JPS606648A - 易流動性のオキシテトラサイクリン塩酸塩の製造方法 - Google Patents

易流動性のオキシテトラサイクリン塩酸塩の製造方法

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JPS606648A
JPS606648A JP59084191A JP8419184A JPS606648A JP S606648 A JPS606648 A JP S606648A JP 59084191 A JP59084191 A JP 59084191A JP 8419184 A JP8419184 A JP 8419184A JP S606648 A JPS606648 A JP S606648A
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JP
Japan
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hydrochloride
azeotrope
water
crystals
oxytetracycline hydrochloride
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Pending
Application number
JP59084191A
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English (en)
Inventor
ミクロ−ス・サルバシユ
エ−バ−・ホルバ−ツ
ラ−スロ−・チエ−ケ
ヤ−ノシユ・バ−リント
フエレンツエ・フア−ビア−ン
ラヨシユ・クン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Works PLC
Original Assignee
Biogal Gyogyszergyar Rt
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、易流動性（流動可能なンオキシテトラザイク
＋７７　（ＯＴ　Ｏ）塩酸塩の簡単な、工業的規模での
実行可能な製造方法に関丁ゐ。
従来技術 ＯＴＯ塩酸塩は、テトラサイタリンに槁する広範囲の抗
生物質でるり、そしてヒトの薬剤および獣医学的薬剤の
双方に並ひに高・純紋の他のＯＴＯ誘尋体の分取のため
の中間体に用いられる。
ＯＴＯ塩酸塩は、その２８Ｉの結晶形が公知であるＪ：
うに、固体の状態で同質異像全示す。これらの結晶形の
うちの１つ鉱長い針状結晶〃・らなる生成物であり、一
方他の１つは無水の短い、斜方晶系板の結晶塊である（
　Ａｎｎ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄ。
８ｄｉ、■、　２２９　Ｃ１９５０年〜１９５１年）；
Ｊ・Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、　８ｏｃ、　ユ、　４２１１　
（１９５１年）；Ｊ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７４．
８４１　（１９５２年））。後者が適当な＃服二の溶液
から晶出１−る場合には、その板は合一によって球状形
を形成１−る。
易流動性の（流動可能な）球状結晶からなるこの後者の
生成物は、斜状結晶より医薬組成物の製造に適している
。これは、前記生成物が吸湿性でなくかつ帯電されない
ものだからである。このように、前記生成物は取扱いが
より容易であり、そして配合装置中に、Ｊ：ｖ充填しや
すく、さらにその含水量を簡単な乾燥方法により公認の
薬局方によって要求される２チの値以下に迅速に減少す
ることが可能であるが、これに反して針状結晶からなる
生ＪＩＩＶ、物は減圧下に長時間５０℃で乾燥しなけれ
はならない。球状形の他の利益は、それが体積に関して
表面積全減少することに現われている。このように、槓
々の要因、例え１ｒ′、光および湿気の害的影響が減じ
られ、その結果として高い安定性を得る。
公知の従来方法に従い、針状のＯＴＯ地敵塩全、塩酸全
回いたＯＴＯ溶液の処理によって（英国特許第７１８，
０２０号および第７１８，０３２号；米国特許第２，５
１６，０８０号参照）または脂肪族アルコール中に溶解
した気体塩化水素音用いたＯＴＯ溶液の処理によって（
ベルギー％許第６３２，３３１号および６３８，８８１
号；）１ンカリー特許第１４３，９１１号参殿またはア
ルカリ土類金属クロリドのメタノール性溶液會用いたＯ
ＴＯ溶液の処理によって（米国特許第２．’６５８，０
７８号および第２，８７３，２７６号；英国特許第７１
８，０２７号；ハンガリー特許第１６０，４５７号参照
）製造する。
前記プロセスはすべて、約６〜１１％の水全含有丁心針
状０Ｔ（３塩醒塩結晶會与える。この物質は、吸湿性で
あるので製剤製造に際して正確Ｋ１ｆｔさ會はかること
ができない。この物質は静′ｔｌｔ特性？有しているの
でかろうじて分けることができるに過ぎない。その句法
性の結果として損失が大きくなる。結晶水に基づく含有
物のため生成物の安定性が低下する。
米国特許第２，８６７．６６１号に従い、メタノール〃
）らｐ＋結晶する物質會有４！１２浴剤、例えは、アセ
トン、ベンズアルデヒド、フルフラール、２〜４個の炭
素原子を有する脂肪族アルコールもしくはエチレングリ
コールの低級エーテルケ用いてまたはこれらの溶剤の混
合物音用いて還流するような方法で、非吸湿性生成物全
製造することかできる。
得られたＱＴＯ塩酸塩はより小さい吸湿性葡弔する。し
かしながら、その中の球状結晶の含壱量は葦だ十分では
ない。
ボーランド舶許第４９　、２１　’Ａｔに従い、凝地鈑
および２種の溶剤、すなわち、５個より少ない炭素原子
を有する脂肪族アルコールおよび脂肪族ケトン葡含有す
る混合物からの再結晶によって、発酵によＶ製造したＯ
ＴＯ塩酸塩を、球状結晶からなり力・つ０．６１＜９／
　を以上の嵩密度を弔する易流動性の（ｂｌｌ、町１１
可能な）化１ｒｘ；物に変えることができる。
この角結晶生成物は、適当な医薬配合物の製造に有用で
ある。この方法の不利益は、３成分溶剤混合物、すなわ
ち、３棟の異なる溶剤全台んでなる混合物の使用に存す
るものである。
発明の目的 本発明の目的は、球状結晶からなる目標生成物を現在公
知の方法と比較してより経済的たつ簡単な方法で、工業
的規模においてよりよい純Ｍｔｆ、有する高収率で、得
る方法によって、粗製生成物からの易流動性の（流動可
能な）結晶０ＴＣ）塩酸塩の製造方法を提供することで
ある。
驚くことに、針状結晶からなる粗製ＯＴＣ塩酸塩會肩機
溶剤と共に煮沸して存在する水分との共沸混合物ケ形１
’７Ｍ、　Ｌ、任意にこの共沸混合物の一部葡蒸留して
除き、そして冷却混合物から沈殿した球状結晶からなゐ
ｏ　’ｒ　ｃ塩酸塩全分離、乾燥するような方法で、球
状結晶からなる易流動性の（流動ｔｌｌＪ能な）、無水
ＯＴＣ塩醒塩？得＾ことが可能であることが見い出され
た。
本発明の方法に従い、釦状結晶力・らなゐＯＴＯ塩酸塩
會、乾煉時もしくはフィルター湿潤時のいずれかに溶剤
と共に煮沸して水との共沸混合物音形成する。適当な溶
剤は、低級脂肪族アルコールと酢酸から製造されるエス
テル、例えは、酢酸エチルである。ＯＩ：酸アルキル中
針状結晶からなる粗製混合物の懸濁液を５５〜１２０℃
で１０〜６０分間攪拌し、それによって塩の全量力功「
望の結晶形に変えられ、そしてそれはほとんど無水とな
る。
０’ｌ’Ｏ塩酸塩の結晶水ｆｉｌｉは、感剤との共沸混
合物ノ會形成する。このように、この塩酸塩は水音用い
ずに晶出させられる。ＯＴＯ塩敵塙より極性の少ない化
学汚染物はＩ！ｌｐ酸エチル中に浴解して残り、その現
象は溶液のＬす濃色から認められる。
一般に、晶出開始のために混合物を冷却することが十分
で多る。しかしながら、フィルター湿潤粗製生底物會用
いることによって、付層性の水も共沸混合物を形成する
。この場合には、晶出の前に共沸混合物の形で一部の水
？蒸留除去することが適切でるる。沈殿したＯ　Ｔ　Ｏ
ｊＪ＃塩は９９〜１００％の活性成分を含有しており、
−刀その水分含弔ＩＡは１チ以下でめる。
球状結晶からな４０　Ｔ　Ｏ塩酸塩は易流動性（び１し
動可能）である。このように、この塩酸塩は容易Ｖこ注
入および攪拌もれ得る。これらの特性は、種々の製剤、
例えは、カプセル剤もしくは紛未アンプル剤の製造に好
ましくかつ価値βるものである。
それは、均質化されｆｃ粉末混合物の製造がより容易と
なり、ぞして自動的分配のＩＩ、ｌに生ずる損失が、ｔ
、９少なくなるからである。
本発明の方法會以下の実施例によりでさらに詳細に説明
１−／）。
実施例１ 針状結晶からなる２０ｇの乾燥ＯＴＯ塩酸塩（９２チの
活性成分含量會肩１゛る）會ｓ　ｏ　ｍｔの酢酸エチル
中に懸濁した。この混合物を攪拌しながら沸点まで温浴
中で加熱し、ヤして３０分間還流した。煮沸の間、淡黄
色結晶のＯＴＯ墳醒塩の沈殿がこの熱溶液から生じた。
次いで、この混自物會室温まで冷却し、結晶を濾過し、
２５ｍｔのした。
このようにして、９９・３％の活性成分と０．４−の水
音含有１°る、１８・１６ｇ（９８％収率ンの球状結晶
刀λらなるＯＴＯ塩酸＠會倚た。この生成物は、英国系
局方１９８０年（ｎ、ｐ・８０）の必を、条件並ひに１
９８０年編集の米国県局方（ＵＳＰＸＸ）の必要条件ｔ
＃たしている。
実施例２ 針状結晶からなる２０ｇの乾燥ＯＴＯ塩酸塩（９２チの
活性成分含量金石する）全８０１ｎＡＱ師醒ｎ−ブチル
中に懸濁した。この混合物勿沸点普で加熱し、そして３
０分間還流した。結晶の晶出お工ひ分離を実施例１に従
って実施した。
このようにして、９９・１チの活性成分と０・８チの水
分を含有する、球状結晶〃１らなる１７・８２ｇ（９７
％収率）のＯＴＯ塩版塩會侍た。この生成物の他の特質
は、実施例ＩＫ従って製造した生成物の９Ｊｒ質と一致
していた。
実施例３ ２０ｇの徂製生底物金含有するフィルター湿潤フィルタ
ーケーキ２ｓｏｍｔの酢酸エチル中に懸濁した。この懸
？ｌｉｌ液を沸点まで加熱し、ぞして３０分間温浴中８
０℃で攪拌した。この曲、２０ｍ／、の共沸混合物ケ蒸
留除去した。この混合物？室温まで冷却し、結晶葡濾過
し、２５ｍｔの酢酸エチルで洗浄し、そして５０℃の熱
風で乾燥した。
このようにして、９９．８チの活性成分ふ゛よび牲許出
願人 ビオカル　シｍ　’／セルジャール 特許出願代理人 弁理士青水　朗 弁理士　西　舘゛オｌ　之 弁理士吉出維夫 弁理士　山　口　昭　之 弁理士西山雅也 ハンガリー国４０４２デブレツェン ・セグフイ・ウツツア６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、易流動性の（流動可能な）オキシテトラサイタリン
    塩酸塩の製造方法でめっ１、針状結晶からなる乾燥した
    もしくはフィルター湿潤の粗製オキシテトラサイクリン
    塩酸塩を有機溶剤と共に煮沸し水との共沸混合物全生成
    すること、Ｂ「望ならは共沸混合物の形で溶剤の一部を
    蒸留除去することお工ひこの冷却溶液から沈殿した球状
    結晶からなるオキシテトラサイクリン塩酸基ケ分離し乾
    燥することを含んでなる方法。 ２、水との共沸混合物を生成する雨後浴剤として、１〜
    ４個の炭素原子を含む脂肪族アルコール？用いて生成さ
    れる酢酸のエステル、適当には酢Ｉ孜エチルを用いるこ
    とを含んでなる、特許請求の範囲ｉｆ項ｒｉｄ載の方法
    。
JP59084191A 1983-05-02 1984-04-27 易流動性のオキシテトラサイクリン塩酸塩の製造方法 Pending JPS606648A (ja)

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