
結晶、クロマトシラフィー等により単離精製される。

本発明化合物は、これを医薬として用いるに当り、通常
薬理的にｉｌ／ｒ容される適当な相体と川み合せ、その
投与経路に適した製剤形押に調製される。

利用される担体は公知慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、
着色剤、崩解剤等でよく、その卯り剤形！ｌｕとしてｒ
４経口投与に適した経口剤例えば錠剤、カづセル剤、顆
粒剤、散剤、液剤等、静脈内注射等の非経口投与に適し
た注射剤等を例示でき、またｊ（（腸内投与に適した坐
剤とされてもよい。各製剤の単位形卯尚りの直効成分（
本発明化合物）含有−１１ｅま、その形態に応じて適宜
に決定すればよく、１１？に通常の医薬品におけるそれ
らと大１１Ｊに異なるものではない。好ましい有効成分
含有量は１単位当り約２５〜５００ｆｆＷとされるのが
一般的である。

上記各製剤形態への調製方法は、常法に従、ｔ　ｔａｒ
よい。

かくして得られる各製剤の投力はは、勿論これを投与さ
れる患者の症状、体重、年令等により異なり、−概に限
定すること１まできないが、通常成人−日当り、不動成
分が約１００〜２０００　ｍｙ投与される量とすればよ
く、これは−日に１〜４回に分けて投与することができ
る。

以下本発明化合物の製造例を実施例として挙は実施例　
１ ５′−〇−へ中１１ノイルー２′−デオ十シー５−トリ
フルオロメチルシチジンシＣ一般式（ｔ）　、　／（’
　＝ｎ−Ｃ５Ｈ□□、化合物ｌ〕の製造 ２′−ヂオ十シー５−トリフルオ０メヂルシチジ、、＋
　２．５９をヒリジＪＩＯｍｌＫＩＭｉ濁し、これにへ
十すノイルクロライド１．２１を加えて室温で一晩攪拌
する。反応液を濃縮後、夕（渣をシリカゲルカラムクロ
マトクラフィー（溶媒；り００ホルム−エタノール（１
０：ｌ））で分離し、エタノールより再結して目的物１
．７　Ｆ　（収率５１％）を得た。

ｍ　ｐ　ｌ　９９〜２０２℃ 実施例　２ ５′−〇−ベシジイルー２′−ヂオ＋シー５−トリフル
オロメチルシチジンＣ一般式（Ｉ）　、Ｒ＝　０、化合
物３〕の製造 ２′−ヂオ十シー５−トリフルオロメチルシヂジン２．
５２をピリ：、、Ｉ　１３　ｍｌ、　＃、＃−ジメ千ル
アルアセトアミド７１ｎｌＫ溶解これにベシリイルクＯ
ライド１．３２を加えて室温で一晩攪拌する。反応液を
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトシラフィー（
溶媒；クロロホルム−エタノール（１０：ｌ）で分Ｐ！
１ＬＦＬ、エタノールより１グ結し目的物１．２　Ｆ　
（収率３５％）を得た。ｎｓ　ｐ　２０２℃実施例　３ 実施例１または実施例２と同様にして以−１・の各化合
物を合成した。

化合物２〔一般式（Ｉ）、ノｔ’＝−（Ｃ１）、）ｊ、
、ＣＵ３］ｎｒ　７＞　Ｉ　９８〜２００℃ ｙｎ　７＞　２１６〜２１７℃ １ノｒｐ２２３　〜２２４．　５　℃ ｎｔ　ｐｌ　９　４〜１９６　℃ 以下本発明化合物の抗腫瘍効果及び毒性の塾理試験結果
を示し、その値より算出した治療係数の比較により本発
明化合物の有用性を説明する。

〈薬理試験〉 実験方法 σ）抗腫瘍活性値の測定方法： マウス可移植性腫メハザル］−マＩ　８０１ｆｌｌｌ胞
５Ｘ１０　個を雄性Ｉ　ＣＲ／　／　ＣＬマウス（２７
〜３０ｆ？）の背部皮下に移植した。検体＃；ｔｏ、Ｉ
チツイーン８０−０．５％ＣＭＣ溶液に溶解又は懸濁し
た形で、該液を一群７匹のマ「）スに１．Ｏｍｌ／　Ｉ
　００　ｙ体重となる容積割合で、ル１オ瘍移植日の翌
日より１Ｆ１１回連日７日間経ロ投与した。また対照群
にｔ」１、検体を含まない上記溶液の１．Ｏｍｌ／　ｌ
　ＯＯｆ休暇を同様に１日１回連日７日間経ロ投与した
。

移植から１０日目に各検体についてそれぞれの投与量で
の平均腫瘍重量を測定し、これらを対照群にお叶る平均
ｎ瘍重量と対比し、各投与−扇での対照群に対する腫瘍
増殖抑制率を夫々求めた。これらの実験値より腫瘍増殖
抑制率が５０１を示す投与量をめ各化合物の抗腫瘍活性
値とした。

ｂ）毒性値の測定方法： 従来、抗悪性肺瘍剤の毒性値の測定方法としてＦｉ被検
動物の死亡数（ＬＤ、。）を本って算出する方法が大部
分であったが、この実験法であると臨床での薬剤の使用
状況とはあまりにもかけはなれた重篤な条件下にての測
定であり、真の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないた
め、本実験においては化合物の毒性活性の測定方法とし
て抗悪性Ｍ１瘍剤のもつ代表的か毒性である蓄積毒性罠
考慮を払い、その毒性のより鋭敏な検出方法として、被
検動物の体重増加抑制を指標とし°〔測定した。すなわ
ち、上記ａ）の項の抗腫瘍活性値を測定する実験を行な
う際、各化合物のそれぞれの投与量群について、腫瘍移
植日よシ連日、投与直前に各動物の体重を測定しｆｒ−
。

腫瘍重量判定日に各検体についてそれぞれの投与量での
腫瘍移植日からの実質平均体重増加量を測定し、これら
を対照群における実質平均体重増加量と対比し、各投与
量での対照群に対する実質体重増加率を夫々求め、これ
らの実験値より体重増加抑制率が、５０チを示す投与量
をめ、これを各化合物の毒性値とした。

Ｃ）治療係数の１″出法： 上記ａ）の項及びｂ）の項でめた各化合物についての抗
腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値（Ｂとする）とより、
下式に従い治療係数（Ｃとする）をめた。

Ｃ＝− ここで得られた各化合物の治療係数の値が大でＪｊれげ
あるｔｌどその化合物の効果と毒性のバラシスが良く有
用性が高いことを示している。

本発明化合物（化合物屋は各実施例に示すそれに台数す
るものであり、以下同じとする）及び」七較化合物（２
′−１才中シー５−１・リフルＪ　Ｏメ千ルシチ、；シ
）を検体（供試化合物）として、イｊｌられた上記試験
結果を下記ダ目表に示−１−。

第　１　表 上記第１表より明らかな通り、本発明化合物ｔｉ。

比較化合物に比し％毒性の面では略々間等であるか又は
優れており、抗Ｒ瘍活性の面でＶ、ｌとりわけ優れてい
る。これを治療係数で対比すれば本発明化合物は、非常
に有用性の高いことが明らかである。

次に本発明化合物の製剤例を示す。

製剤例１　力づセル剤 化合物１１乳糖、結晶セルロース及びｌ・つ’ｅ。

コシでんぷんを下記の割合に混合し、更に下記の割合に
ステアリシ酸マグネシウムを加え混合する。

この混合物を適当な力づセル充填機を用いてｌ力づセル
あたり約２９３Ｗ９になるように充填し、製品とする。

力づセル剤処方　ｉ／力づセル 化合物１　２００．０ 乳糖　３０．０ 結晶セルロース　５０．０ トつ１０コシでんぷん　１０　、０ ス〒アリシ酸マジネシウム　３．０ ２９３．０ 製剤例２！ｌ￥ｉ粒剤 化合物３、乳糖、結晶セルロース及びｌ・つ七〇］シで
んぷんを下記の割合に混合する。こｉＬにしドＵ＋シづ
Ｄｅ’ルセルロースの１０％エタノール溶液を加え練り
合わせたのち、適当々造わン装置を用い顆粒とする。こ
ｈを乾燥後１２〜４２メツシユに１ル（粒する。この整
粒したものについて適当なコーテイ、７／）装置を用い
て下記の割合にヒトＵ十シつｔコじルメチルセルロース
の被膜を施−ノー。１２〜４２メツシユに整粒後製品と
する。

化合物３　２００．０ 乳糖　２００．０ 結晶セ１１．・ロース　３１１．０ １−　’：ｌ　ｅ　Ｄ　、Ｔ］　シテんぷん　２００．
０ヒドロ＋シ″５０ピルセルロース　１０．０しドロ＋
シづロヒルメずルセルロース　７０．０脂肪酸七ノジリ
セリ１　３．５ 二酸化チタン　５．５ １０００．０ 製剤例３　錠　剤 化合物１．）ウモＤコシでんぷん及び繊維素づリコール
酸カルシウムを下記の割合に混合する。

これにしドロ十シづロヒルセルロースの１０％エタノー
ル溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造粒後、乾燥
し、これに下記の割合にステアリン酸マグネシウム及び
無水ケイ酸を加え混合したものを適当な打錠機を用いて
打錠しこの錠剤にヒドロ十シづロピルメチルセルロース
の被月莫を施し、製品とする。

化合物１　２００．０ トウモロコシでんぷん　５．０ ｔｌｌＫｉｌ素シリコール酸カルシウム　２０．０しド
ロ士シづ口じルセルロース　２．０ステアリン酸マグネ
シウム　２．５ 無水ケイ酸　２．５ ｊ＝ドＤ＋シづ口］ΣルメずルセルＤ−ス　１９．９９
９マクロｊ−ル６０００　’　（，１，００１酸化チタ
ン　２．０ ５４ 製剤例４　坐　剤 ウイテづソールＷ−３５（商’Ｊ％名、タイ−ツマイト
ノーベル社製）を約６０℃で溶かしたのち約４５℃に保
つ。これに、化合物３を下Ｈ１〕の割合に混合したのち
、適当な坐剤製造装置を用いＩ２の坐剤に成型する。

化合物３　４０（＋、０ 「°ノイテづシールＷ−３５６００，０１０（１０，０ 手続補正會（自発） 昭和５９年８月１４日 特許庁長官　志　賀　学　殿 、１・＋、’、Ｉ１．７ １　事件の表示 昭和５８年特訂願第１７０１４８０ ２　発明の名ろ ２′−デオキシ−５−１−リフルオロメチルシ手ジン（
１導体、そのｌＦｊ　３Ｎ法及びそれを含む抗腫瘍剤♂
　補正をする者 事件との１！ｉｌ係　特許出胆人 大ｒ１桑品工２株式会社 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴ビル自発 ６　補正の対ｍ 四悄ｎ中「発明の詳細な説明」の項 補正の内容 １）　明ｔ！１ｌｔｌ！！第６１Ｆｒｉ６ｔｙニ［０メ
チ」、！＝ｉルヲ「初めて」と訂正する。

２）　四組ｎ第８頁第６行に「アセデル化」とあるを「
アシル化」と訂正する。

３）　明口書第１１頁１５行に「直効成分」とあるを「
有効成分」と訂正する。

（ＩＪ、上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中Ｒは炭素数１−１５のアル中ル基、メチレジジオ
   中ジフェニル基または置換基として低級アル中ル基、低
   級アルコ＋シ基もしくはハ０ゲシ原子を有することのあ
   るフェニル基を示す）で表わされる２′−ヂオ十シー５
   −トリフル′ＪＯメチルシチジシ訪導体。 ■　２′−デオ＋シー５−トリフルオ０メチルシチ　に
   ジンに、一般式 （式中Ｒは炭素数１−１５のアル中ル基、メチレンジオ
   中ジフェニル基またＦｉ置換基として低級アル中ル基、
   低級アルコ＋シ基もしくはハ０ゲシ原子を有することの
   あるフェニル基を示す）で表わされるカルポジ酸又はそ
   の反応性誘導体を反応させることを特徴とする一般式 （式中Ｒは前記と同一の意味を有する）で表わされる２
   ′−プオ中シー５−トリフルオ０メチルシチジシ誘導体
   の製造法。 〕　一般式 ０Ｈ （式中Ｒは炭素数１〜１５のアル＋ル基、メチレジジオ
   士ジフェニル基または置換基として低級アル十ル基、低
   級アルコ十シ基もしくはハＤゲυ原子を有することのあ
   るフェニル基を示す）で表わされる２′−プオ牛シー５
   −トリフル′Ａ１コメチルシチジ、７訪導体を含イ１す
   ることを特徴とする抗腫瘍剤。