JPS606658A - 三置換オキサゾリジノン化合物 - Google Patents

三置換オキサゾリジノン化合物

Info

Publication number
JPS606658A
JPS606658A JP59111046A JP11104684A JPS606658A JP S606658 A JPS606658 A JP S606658A JP 59111046 A JP59111046 A JP 59111046A JP 11104684 A JP11104684 A JP 11104684A JP S606658 A JPS606658 A JP S606658A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
salt
group
erythro
methanol
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP59111046A
Other languages
English (en)
Inventor
ロメオ・パイオニ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS606658A publication Critical patent/JPS606658A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/483—Monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/50—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （上式においてＲ１は、アリール基又はヘテロアリール
基を表わし、Ｒ１及びＲ５は互に独立に、水素又は低級
アルキルを表わすか、或いはまた協働して、低級アルキ
レンを表わし、ａｒｋは、そ゛の結合手が隣接炭素原子
又は互に１，３−位置にある炭素原子から出ている低級
アルキレンを表わす） によって示される、人又は動物の身体の治療方法に使用
するための三置換オキサゾリンノ／及び、医薬として使
用可能な該化合物の塩、医薬用活性物質へのそれらのも
のの使用、それらを含有する医薬製剤、式α）によって
示される化合物自身（但し、オキサゾリン環の４−及び
５−位置の水素原子の←）−トランス配列を有する化合
物において、Ｒ２及びＲ３が水素を表６し、ａｔｋが１
．３−プロピレンを表わす場合には、Ｒ１は、置換され
ていないフェニルと相違するものとし、従って←）−ト
ランｘ−１−フェニルー３−オキソ−ベルヒドロ、−３
Ｈ−オキサゾロ（３，４−ａ）ピリジンは除かれる）及
びその塩、並びに、本発明による化合物の製造方法に関
する。
アリール基の例としては、６員の単環アリール基又は少
くとも１つの６員環を有する２環アリール基、例えばフ
ェニル、又は１−もしくは２−ナフチルのようなナフチ
ルが挙げられる。ヘテロアリール基の例は、ヘテロ原子
として窒素、酸素、イオウ、酸素−窒素又はイオウ−窒
素を有する５員単環ヘテセアリール基、或いは、ヘテロ
原子として１個もしくは２個の窒素原子を有する６員単
環のへテロアリール基、例えば、２−フリルのよう表フ
リル、２−チェニルのよウナチェニル、１−ピロリルの
ようなピロリル、２−チアゾリルのようなチアゾリル、
２−オキサシリルのようなオキサシリル、３−もしくは
４−ピリジルのようなピリジル、２−もしく社４−ピリ
ミジニルのようなピリミジニル、又は２−ピラジニルの
ようなピラジニルである。
了り−ル基又はヘテロアリール基Ｒ１の置換基の例とし
ては、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シア
ノ及び／又はトリフルオロメチルがあシ、１個以上の、
例えば１個、２個もしくは３個の、同一の、又は相異な
るこれらの置換基が存在していてもよい。
本明細書において、有機基及び化合物が「低級」である
とは、これらの基又は化合物が、７個以下、好ましくは
４個以下の炭素原子（Ｃ−原子）を有していることを意
味する。
低級アルキル基の例を示すと、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｅ　−７
”ｆｋ、ｔｓｒｔ−７’チル、適宜結合されたペンチル
、ヘキシル又はヘプチルである。化合物■においてＲ，
、Ｒ，が低級アルキル基を表わす！合の、これらの低級
アルキル基は、好ましくは、第一低級アルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル又はヘプチルであシ、これらの基は同一であっても
、異なっていてもよいが、同一であることが％に好まし
い。
低級アルキレンの例は、エチレン又は１．３−プロピレ
ンであるが、その自由結合手が例えば、隣接Ｃ−原子又
は互Ｋ　１．　ａ　−１１，４−もしくは１．５−位置
にあるＣ−原子から出ている、Ｒ，、Ｒ，にょって協働
して表わされた低級アルキレン基については、１．４−
ブチレン、１．５−ペンチレン、１．４−（２，２−ジ
メチル）−ブチレン、又は１．５−（３゜３−ジメチル
）−ペンチレンも挙げることができ、また低級アルキレ
ン基ａｔｋについては、１．２−（２−メチル）−プロ
ピレン、１．３−（３−メチル）−ブチレン、又は１．
３−（２，２−ジメチル）−プロピレンも、これに含ま
れる。
低級アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロピル
オキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、インブチ
ルオキシ、５ｅａ−ブチルオキシ又ｉｊ　ｔｅｒｔ　−
７’チルオキシである。が、ペンチルオキシ基、ヘキシ
ルオキシ基又はヘプチルオキシ基もこれに含まれ得る。
ハロゲンの例としては、原子番号３５までのハロゲン、
例えば塩素、フッ素又は臭素が挙げられる。
式（■）の化合物は、少くとも２憫の不斉炭素原子（オ
キサゾリン環の４．５３Ｊ！！子）ヲ有シている。
式α）の化合物は、従って、オキサゾリン環の４−及び
５−位置の水素原子の相互的配向について、シス／トラ
ンス異性体として存在してもよく、この場合、トランス
異性体はトレオ形、シス異性体はエリトロ形である。新
規な化合物は、従って、互にジアステレオマーである２
個のエナンチオマ一対の形で存在してもよい。そのほか
に、基Ｒ７、Ｒ３が相異なっていたり、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ
８及び／又はａｔｋとして表わされた部分構造が少くと
も１つの別の不斉中心を有していたシした場合には、更
に別の立体異性形が可能になる。これら社会体として式
（Ｉ）に対応し、同様に本発明の対象釜なしている。し
かし特に好ましいのは、トレオージアステレオマー、即
ち式（Ｉ）の化合物中オキサゾリン環の４−及び５−位
置の水素原子が互に対しトランス位置にあるものと、場
合によっては、それ・から誘□導された、少くとも１つ
の別の不斉中心をもったジアステレオマー又はジアステ
レオマー混合物である。
式（１）を有する化合物の塩としては、酸付加塩、特に
Ｒ，が塩基性の、即ち少くとも１個の窒紫原子を有する
ヘテロアリール基を表わす式（１）の化合物の医薬とし
て使用可能な塩、特に鉱酸又は場合により水酸基置換さ
れた脂肪族モノ−もしくはジカルボン酸との酸付加塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ
　−トルエンスルホン酸塩、Ｎ−シクロヘキシルスルフ
ァミン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、　リンゴ酸塩
又社酒石酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物及びその医薬として使用可能な塩は、
有用な薬理学的特性を備えている。即ち、これらの化合
物及び塩は、例えばボルソルトほかのマウスの水泳試験
（Ａｓａｈ、　Ｉｎｔ、　ｐｈａｒｍａｅｏｄｙｎ。
２２９、　３２７−３３６（１９７’ｌ）において、約
２５ｗｆ／Ｋｆ以上の経口投与により、運動機能を明瞭
に向上させると共ＫＸ　Ｐｕｅａｈの試験（Ｆｉｕｒ、
　Ｊ、　ｐｈａｒ−ｍａｏｏｌ、１７，１２５−１２７
（１９７８））において約１０　ｖｑ／Ｋｇ以上の経口
投与又は腹内投与によシ、アポモルフインによシ生じた
衰弱に対抗作用を示した。この試験による有効投与貴社
、例えばトレオ−１−フェニル−５，５−ジメチル−ピ
ロリジノ〔１，５−Ｃ）オキサゾリジン−３−オンの場
合、１０〜／Ｋｆ　（経口投与）であり、トレオー１−
　（３−クロロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジ
ノ〔１゜５−Ｃ〕オキサゾリジン−３−オンの場合、３
０η／Ｋｆ　（腹内投与）である。また前記化合物及び
その塩は、Ｎｏｂｌ＠及びＤｅｌｉｎｉ　−５Ｌｕｌａ
、　ｐｓｙｃｈｏｐｈ−ａｒｍａｏｏｌｏｇｙ　４９．
１？−２２（１９７６）Ｋよるラットに対する穿孔板試
験において、約２５〜５０■／に９（経口投与）の用量
によって、探索率（Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｓ　ｒａｔ
ｅ　）の明瞭な向上をもたらした。
更に、前記化合物及び塩は、神経生化学的には、Ｗａｌ
ｄｍｅｉｅｒ、　ｄｅ　ＨｅｒｄＬ及びＭａｔｕｒｅ、
　Ｃｈｉｒ、　Ｃｈ＠ｍ。
色０．８１（１９７４）　Ｋよる試験において、約１０
０ＩＩｑ／Ｋｆ（腹内投与）の用量範囲以上で、ラット
の脳において明瞭なドパミン及びノルアドレナリン吸収
阻害によって特徴付けられる。この場合、ドパミンの吸
収阻害がより優勢になる。この試験において、トレオー
１−（３，４−ジクロロフェニル）−ｓ、ｓ−ジメチル
−ピロリジノ（ｉ、５−ｅ）オキサゾリジン−３−オン
を例えば３００　ｔｌ／Ｋｆを腹内投与すると、ノルア
ドレナリン吸収阻害７゜チ、ドパミン吸収阻害は５０チ
となり、トレオー１−（３−クロロフェニル）−５，５
−ジメチル−ピロリジノ［：　１．５−　ａ　］］オキ
サゾリジンー３−オを３００１ｑ／に４を腹内投与する
と、ノルアドレナリン吸収阻害は３６チ、ドパミン吸収
阻害は８０％と々る。また式α）の化合物は毒性が比較
的少い。
即ち、下部の化合物のマウスに対するＬＤ、、は、１ｏ
ｏｏｍｙ／Ｋｇ　（８口）よりも明瞭に大きな値になる
。
トレオー１−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチ
ル−ピロリジノ［１，５−ｃ］オキサゾリジン−３−オ
ン エリトロ−及びトレオー１−（３−クロロフェニル−５
，５−ジメチル−ピロリジノ［１，５−ｒ＋　］−］オ
キサゾリジンー３−オ ンレオー１−（３，４−ジクロロフェニル）−５，５−
ジメチル−ピロリジノ［１，５−６］］オキサゾリジン
ー３−オ ンリトロ−及ヒトレオ−（３−メチルフ玉ニル）−５，
５−ジメチル−ピロリジノ（１，５−ｅ　）オキサゾリ
ジン−３−オン エリトロ−１−フェニル−５，５−ジメチル−ピロリジ
ノ（１，Ｓ　−Ｃ）オキサゾリジン−３−オンエリトロ
−及びトレオー１−（３−）リフルオロメチルフェニル
）−５，５−ジメチル−ピロリジノ　［１、’５−　（
＋　）オキサゾリジン−３−オンエリトロ−及ヒトレオ
−（２，６−ジクロロフェニル）−５，５−ジメチル−
ピロリジノ（１，５−（！〕−オキサゾリジンー３−オ
ン エリトロ−及びトレオー　（２，４−ジクロロフェニル
）−５，５−ジメチル−ピロリジノ［１，ｓ　−ｃ〕オ
キサゾリジン−３−オン エリトロ−１−（３−シアノフェニル）−５，５−ジメ
チル−ピロリジノ［：１，５−（＋）オキサゾリジン−
３−オン エリトロ−及びトレオー１−（４−クロロ７エ二ル）−
ピロリジノ（１，５−６）オキサゾリジン−３−オン エリトロ−１−フェニル−ピロリジノ［１，５−Ｃ〕オ
キサゾリジン−３−オン エリトロ−及びトレオー１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５，５−テトラメチレン−ピペリジノ−（１，，
６−（１）オキサゾリジン−３−オンエリトロ−及ヒト
レオ−１−（３−クロロ７エ二ル）−５，５−ジメチル
−ピペリジノ（１，６−ｅ〕オキサゾリジン−３−オン
及び エリトロ−及びトレオー１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５，，５−ジメチル−ピペリジノ［’　１．６−
−）オキサシリ、ジン−３−オン。
新規な化合物及び医薬として使用可能なその塩は、対応
状に１特に非アンフェタミン類似の易刺激性活性成分と
共忙、抗うっ癖γ、１」として使用するのに適している
。これ社特に下記の化合物の場合に顕著である。
トレオー１−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチ
ル−ピロリジノ（１，５−ａ）オキサゾリジン−３−オ
ン トレオー１−（３−クロロフェニル）−ｓ、ｓ−ジメチ
ル−ピロリジノ（１，５−ｅ　）オキサゾリジン−３−
オン トンオー１−フェニル−５，５−ジメチル−ピロリジノ
（１，５−０）−オキサゾリジン−３−オクトレオ−１
−フェニル−ピロリジノ（１，ｓ　−ｃ〕オキサゾリジ
ン−３−オン及び トレオー１−　（３−クロロフェニル）５．５−ジメチ
ル−ピペリジノ［１，６−（＋　）オキサゾリジン−３
−オン。
本発明は、特に、式（Ｔ）において、馬が場合によシ、
置換基として、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、シアノ及び／又はトリフルオロメチルを有する６員
の単環アリール基、少くとも１個の６員環を有する２環
アリール基、ヘテロ原子として、窒素、酸素、イオウ、
酸素−窒素又はイオウ−窒素を有する５員単環へテロア
リール基、或いはへテロ原子として１個もしくは２個の
蟹素原子を有する６員単環へテロアリール基を表わし、
Ｒ６及びＲ１は互に独立に水素又は低級アルキルを表わ
すか、或いはまた協働して、低級アルキレン基を褒わし
、ａｔｋは、その結合手が隣接し之炭素原子又は互に１
．３−位ｔｆＩ１．にある炭素原子から出ている低級ア
ルキレン基を表わす、ヒト又は動物の身体の治療方法に
使用するための化合物、特延オキサゾリン環の４−位置
及び５−位ＲＫある水素原子が互にトランス位ｆｆ１ｊ
Ｋある前記化合一、それらのものの医薬として使用可能
な塩、医薬用活性物質としてのそれらのものの使用、そ
れらのものを含有した医薬製剤、前記化合物自体（但し
、オキサゾリン環の４−及び５−位置Ｋｔ）る水素原子
の←）−トランス−配列を有する化合物において、Ｒ１
及びＲ８が水素を表わし、ａｔｋが１．３−フロピレン
を表わす場合、Ｒ１は置換されていないフェニルとは異
なるものとし、即ち５）−トランス−１−フェニル−３
−オ謳ソーベルヒドロー３１１−オキサゾロ−（３，４
＝ａ）ピリジンは除くものとする）、その塩、並びＫそ
れらのものの製造方法に関する。
本発明は特に１式（Ｉ）においてＲ８が、置換されてい
ないか、又は、４個以下のＣ−原子を有する低級アルキ
ル例えばメチル、４個以下のＣ−原子を有する低級アル
コキシ例えばメトキシ、原子番号３５以下のハロゲン例
えば塩素、及び／又はトリフルオロメチルによって置換
された、フェニル基、ナフチル基例えば１−もしくは２
−ナフチル基、フリル基例えば２−フリル基、チェニル
基例えば２−チェニル基、ピロリル基例えば】−ピロリ
ル基、チアゾリル基例えば２−チアゾリル基、オキサシ
リル基例えば２−オキサシリル基、ピリジル基例えば３
−もしくは４−ピリジル基、ピリミジニル基例えば２−
もしくは４−ピリミジニル基、又はピラジニル基例えば
２−ピラジニル基を表わし、Ｒ３及びＲ３は、互に独立
に１水素、又は炭素原子数が４個以下の低級アルキル例
えばメチルを表わすか、或いは、また、その自由結合手
が隣接Ｃ−原子又は互に１．３−１１．４−もしくは１
．５−位置にあるＣ−原子から出ている、Ｃ−原子数が
７個以下の低級アルキレン、例えばエチレン、１゜３−
プロピレン、１．４−ブチレン、１．５−ペンチレン、
もしくは１．５−（３，３−ジメチル）！ペンチレンを
協働して表わし、ａｔｋは、その結合手が隣接Ｃ−原子
又は互に対し１．３−位ｆＫあるＣ−原子から出ている
、炭素原子数が７個以下の低級アルキレン、例えばエチ
レン、１．３−プロピレン、１．２−（２−メチル）−
プロピレン、１．３−（３−メチル）−ブチレンもしく
は１．３−（２，２−ジメチル）−プロピレンを表わし
、／１′！ＦＫ、オキザブリン環の４−及び５−位＠Ｉ
／Ｃある水素原子が互にトランス位置に６る、ヒト及び
動物の身体の治療処置方法に使用するための化合物、及
び薬理学的に使用可能なその塩、これらを含有する医薬
製剤、医薬用活性物質としてのその使用、先に定義した
化合物自体（但し鳥は、前述した意味を有し、鳥及びＲ
８は、互に独立に、水素、又はＣ−原子数が４個以下の
低級アルキル基例えばメチルを表わすか、または、その
自由結合手が隣接Ｃ−原子又は互に対しｌ、３−１１．
４もしくは１．５−位置にあるＣ−原子から出ている、
Ｃ−原子数が７個以下の低級アルキレン、例えばエチレ
ン、１．３−プロピレン、１．５−ペンチレン、１．４
−７”チレンモ１．＜は１．５−（３，３−ジメチル）
−ペンチレンヲ協働して表わし、ａｔｋはその結合手が
隣接炭素原子から出ている、Ｃ−原子数が７個以下の低
級アルキレン、例えばエチレンもしくは１．２−（２−
メチル）−プロピレンを表わすか、または、Ｒ６及びＲ
８は、互に独立に、水素、又はＣ−原子数が４個以下の
低級アルキル基例えばメチルを表わし、又は協働して、
その自由結合手が隣接Ｃ−原子又は互に対し１．３−２
１．４もしくは１，５−位置にあるＣ−原子から出てい
る、Ｃ−原子数が７個以下の低級アルキレン、例えばエ
チレン、１．３−プロピレン、１．４−ブチレン、１．
５−ペンチレン、１１５−（３，３−ジメチル）−ペン
チレンを表わし、ａｔｋは、その結合手が互に対し１．
３−位置にあるＣ−原子から出ている、Ｃ−原子数７個
以下の低級アルキレン、例えば１．３−プロピレン、１
．３−（３−メチル）−ブチレン又は１．３−（２，２
−ジメチル）−プロピレンを表わす）、その塩、特に医
薬として使用可能な塩、並びにそれらのものの製造方法
に関する。
不発明社特に、式（１）においてＲ，が、置換されてい
ないか、又は、４個以下のＣ−原子を有する低級アルキ
ル例えばメチル、４個以下のＣ−原子を有する低級アル
コキシ例えばメトキシ、原子番号３５以下のハロゲン例
えば塩素、及び／又はトリフルオロメチルによって置換
された、フェニルを表わすか、又は置換されていないフ
リル例えば２−フリル、チェニル例工ば２−チェニル、
又はピリジル例えば３−もしくは４−ピリジルを表わし
、鳥及びＲ３は、好ましくは同一の、Ｃ−原子数４個以
下の低級アルキル基例えばメチルを表わすか、又は協働
して、その自由結合手が隣接Ｃ−原子又は互に１，４も
しくは１．５−位置にあるＣ−原子から出ている、Ｃ−
原子数が７−個以下の低級アルキレン基、例えばエチレ
ン、１．４−ブチレンもシくハ１．５−　ヘンチレンを
表わし、ａｔｋはエチレンもしくＢ１．３−プロピレン
を表わす化合物、特にオキサゾリジン環の４−及び５−
位置にある両方の水素原子が互に対しトランス位置にあ
る該化合物、医薬として使用可能なその塩、並びにそれ
らのものの製造方法に関する。
本発明は、第一に１弐〇）において、Ｒ１が、好まＬ　
＜は３−及び／又は４−位置において、原子番号ａｓ”
ｌでのハロゲン例えば塩素により置換されたフェニルを
表わし、Ｒ１及びＲ，はＣ−原子数４個以下の同一の低
級アルキル基例えばメチルを表わし、ａｔｋはエチレン
を表わす化合物、特に、オキサゾリン環の４−及び５−
位置にある両方の水素原子が互に対しトランス位置にあ
る該化合物、それらの塩、特に医薬として使用可能なそ
の塩、それらのものの製造方法、それらを含有した医薬
製剤、並びに医薬用活性物質としてのその使用に関する
。
本発明は、具体的には、各実施例に示される式（１）を
有する化合物、その塩、特に医薬として使用可能な塩、
それらのものの製造方法、それらを含有する医薬製剤、
並びに、医薬用活性物質としてのそれらの使用に関する
。
式（Ｉ）を有する化合物は、それ自体として既知の方法
により、例えば 亀）式 （上式においてＸは、カルボニル基に転化し得る基を表
わす） を有する化合物又はその塩において、Ｘをカルボニル基
に転化させ、または、 ｂ）式 （上式においてＸｌは、嫌核基を表わす）を有する化合
物又はその塩を分子内環化し、または、 Ｃ）式 （上式においてａｔｋｌは、オキサゾリン環の窒素原子
にＣ（ＲｔＸＲ３）−基又はＣ（Ｒ１）−基を経て結合
された式−ａｔｋ　−Ｃ（ＲｔＸＲｓ）−１ｍｔｋｕ−
Ｃ（Ｒ２）（Ｒｓ）−又は−ａｔｋ”＝Ｃ（Ｒｔ）−を
有する基を表わし、ζこにａｔ−は低級アルキレン基を
表わし、ａｔｋｕ［は、その自由結合手が瞬接炭素原子
又は互に１．３−位置にある炭素原子から出ている、低
級アルカニリリデン基又は低級アルケニリリデン基を表
わす） において、オキサジノン環及び場合によっては基ａｔｋ
１の二重結合を飽和させ、場合によっては、製造方法に
従って得られた異性体混合物をその要素物質に分離する
か、該異性体混合物から１以上の所望の異性体を単離し
、製造方法に従って得られた化合物を、式ＣＩ）により
示される別の化合物に変換し、モして／又は、製造方法
に従って得られた遊離化合物を塩に転化させるか、又は
、製造方法に従って得られた塩を遊離化合物又は別の塩
に転化させる、 ことによって製造される。
カルボニル基に転化可能な基の例には、官能基的に修正
された、式−ｃ（ｘｔＸｘｓ）−を有するカルボニル基
が挙げられ、ことＫＸ、及びＸ３は、互に独立Ｋ、エス
テル化されたヒドロキシ、又は、１価アルコールもしく
はメルカプタンによジエーテル化されたヒドロキシを表
わすか、又は協働して、２価アルコールもしくはメルカ
プタンによシケタール化されたオキソ又はチオキソを表
わすか、又は協働して、場合にょシ置換されたイミノを
表わす。ここにエステル化されたヒドロキシは、例えば
ハロゲン、１価アルコールもしくはメルカプタンによっ
てエーテル化されたヒドロキシ例えば低級アルコキシ又
は低級アルキルチオ、場合により例えばニトロ及び／又
はハロゲンにより置換されたフェノキシ又はフェニルチ
オ、２価アルコール又はメルカプタンによシケタール化
されたオキソ例えば低級アルキレンジオキシ又は低級ア
ルキレンジチオ、又は場合により置換された１、２−フ
ェニレンジオキシ又は１．２−フェニレンジチオである
。Ｘ、及びＸ、　Ｋよって協働して表わされ、場合によ
っては置換されたイミノの例としては、イミノ、低級ア
ルキルイミノ、場合によっては置換された、例えば、ニ
トロ及び／又はノ・ロゲンを有するアニロが挙げられる
。
嫌核基Ｘ、の例は、反応性のエステル化ヒドロキシ基、
エーテル化ヒドロキシ基、活性化アミノ基又はアンモニ
オ基である。反応性のエステル化ヒドロキシは、例えば
鉱酸によってエステル化されており、特にハロゲン原子
、例えば塩素を表わす。
エーテル化ヒドロキシの例は、メトキシ、エトキ。
シ、イソプロピルオキシもしくはｔａｒｔ−ブチルオキ
シのような低級アルコキシ、場合によっては特に電子吸
引性基例えばニトロ及び／又はノ・ロゲンにより置換さ
れたフェノキシ、ｐ−ニトロ−モジくハ２．４−ジニト
ロフェノキシ、又は３．５−ジクロロフェノキシでおる
。活性化アミノの例は、ヘテロ芳香族系の部分としての
、例えば】−イミダゾリル、１−ピラゾリル又はＬ−（
３，５−ジメチル）−ピラゾリルである。またアンモニ
オの例は、トリ低級アルキルアンモニオ例えばトリメチ
ルアンモニオ、又祉へテロ芳香族系の一部分としてのｔ
ａｒｔ−アンモニオ基えばピリジニオである。
不飽和基ａｔｋ’において、ａｔｋ”は、例えばビニレ
ン又は１，３−プロプ−２−エニレンを表わし、ａｔ−
は例えばエタニリリデン又は１−フロブー１−ユニルー
３−イリデンを表わす。
中間体ｎ、ｍ、ｉｖの塩としては、例えばノ・ロゲン化
水素酸塩のような、その酸付加塩があり、中間体■の塩
としては、ヒトσキシ基のプロトンが金属カチオンに代
えられているその金属塩、例えば対応したナトリウム塩
もしくはカリウム塩がある。
本発明に従う反応の遂行並びに新規な出発物質及び中間
体の製造は、既知の出発物質ないしは中間体の反応方法
並びに製造方法と同様に行なわれる。この場合、特に明
確に指示されていなくても、慣用される補助剤例えば触
媒、縮合剤、加溶媒分解剤、及び／又は溶剤ないしは希
釈剤、反応条件、例えば、温度及び圧力条件並びに場合
によっては保護ガスが用いられる。
方法形態ＩＬ）Ｋ従ってＸをカルボニル基に転化させる
ことは、例えば加水分解によシ、好ましくは中性もしく
は弱酸性条件の下に、例えば適当な酸性剤例えば塩化水
素酸もしくは臭化水素酸のような鉱酸の存在下に１又は
有機スルホン酸又はカルボン酸例えば、アルカン−又は
、場合によジ置換されたベンゼンスルホン酸、低級アル
カン酸例工ｔ；Ｉ’　ｐ　−）ルエンスルホン酸もしく
は酢酸の存在下に、或いはまた中間体■を塩例えば塩化
水素酸塩又は臭化水素酸塩として使用して行なう。場合
によっては、酸化剤又は重金属塩の存在下にチオケター
ル（６）を出発材料として、或いは亜硝酸の存在下ＫＮ
−非置換イミン（６）を出発材料として、別の補助剤例
えば緩衝系の存在下に反応を行なう。適邑な重金属塩は
、例えば銀塩、水銀塩又は銅塩であり、適当な酸化剤の
例社、酸化性重金属化合物例えば銅（■）、鉄（２）、
鉄■、クロム（ロ）、マンガン■及びマンガン（ロ）化
合物、特に酸化物又は塩化物、塩素又はヨウ素のような
ハロゲン、ハロゲン酸素酸例えばヨウ累酸、又はその塩
である。加水分解を行なう場合、中間的に不安定な中間
体を生成させてもよい。例えばチオケタールｇ１）＋ｉ
、易加水分解性のハロゲン化スルホニウムをノ・ロゲン
で形成し、Ｎ−非置換イミン（６）は、硝酸と反応して
易加水分解性の中間体を生成する。少くとも前述した緩
和な条件の下では、試薬の作用は基Ｘｌ対するものに限
定されている。オキサゾリジン環の４及び５位置の環原
子及び場合によっては別の不斉中心のステレオタクシ−
はこれに対応して彩管を受けない。
方法形態ａ）の好ましい実施態様によれば、Ｎ−非置換
イミンＵ　（Ｘ＝イミノメチレン）の酸付加塩例えば塩
化水素酸塩を出発物質とし、このものを約４０〜１１０
℃に１例えば沸騰に至るまで加熱し、−約３．５〜約９
において、例えばリン酸塩緩衝液（−約６．５）の存在
下に、前記出発物質を加水分解する。
別の好ましい実施態様によれば、Ｎ−非置換イミンＩｆ
　（Ｘ＝イミノメチレン）を、塩酸の存在下に、例えば
沸騰に至るまで加熱しつつアルカリ金属亜硝酸塩によっ
て処理する。
中間体（６）は、−例として、式 を有する化合物を常法に従って式Ｘ１−　Ｃ（ＸｔＸＸ
ｓ）　−Ｙ、（ロ）　を有する化合物と反応させること
によって製造される。式中Ｘ、、Ｘ、、Ｘ、は協働して
ニトリロ基を表わし、ＹＩはヒドロキシ又は−・ロゲン
を表わし、又はＸｌ及びＹ、は互に独立して、エーテル
化ヒドロキシ例えば低級アルコキシを表わすか、又は場
合によジ置換されたフェノキシを表わし、為及びＸ３は
別々に、１価アルコールもしくはメルカプタンによジエ
ーテル化されたヒドロキシ又は２価アルコールもしくは
メルカプタン忙よシケタール化されたオキソを表わし、
又はＸ、及びＹ。
社、反応性エステル化ヒドロキシ例えばノ・ロゲンを表
わし、ｘ、及びＸ、は協働して、チオキソを表わし、又
はＸｌ及びＹ、は協働して、オキソを表わし、ｘ、及び
ｘ８は別々に、１価メルカプタンによりエーテル化され
たヒドロキシ又は協働して、２価メルカプタンによりケ
タール化されたオキソを表わし、又はＸ、及びＹ、は協
働してオキソもしくはチオキソを表わし、Ｘ、及びＸ８
社協働して、場合によジ置換されたイミノを表わす。
−例として、式（ト）の化合物は、酸結合剤例えば戻酸
水素ナトリウムの存在下に塩化シアンもしくは臭化シア
ンと反応させることによｆｉＮ−シアン化され、生成し
たＮ−シアン−中間体を例えば低級アルカノール塩酸に
よＪｊＩｔ化して対応のイミン（ＩＩ　、Ｘｔ　”　Ｘ
ｓ　＝イミノ）とすることができる。この反応は構造な
いし配列を保持した状態で行なわれる。即ちトレオ化合
物（至）から対応のトランス化合物（６）が生成し、そ
の逆も成り立つ。しかし出発物質（ロ）は酸性条件の下
に１シアン酸又はアルカリ金属シアン酸塩と反応させて
Ｎ−カルバミル誘導体に転化させ、このものを塩化チオ
ニル又はホスゲンで環化してイミン（ｎ、ｘ、＋ｘ、＝
イミノ）とすることもでき、この際に、構造ないし形態
の反転がひき起こされ、トレオ化合物（ロ）から対応の
シス化合物（６）が生成される。同様に１有機インチオ
シアネート例えば低級アルキル−又は場合により置換さ
れたフェニルイソチオシアネートと化合物（ロ）とを反
応させることもでき、構造ないし形態の保持下に、やは
シ対応のＮ−置換イミン（ｎ、ｘ。
＋Ｘ、＝置換イミノ）が優勢に生成される。
中間体（ロ）は、式 によって示される化合物を、亜硝酸ナトリウム及び塩酸
でＮ−ニトロ化し、又は蟻酸エチルエステルと反応させ
た後に硫酸ジメチル及びシクロヘキシルアミンによｊ９
Ｎ−ホルムアεジン訪導体に転化させ、１次生成物を一
６０℃よシ低い温度でリチウム−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピ
ルアミドの存在下にテトラヒドロ７ラン中において、式
Ｒ，−ＣＨ＝０（ホ）を有するアルデヒドと反応させる
。別の方法によれば、式 （式中Ｙ、。は、例えば臭素を表わす）によって示され
る化合物をアンモニア又はベンジルアミンで処理して環
化させ、又は式 （式中Ｙ、は水素、好ましくはベンジルを表わす）によ
って示される酸又は好ましくはその塩化物を、三塩化ア
ルミニウムの存在下に化合物Ｒ，−Ｈ（ロ）と反応させ
、式 によって示される１次生成物中のカルボニル基を水素化
ホウ素ナトリウム又は二水素化ジエチルアルミニウムナ
トリウムによシ還元してカルビノール基とし、場合によ
ってはベンジル基Ｙ、を水素添加によって除く。同様に
１式 によって示される酸又は好ましくはその塩化物を化合物
（ト）と反応させ、式 によって示される１次生成物において、水素化アルミニ
ウムリチウムにより、エキソ環式カルボニル基をカルビ
ノール基に還元し、エンド環式カルボニル基をメチレン
基に還元すすることができる。
式 （式中＊ｚｌｃＩＩＩは、その自由結合手が互に１．３
位置にあるＣ−原子から出ている、ａｔｋから訴導され
た低級アルケニリリデン基、例えばプロプ−２−エン−
１−イル−３−イリデンを表わす）によって示されるカ
ルボン酸、又は、好ましくはその塩化物を、三塩化アル
ミニウムの存在下に１化合物ＸＩと反応させ、式 によって示される反応生成物において、アダムー酸化白
金の存在下に水素化を行なうことによシ、カルボニル基
をカルビノール基に還元すると同時に、環の二重結合を
単結合に還元する。
中間体間の前述した製造方法並びに他の製造方法は、主
に立体選択的に行なわれる。即ち出発物質（ロ）を使用
する方法形態並びに出発物質（ＸＶｔ）の水素化の場合
には、主にエリトロ−ジアステレオマーが取得される。
場合によっては、化合物（ロ）を常法により、例えば塩
化チオニルと水とで順次処理し、より良くはＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中ノ無水酢酸によジアセチル化し、
塩化チオニルと反応させ、水酸化ナトリウムで処理する
ことＫよシ、エヒマー化シ、即ちエリトロジアステレオ
マーをトレオジステレオマーに転化させ、所望ならば、
例えハ樟脳スルホン酸によシジアステレオマー塩を生成
させ、これからエナンチオマー塩を単離させることによ
シ、取得ジアステレオ−−全対掌体に分割することがで
きる。
方法形態ｂ）による化合物（ホ）の分子山猿化は、自発
的にか又は適当な縮合剤の存在下に、必要ならば冷却及
び加熱下に、有利には不活性溶剤中において行なう。適
当な縮合剤の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土
類金属のアルコラード、水酸化物又は炭酸塩、例えばナ
トリウムメタノラード、カリウムｔｅｒｔ−ブタノラー
ド、水酸化カリウム又は炭酸カリウムのような、塩基性
縮合剤、又社トリ低級アルキルアミン例えばトリメチル
−もしくはトリエチルアミンのような第三級有機窒素含
有塩基、ピリジンのようなヘテロ芳香族金素含有塩基、
或いは塩化チオニル、三臭化リン又はメキシ塩化リンの
ようカイオウ又はリンの酸素酸ハロゲン化物が挙げられ
る。Ｘｌがハロゲンを表わす化合物（１）の環化は一般
に自発的に行なわれる。また、Ｘ、がエーテル化ヒドロ
キシを表わす化合物■を出発物質として用いると、アル
カリ金属アルコラード例えばナトリウム低級アルコラー
ドのような塩基性縮合剤は反応に対して促進効果を有し
、又ｔｉｘ、がアミノを表わす化合物−を出発物質とし
て用いると、ハロゲン化物又杜イオウの酸素酸例えば塩
化チオニルは、トリエチルアミン又はピリジンのような
第３級有機窒素含有塩基の存在下に１それぞれ反応を促
進するように作用する。
中間体■を製造するＫは、好ましくは、式の化合物を出
発物質とし、この化合物を適当な２官能性炭酸誘導体と
反応させる。適切な２官能性炭酸誘導体の例としては、
少くとも１つのヒドロキシル基がエーテル化されている
か又は反応性エステル化ヒドロキシに転化されたもの、
即ち式Ｘ、−Ｃ（Ｘρ（Ｘｓ　）−ｙｔ（イ）（式中Ｘ
、　、Ｘ３は協働してオキソを表わし、Ｘ、及びＹ８は
、互に独立に、エーテル化又は反応性エステル化ヒドロ
キシを表わし、例えば基Ｘ１　について前述した意味の
うちの１つを有する）がある。適当な炭酸誘導体■の例
としては、特にホスゲン、ハロゲン蟻酸低級アルキルエ
ステル、ジ低級アルキル炭酸塩、又は場合によジ置換さ
れた炭酸ジフェニルが挙げられる。
反応物質（ロ）は、有利には、中間体（ホ）がその１１
生成され、単離なしに更に反応させ得るように選定する
。
中間体（ホ）の生成及び環化は、立体選択的に行なうこ
とができる。即ち、中間体１）１１）の生成は一般に１
構造ないしは配列の保持下に行なわれ、その後の環化け
、同−又は逆の構造ないしは配列の最終物質が生成され
るように行なわれる。即ち、化合物（ホ）ヲ、ハロゲン
蟻酸低級アルキルエステル（■；Ｘ、　＝低級アルコキ
シ、Ｘ、　＋　Ｘ３＝オキソ、Ｙ１＝ハロゲン例えば塩
素又は臭素）と反応さぜること忙よシ、対応の中間体（
財）の生成下に、同一の構造ないし配列の目的生成物が
取得される。中間体（ホ）の生成下に目的生成物Ｉを得
るための化合物（ト）とホスゲン（■：ｘ、＝ｙ、＝塩
素、Ｘ、　＋　Ｘ、　＝オキソ）との反応も、構造又は
配列の保持下に行われる。
この方法の特に好ましい実施態様によれば、所望の構造
ないしは配列の出発物質■を、トルエン又は同種の不活
性溶剤中で、約ｌθ〜約３５℃例えば約３０℃で、ホス
ゲンと反応させる。その場合、各々のエナンチオマーの
エリトロ形Ｖ又はそのラセミ化合物から、同一の絶対構
造又は配列のシス−オキサゾリジノンＩ又はそのラセミ
化合物が取得され、また各々のエナンチオマーのトレオ
形Ｖ又社そのラセミ化合物から、対応のトランス−オキ
サゾリジノン（Ｉ）又はそのラセミ化合物が、それぞれ
取得される。
方法形態Ｃ）に従ってオキサジノン環及び場合によって
は基ａｔｋ１　の１個以上の二重結合の飽和は、好まし
くは、接触水素化、即ち水素化触媒の存在下に水素処理
することによって行なう。適当な水素化触媒の例として
は、パラジウム、白金又はニッケル触媒、例えばアダム
ズー酸化白金のような酸化白金、パラジニウム−炭素の
ようなパラジウム、又はラネーニッケルが吊げられる。
必要ならば加熱及び／又は昇圧下に反応を実施する。
中間体■は、式 によって示される対応の化合物を、式Ｘ＋　−ｃ（Ｘｚ
　）α、）−Ｙｌ（ロ）（式中Ｘい為、Ｘ、及びＹ、は
、方法形態ｂ）について前述した意味を有する）と、好
ましくは強塩基性条件の下に、例えば水素化ナトリウム
、ナトリウムアミド又はリチウム−Ｎ、Ｎ−ジイソプロ
ピルアミドの存在下に反応させる。
前述したように１本発明に従って取得された異性体混合
物を分離し、又はこれから所望の要素物質を単離すると
とＫついて、以下に特に説明する。
ジアステレオマー混合物、即ちシス形異性体とトランス
形異性体との混合物は、その物理的特性の差異に基づい
て、慣用される化学的及び物理−化学的分離方法に従っ
て、例えば分別晶出、蒸留、クロマトグラフィーその他
の相分離法によって分離することができる。
オキサゾリジノンの４−及び５−位ＭＫある水素原子の
同一の向い合う配向の前記２　ｆｉＩｆ　Ｑ’＋及びそ
の他のエナンチオマーの分離可能な混合物線、常用され
るラセミ化合物の分割方法、例えば、光学活性溶剤から
の晶出、光学活性の固定相又は可動相を用いたクロマト
ゲランイー、或いはＤ−もしくはＬ−形酒石酸、ジーｏ
−）ルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、キナ酸又は
樟脳スルホン酸のような光学活性カルボン酸又はスルホ
ン酸によるジアステレオマー補助化合物例えばシアステ
ｔオマー酸付加塩の中間的な生成と、ジアステレオマー
の分離及びエナンチオマー化合物ｌの単離によって分割
できる。好ましくは、それぞれの有用なエナンチオマー
を分離する。
本発明に従って得られた化合物を式（すの他の化合物に
変換する反応として、基Ｒ１に対する導入、変換及び脱
離の各反応について特に説明する。
−例として、塩素、臭素又はＮ−臭素スクシンイミドで
処理することにより、基Ｒ，−にハロゲンを導入したり
、ニトロをアミノに還元したシ、アミノをハロゲン、シ
アノ、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルに代えた
りすることができる。
遊離化合物とその塩とを相互に転化させるに社、例えば
遊離化合物を酸と、或いは塩を塩基又は別の酸の塩と、
それぞれ反応させる。新規な化合物の塩は、前述したよ
うに、製造方法に従って得られた化合物を塩に転化させ
、この塩を精製し、ないしはジアステレオマーに分離し
、その塩から遊離化合物を再び単離し、所命ならば別の
塩に転化させることにより、エナンチオマーの分離に、
また取得化合物自身の精製にも用いられる。
即ち、取得された遊離化合物は、この化合物の溶液を適
当ガ溶剤又は溶剤混合物中において、前述した酸のうち
の１つ又はその溶液又は適当なカチオン交換体と反応さ
せることによって、それ自体としては既知の方法で、酸
付加塩忙転化させることができる。
取得された酸付加塩は、塩基例えばアルカリ金属水酸化
物、金属の炭酸塩又は炭酸水素塩、アンモニア或いは適
当なアニオン交換体で処理することＫより、それ自体と
しては既知の方法で、遊離化合物に変換することができ
る。
取得された酸付加塩社、適＠匁金属塩例えばナトリウム
塩、バリウム塩もしくは銀塩のような有機酸の塩、又、
は適宜の溶剤中のｅ＜生成する無機塩が不溶であり、従
って反応混合物から分離されるような酸）で処理すると
とＫより、それ自体としては既知の方法で、他の酸付加
塩に転化させることができる。
新規な化合物は、その塩を含めて、水和物の形で取得さ
れても、また結晶化のために用いた溶剤を含有していて
もよい。
遊離形の化合物とその塩の形の化合物との間に、密接な
関係が存在するため、遊離化合物又はその塩という用語
は、時には、その対応した塩又は遊離化合物もそれぞれ
意味するように、合目的的に解釈されるものとする。
本発明はまた、製造方法の任意の工程において中間体と
して得られた化合物を出発物質として使用し、それ以後
の工程を実施することから成る実施態様、並びに、反応
条件下に出発物質を生成させ、又はその誘導体、場合に
よっては塩の形で出発物質を使用することから成る実施
態様に関する。
本発明の製造方法によれば、先に特に有用として示した
化合物を生成させるような出発物質が、好ましく杜用い
られる。新規な出発物質及びその製造方法も、本発明の
対象をなしている。
中間体として示した式（ト）の化合物及びその医薬とし
て使用可能な塩は、式（Ｉ）の化合物と同様の薬理学的
特性を有し、ドパミン遊離に依存した変則的な薬理学的
様相をもっているとしても、場合によシ抗うつり・剤と
して用いられる。即ち、この中間体は、ｐｕｅｅｈ、　
Ｅａｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＩＬ、　１２
５−１２７（１９７８）の試験において、約１ｑ／Ｋｔ
　（腹内投与又は経口投与）以上の用量から、アポモル
フインによって生じたマウスの衰弱に対抗作用を発揮す
る。この試験では、例えば次の有効用量が確められてい
る。
トレオー（３−クロロフェニル）−（５，５−ジメチル
ピロリジン−２−イル）−メタノール：１０岬／Ｋｆ　
（腹内投与）、 トレオー　（３，４−ジクロロフェニル）−（５，５−
ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノール＝３グ／
Ｋｆ　（腹内投与）、 エリトロ−（４１０ロフエニル）−（ｓ、ｓ−ジメチル
−ピロリジン−２−イル）−メタノール＝１０　ｍｙ／
Ｋｆ（腹内投与）、 トレオーフェニルー（５，５−ジメチル−ピロリジン−
２−イル）−メタノール：】Ｏ１ｑ／Ｋｆ（腹内投４）
、 エリトロ−（３−クロロフェニル）−（６，６−ジメチ
ル−ピペリジンー２−イル）−メタノール：２５η／麺
（腹内投与）、及び トレオー　（３，４−ジクロロフェニル）−（６，６−
ジメチル−ピペリジンー２−イル）−メタノール＝５■
／Ｋｆ（腹内投与）。
前記中間体は、約３〜３０　ｍｙ／ｈ　（経口投与）の
用量において、マウスの移動性の活動を刺激した（「電
子運動機能測定装置」によって測定）。
この試験においては、例えば次の有効用量が確認されて
いる。
トレオー（３−クロロフェニル）−（５，５−ジメチル
−ピロリジン−２−イル）−メタノール二３　ｑ／縁（
腹内投与）、 エリトロ（３，４−シ／ロロフェニル）−（５，５−ジ
メチル−ピロリジン−２−イル）−メタノール：３〜３
ｏ　ｔｔｑ／Ｋｇ　（腹内投与）、及びトレオー　（２
，４−ジクロロフェニル）−、（５，５−シメチルービ
ロリジン−２−イル）−メタノール＝１０〜３０ツ／Ｖ
４（腹内投与）。
また前記中間体は、Ｍｌｔｒｅ、　５ｔｊｈｅｌｉｎ　
ｕｎｄＲｅｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２０．２１
６９−２１８６　（１９７１）の実験において、約５０
〜１００η／Ｋｆ（Ｉ￥口投与）以上の用量において、
ラット前脳のノルアドレナリン吸収を阻害する。
本発明は、式 （上式においてＲ１は、アリール基又はヘテロアリール
基を表わし、Ｒ３及びＲ３は互に独立に、低級アルキル
を表わすか、又は協働して低級アルキレンを表わし、＆
ｔｋＦ１その結合手が隣接炭素原子又は互Ｋ　１．３位
置にある炭素原子から出ている低級アルキレンを表わす
） Ｋよらて示される化合物、この化合物の塩、これらの製
造方法、これらを含有する医薬製剤、並びにこれらのも
のの医薬用活性物質及び式ＣＩ）によって示される化合
物を製造するための中間体としての使用に関する。
ここに、アリール基又はヘテロアリール基Ｒ１１低級ア
ルキル基又は低級アルキレン基Ｒ７及びＲ８及び低級ア
ルキレン基ａｔｋは、例えば式（１）について述べた意
味と同一の意味を有する。
同様に、式（ロ）の化合物の塩は、好ましくは医薬とし
て使用可能な酸付加塩であシ、例えば、式（１）の化合
物の塩に関連して述べた酸との酸付加塩である。
弐Ｍの化合物は、少くとも２個の不斉Ｃ−原子を有し、
従って、少くとも４つの互に立体異性の配列、即ち（＋
１−）レオ−１←）−トレオー、（→−エリトロー及び
←）−エリトロ形を取＃）得る。更に、基Ｒ，、Ｒ３が
同一でなかったり、基”ｌ　１Ｒ２、Ｒｊ及び／又はａ
ｔｋによって表わされる部分構造が少くとも１つの別の
不斉中心を有する場合には、更に別の立体異性形態が可
能になる。これは全て式（ト）に対応し従って、全て本
発明の範囲に含まれる。しかしトレオージアステレオマ
ーも、それから誘導される、少くとも１つの別の不斉中
心を有するジアステレオマー混合物が、エナンチオマー
混合物としても、個別のエナンチオマーとしても特に好
ましい。
本発明は特に、式関においてＲ，がＮ換基として場合に
より、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シア
ノ及び／又はトリフルオロメチルを有する６員単環アリ
ール基、少くとも１つの６員環を有する２環アリール基
、ヘテロ原子として窒素、酸素、イオウ、酸素−窒素、
又は窒素−イオウを有する５員単環ヘテロアリール基、
又はへテロ原子として１個又は２個の窒素原子を有する
６員単環へテロアリール基を表わし、Ｒ８及びＲ８は互
罠独立に低級アルキルを表わすか、または協働して低級
アルキレンを表わし、ａｔｋ紘、その自由結合手が隣接
Ｃ−原子又は互に１，３−位置にあるＣ−原子から出て
いる低級アルキレン基を表わす化合物、特にそのトンオ
ージアステレオマー形の化合物及びその塩、特に医薬と
して使用可能な塩に関する。
本発明は特に、式（ト）においてＲ３が、置換されてい
ないか又は４個以下のＣ−原子を有する低級アルキル例
えばメチル、４個以下のＣ−原子を有する低級アルコキ
シ例えばメトキシ、原子番号３５以下のハロゲン例えば
塩素及び／又はトリフルオロメチルによって置換された
フェニル基、１−もしくは２−ナフチル基のようなナフ
チル基、２−フリル基のようなフリル基、２−チェニル
基のようなチェニル基、１−ピロリル基のようなピロリ
ル基、２−チアゾリル基のようなチアゾリル基、２−オ
キサシリル基のようなオキサシリル基、３−もしくは４
−ピリジル基のようなピリジル基、２−もしくは４−ピ
リミジニル基のようなピリ・ミジニル基、又は２−ピラ
ジニル基のようなピラジニル基を表わし、Ｒ１及びＲ１
は互に独立に、４個以下のＣ−原子を有する低級アルキ
ル例えばメチルを表わすか、または、その自由結合手が
隣接Ｃ−原子もしくは互に１．３−１１，４−もしくは
１．５−位置にあるＣ−原子から出ているＣ−原子数が
７個以下の低級アルキレン、例えばエチレン、１゜３−
プロピレン、１．４−ブチレン、１．５−ペンチレンな
いしは１．５−（３，３−ジメチル）−ペンチレンを協
働して表わし、ａｔｋは、その自由結合手が隣接Ｃ−原
子又は互に１．３−位置にあるＣ−原子から出ているＣ
−原子数が７個以下の低級アルキレン例エバエチレン、
１．３−プロピレン、１．２−　（２−メチル）−プロ
ピレン、１．３−（３−メチル）−ブチレン又は１．３
−（２，２−ジメチル）−プロピレンを表わす、特にト
レオージアステレオイソマー形の化合物及びその塩、特
に医薬として使用可能な塩て関する。
不発明拡特に、式（Ｖ）において、Ｒ１が、置換されて
いないか、又は、４個以下のＣ−原子を有する低級アル
キル（例えばメチル）、４個以下のＣ−原子を有する低
級アルコキシ（例えばメトキシ）、原子番号３５以下の
ハロゲン（例えば塩素）及び／又はトリフルオロメチル
によって置換されたフエニル基、又は置換されていない
フリル例゛えば２−フリル、チェニル例えば２−チェニ
ル、又はピリジル例えば３夕屯しくは４−ピリジルを表
わし、Ｒ１及びＲｓ　ｈ、炭素原子数が４個以下の同じ
低級アルキル基例えばメチルを表わすか、またはその自
由結合手が隣接Ｃ−原子又は互に対し１．４−もしくは
１．５−位置から出ているＣ−Ｊｉ子数が７個以下の低
級アルキレン、例えば１．４−ブチレンもＬ（ａｌ、ｓ
−ペンチレンを協働して表わし、ａｔｋはエチレンを表
わす、特にトラオージアステレオマー形の化合物、及び
＠に＠薬として使用可能なその塩に関する。
本発明は、具体的には、各実施例に示された式（ロ）の
化合物及びその塩に関する。
式（ロ）の化合物は、それ自体として既知の方法によシ
、例えば ｄ）式 （式におしへて基Ｙ、　、Ｙ、のうち一方は、脱離可能
な基を表わし、他のものは水素を表わす）Ｋよって示さ
れる化合物又はその塩から、脱離可能な基を、水素原子
の導入下に脱離するか、または ｅ）式 （式においてＹ、は、ヒドロキシを表わし、基Ｙ、　、
Ｙ、。のうち１つは、反応性にエステル化されたヒドロ
キシを表わし、またはＹ、　、Ｙ、　ｔｉｔ：協働して
エポキシを表わし、基Ｙａ　、Ｙ＋ｏのうち残りの基は
、場合によっては中間的に保護された形で存在しそして
／又は脱離可能な基によって置換されたアミンを表わす
） Ｋよって示される化合物又はその塩を環化するが、また
は 「）式 （式において窒素原子は、中間的に保護するととができ
る） によって示される化合物又はその塩において、カルボニ
ル基を、カルビノール基に還元し、必要ならば保護基を
脱離し、場合によっては、方法形態ｄ）〜ｆ）の−に従
って得た化合物をエピマー化し、製造方法に従って取得
された異性体混合物をその要素物質に分離し、または該
異性体混合物から、１以上の所望の異性体を分離し、製
造方法に従って取得された化合物を式（至）の別の化合
物に変換し、そして／又は、製造方法に従って取得され
た遊離化合物を塩に、又は製造方法に従って取得された
塩を遊離化合物又は別の塩に転化することによって製造
される。
脱離可能な基Ｙ、及びＹ７は、例えばアシル基、シリル
基又は場合によっては置換されたα−アルアルキル基を
表わし、基Ｙ、は、α−カルボアニオン安定性基である
。アシル基としては例えば有機カルボン酸から誘導され
たアシル基（例えば低級アルカノイル）、例えば式Ｒ□
−Ｃ（＝Ｏ）−を有し場合によっては置換されたアロイ
ル又はヘテロアロイルが挙げられる。シリル基の例は、
トリ低級アルキルシリル基、例えばトリメチルシリル大
あり、場合によっては置換されたα−アルキル基の例は
、低級アルキル、低級アルコキシ、ノ・ロゲン及び／又
はニトロによって置換されたα−フェニル−１α、α−
ジフェニル−もしくはα、α、α−トリフェニルー低級
アルキル基例えばベンジル及びジー又はトリフェニルメ
チルである。α−カルボアニオン安定性基Ｙ７の例は、
ニトロソ−もしくはＮ−置換イミ・ツメチル基及びカル
ボン酸もしくはチオカルボン酸から誘導された立体障害
のあるアシル基である。Ｎ−置換イミノメチルの置換基
の例は、脂肪族及び脂環族の基例えばブチルもしくはＬ
ｅｒＬ−ブチルのような低級アルキル及び５〜８員環の
シクロアルキル（例えばシクロペンチルもしくはシクロ
ヘキシル）である。前述した種類のアシル基の例は、ｊ
、４．６−）リイソプロピルーもしくは２゜４、６−）
ｖＬｅｒＬ−ブチルベンゾイル基及び４ｅｒｔ−ブチル
チオカルボニル基である。式（至）の化合物の場合によ
りα−アルアルキルにより保護されたアミノ基の置換基
としての脱離可能な基の例は、α−ハロゲン化低級アル
カノイル基（例えばトリフルオロアセチル）である。
式（ロ）の化合物のアミノの保護基及び化合物（ロ）の
窒素原子の保護基の例としては、慣用される窒素保護基
、例えばＹ６ないしＹ、として前述した基、好ましくは
ベンジルのようなα−アルアルキルが挙げられる。
中間体（ロ）、（ＫＤＯ及び（ＸＸ）の塩の例は、その
酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸塩である。
本発明に従う反応の遂行ないしは新規な出発物質及び中
間体の製造は、同種の緋造を有する既知の出発物質ない
しは中間体の反応ないし生成に類似した形態で行なわれ
る。この場合、特に述べていない場合でも、その時に慣
用の補助剤例えば触媒、縮合剤、加溶媒分解剤及び／又
は溶剤、並びに反応条件、例えば温度条件、圧力条件及
び場合によっては保睦ガスが用いられる。
方法形態ｄ）による基Ｙ、ないしはＹ７の脱離は、例え
ば加溶媒分解又は還元によって行なわれる。
即ち、還元的に脱離される前記三置換ベンゾイル基、Ｙ
、を除くアシル基及びシリル基、Ｎ−置換イミノメチル
基及びｔｓｒｔ−ブチルチオカルボニル基Ｙ、は、加水
分解によって脱離され、アシル基Ｙ６はさらにアルコー
ル分解によって、またニトロソ基Ｙ。
はさらに酸分解によって脱離される。α−アルアルキル
基及び前記三置換ベンゾイル基Ｙ７は特に還元によって
脱離される。
加水分解、アルコール分解及び酸分解は、場合によって
は、加溶媒分解剤及び／又は溶剤もしくは希釈剤の存在
下に１水、アルコール又は酸で処理することによって行
なわれる。加水分解及びアルコール分解用の加溶媒分解
剤並びに酸分解に適した酸の例としては、塩化水素酸、
臭化水素酸もシ＜社硫酸のような鉱酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸のようなスルホ／酸、酢酸もしくはトリフルオ
ロ酢酸のような場合によってはノ・ロゲン化された低級
アルカン酸などかあシ、その＃丘かにも、加水分解及び
アルコール分解のための加溶媒分解剤としては、アルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基を、ま
たアシル・Ｙ６のアルコール分解のための加溶媒分解剤
としては、ナ）ＩＪウムメタノラートのようなアルコラ
ードを、それぞれ使用することができる。加水分解用の
溶剤又は希釈剤の例は、例えば水と混和可能な溶剤であ
シ、アルコール分解用の溶剤又は希釈剤の例としては、
特Ｋ、過剰量のアルコールが挙げられる。この加溶媒分
解の好ましい実施態様によれば、酢酸中臭化水素酸、ト
ルエン及びジオキサンの混合物、又はベンゼン中塩化水
素で処理することＫより、式ｏＣ叫の化合物（式中Ｙ６
は水素、Ｙ７はニトロソをそれぞれ表わす）を分解する
。本発明の別の好ましい実施態様によれば、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物の存在下に１水性低
級アルカノール例えばメタノール／水もしくはエタノー
ル／水中で例えば約５０〜８０℃に加熱して、弐〇に呻
の化合物（式中Ｙ６は水素、Ｙ７はＮ−置換イミノメチ
ルをそれぞれ表わす）を加水分解する。
α−アルアルキル基及びニトロソ基Ｙ、の還元的脱離は
、例えば接触水素添加によって行ない、アシル基Ｙ６の
還元的脱離は、例えば軽金属の二水素化物と反応させる
ことによって行なう。接触水素　゛添加の場合は、例え
ば中間体Ｘ［を、酸化白金、炭素上パラジウムもしくは
ラネーニッケルのような、白金、パラジウムもしくはニ
ッケル触媒の存在下に、化学量論的に必要な量の水素に
よって、好ましくは不活性溶剤中で、場合によっては圧
力下及び／又は加熱下に処理する。本発明の別の好まし
い実施例によれば、中間体Ｘ［（式中、Ｙ。
は水素を表わし、Ｙ、はニトロソ又はベンジルを表わす
）を、（１）ラネーニッケルの存在下に、又は（１）約
４０〜６０℃で、好ましくはメタノール溶液中で、常圧
又は多くとも常圧よりも少し高い圧力下に、パラジウム
−炭素の存在下に水素化する。アシル基Ｙ６の還元的脱
離は例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニ
ウムリチウムで処理することによって行なう。
中間体ｘｖｉ　（Ｙａはヒドロキシを表わし、Ｙ、はα
−アルアルキル基を表わす）は、−例として、式％式％
（ （上式においてＹ、。は、例えば臭素、又は塩素を表わ
す） によって示される化合物を、（１）ベンジルアミンと反
応させ、反応生成物（ＸＸ［：Ｙ、。＝ベンジルアミン
）をＮ−）リフルオロアセチル化し、Ｎ−ブロムスクシ
ンイミドと反応させて、式 （式中Ｙ６はヒドロキシを表わし、Ｙ、は臭素を表わし
〜ＹＩＯはＮ−ベンジルトリフルオロアセチルアミ７基
を表わす） を有する化合物とし、この化合物を環化するか、または
（１）化合物（９）を過酸化水素によりエポキシド化し
、反応生成物（ｘｏｃ　：　ｙ、　＋　ｙ、　＝エポキ
シ、Ｙｌ。＝臭素又は塩素）をベンジルアミンで環化す
ることによって製造される。
出発物質（９）社、−例として、式 ８式％ によって示される化合物を、式 Ｒ１ によって示される化合物と、常法に従って反応させるこ
とによって得られる。
中間体■（式中Ｙ６は、ヒドロキシを表わし、Ｙ？はα
−カルボアニオン安定性基を表わす）は、−例として、
式 によって示される化合物を、常法に従って、対応する基
Ｙ、によって置換し、例えばＮ−ニトロソ化又はＮ−ホ
ルムアミド化し、式 （上式にお（ハてＹ、は、ニトロソ基、Ｎ−置換イミノ
メチル基又は立体障害を有するアシルを表わす） を有する反応生成物を、金属塩基の存在下に金践化し、
次に式Ｒ，−ＣＨ＝０（ホ）のアルデヒドと共圧縮合す
ることによって製造される。金属塩基の例としては、リ
チウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属の炭化水
素化合物、アミド又はアルコラード、例えばメチルリチ
ウム、ブチルリチウム、５ｅｅ−ブチルリチウム、’Ｌ
ｅｒｔ−ブチルリチウム１、フェニルリチウム、リチウ
ム−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミド又はカリウム−４ｅ
ｒ４−ブタノラードが挙げられる。即ち、中間体（ロ）
を、アルキル亜硝酸塩又は亜硝酸、ないしはアルカリ金
へ亜硝酸塩と酸性条件の下に反応させて、Ｎ−ニトロ化
し、反応生成物αＸ＠を例えば好ましくはテトラヒドロ
フラン中リチウム−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミドの存
在下に、−６０℃よりも低い温度で、又はカリウム−１
ａｒｔ−ブタノラードの存在下に１約−２０〜約θ℃の
温度で、やはり好ましくはテトラヒドロフラン中で、ア
ルデヒド（ホ）と反応さ七ることができる。この際Ｋ特
にエリトロ−ジアステレオマー（イ）が生成する。しか
し中間体（至）は、例えば低級アルキルのホルミネート
のような蟻酸エステルと反応させることＫよシ、Ｎ−ホ
ルミル化し、反応生成物を硫酸ジメチルのようなメチル
化剤と反応させて、式 （式中Ｐは　アニオン例えばメトスルフエートイオンを
表わす） で示される対応のインモニウム化合物を生成し、このも
のを第一アミン例えばシクロヘキシルアミンと反応させ
、次に塩基処理して、対応のＮ−ポルムアミジン化合物
０ｃｘｔｌ　（ｙ、は例えば−ＣＨ＝Ｎ　−Ｃ−Ｃ，Ｈ
，。
）に転化させ、このものを例えばｔｓｒｔ−ブチルリチ
ウムの存在下に、好ましくは−２００よシも低い温度で
α−金属化し、更にアルデヒド（２）と反応させるとと
もできる。これによって、対応するＮ−ホルムアミジン
化合物ｏＣ叫が得られ、このものはＢ１望ならば、例え
ば水性メタノールで処理することにより、対応するＮ−
ホルミル化合物（Ｘ）に加水分解することができる。
中間体へ”Ｄ　（Ｙ６＝アシル、Ｙ、　＝水素）は、例
えば対応する飽和化合物 ２ を、例えばクロロアミンＴでＮ−塩素化し、次に塩化水
嵩脱離を行なうことによって得た、式を有する化合物を
、例えばシアン化水素酸と反応させ、式 によって示される反応混合物を、例えば酸Ｒ，−ＣＯＯ
ＨｇｃｘＸＩＩＯの塩化物と反応させることによって、
Ｎ−アシル化し、次に常法により、例えば好ましくはテ
トラヒドロフラン中リチウム−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル
アミドの存在下に、−６０℃よりも低い温度で、アルデ
ヒドＲ，−ＣＨ＝Ｏ＠）と反応させるととＫよって得ら
れる。
方法形態ｅ）Ｋよる化合物（ロ）の環化は、必要ならば
、塩基性縮合剤、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水
酸化物の存在下に、また溶剤又は希釈剤の存在下に、好
ましくは約２０〜約８０℃の温度範囲において実施する
。化合物（ロ）（Ｙ、紘ヒドロキシ、Ｙ、は反応性エス
テル化ヒドロキシ、Ｙ、。は、場合によっては中間的に
保護された形であシ及び／又は脱離可能な基によ多置換
されたアミノ、例えばトリフルオロアセチルアミノもし
くはＮ−ベンジルトリフルオロアセチルアミノをそれぞ
れ表わす）を、好ましくは水と混和可能な有機溶剤例え
ばジオキサン中において、水酸化ナトリウムもしくは水
酸化カリウムの水溶液によシ、好ましくは約４０〜約８
０℃に加熱しつつ処理することによって環化する。化合
物（至）（Ｙ、及びＹ、は協働してエポキシを表わし、
Ｙｌｏは場合によっては中間的に保護された形にあるア
ミン、例えばアミノもしくはベンジルアミノを表わすか
、または、Ｙ、はヒドロキシを表わし、Ｙ、は場合によ
っては中間的に保護された形にあるアミノ例えばアミノ
もしくはベンジルアミノを表わし、Ｙ、。
は反応性エステル化ヒドロキシを表わす）の環化杜、一
般に自発的に、例えば室温に放置することによって行な
う。
中間体（ｘｔｌ（ｙ、＝ヒドロキシ、Ｙ、　＝臭素、Ｙ
Ｉｌｌ＝Ｎ−ベンジルトリフルオロアセチルアミン）ハ
、−例として、式 （式中ＹＩＯは臭素を表わす） Ｋよって示される化合物を、ひと先ずベンジルアミンと
反応させ、反応生成物（ｘｘｔ　：　ｙ、。＝ベンジル
アミン）を、炭酸カリウムの存在下Ｋ、）リフルオロ無
水酢酸によってＮ−）リフルオロアセチル化し、次に硫
酸の存在下ＫＮ−ブロムスクシンイミドとせましくけジ
オキサン中において反応させるととＫよって得られる。
中間体（至）（Ｙ、　、Ｙ、は協働して、エポキシを表
わし、ＹＩｏは、場合によシ中間的に保護された形で存
在するかもしくは脱離可能な基で置換されたアミノ（例
えばアミノもしくはベンジルアミン）を表わすか、また
は、Ｙ８はヒドロキシを表わし、Ｙ、は反応性主ステル
化ヒドロキシを表わし、Ｙｌｏは中間的に保護された形
で存在するか、もしくは脱離可能な基によって置換され
たアミノ（例えばアミノもしくはベンジルアξ））を表
わす）は、化合物ｘｘｔ（ｙ、０＝反応性エステル化ヒ
ドロキシ）を出発物質とし、例えば過酸化水素によるエ
ポキシド化と、アンモニア又は反応に際し例えば前述の
ように保護されるか又は置換されたアミノ基を生成させ
る適当な誘導体との反応と、場合によっては酸Ｙ、−Ｈ
による開環と忙よって製造することができる。
この反応に使用するべき出発物質（６）（Ｙ、。＝Ａｆ
ｅ）の製造方法は方法形態ｄ）に示されている。
方法形態０による化合物（ロ）のカルボニル基の１因は
、例えば、軽金属−水素化物又は軽金属水素化物による
処理、又は接触水素化によって行なう。
適切な軽金属水素化物又は軽金属水素化物の例祉、ボラ
ン／テトラヒドロフラン錯化合゛物のような水素化ホウ
素、水素化ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属水素
化ホウ素及び水素化アルミニウムリチウムもしくは二本
素化ジエチルアルミニウムナトリウムのようなアルカリ
金烏水素化アルミニウムである。還元剤の適切な選択に
よって、カルボニル基の還元と共に保護基の脱離も行な
われるように、反応を遂行する仁とができる。即ち、窒
素原子がアシル化された中間体α幻を直接に対応の化合
物Ｖ）Ｋ還元することができる。また水素化ホウ累ナト
リウムを還元剤として使用した場合は、一方のジアステ
レオマーが優勢に取得され、二本素化ジエチルアルミニ
ウムナトリウムを使用した場合には、他方のジアステレ
オマーが優勢に取得される。
カルボニル基の接触水素化は、−例として、適当な貴金
属触媒例えばアダムー酸化白金の存在下に、好ましくは
約４０〜約６０℃の温度範囲で例えば水素を作用させる
ことＫよって行なわれ、この際にα−アルアルキル基も
同時に還元的に脱離させることができる。
中間体（９）は、−例として、式 （式においてＹｌ。は、反応性エステル化ヒドロキシを
表わす） を、例えば臭素で処理することにより、カルボニル基に
対してα−位置でノ・ロゲン化し、式を有する反応生成
物を、アンモニア、又紘例えば反応の際前述したように
保護゛又は置換されたアミノ基を放出するその適当な誘
導体忙よシ環化することによって得られる。出発物質へ
狗は、酸の低級アルキルエステル Ｒ，−Ｙ、　、　−ＣＨ，−ａｔｋ　−ｃｏｏｎ　（Ｘ
ｘｖ）（式においてＹＩＩは、ジ低級アルコキシ−又は
低級アルキレンジオキシメチレン、例えばジェトキシ−
もしくはエチレンジオキシメチレンを表わす） を、弐Ｒ，−Ｍ（ＫｘＶＤ及びＲｓ−Ｍ　（ＸＸ）　（
式中Ｍは式−Ｌｉ、−Ｎｉｌ又はＭｆ−）・ロゲンを有
する基を表わす）によって示される有機金属化合物の各
１モルと反応させ、生成したヒドロキシ基を反応性エス
テル化ヒドロキシに転化させ、例えば塩化水素酸又は臭
化水素酸によりケタール開裂することによって製造され
る。
また中間体（９）は、弐Ｒ，−１１（ロ）を有する化合
１勿を、三塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下
に、式 （式中Ｙ、は、水素又はα−アルアルキル、例えばベン
ジルを表わす） Ｋよって示される酸又はその反応性酸誘導体例Ａ−ばそ
れらの塩化物と反応させることＫよって製造することが
できる。
製造方法に従って取得゛される式ＱＩ）′の化合物のエ
ピマー化は、原則として、親核性置換と、ヒドロキシ基
の再導入とによって行なわれ、この際に一方の工程は、
構造ないし配列の反転下に、他の工程はその維持下に行
なわれる。即ち、エリトロ構造を有する化合物（イ）は
、アルカリ金属シアン酸塩及び塩酸と反応させてエリト
ロ構造の対応するＮ−カルバミル化合物とすることによ
って、縮合しこの化合物を塩化チオニルで環化して、式
（式においてＸは、イミノメチレンを表わす）によって
示されるエリトロ構造の対応のトランス化合物とし、こ
の化合物を水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化
物により、５０チメタノールのような水性アルカノール
中で処理するととＫより、対応のトレオ化合物ｒＶ）Ｋ
加水分解するととができる。この逆の反応も可能である
。この方法の変形例によれば、化合物（ロ）を、カルボ
ｙ酸無水物、例えば式Ｒ’　−Ｃ（−０）−η１頭１）
（式中Ｒ′は炭化水素基を表わし、ＹＩｔは塩素又は基
−０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’を表わす）を有する低級アルカ
ン酸無水物、特に無水酢酸で、ひと先ず処理するととＫ
より、アシル化し、反応生成物を塩化チオニルと反応さ
せて、式＠（式においてＸは、式＞　Ｃ’　Ｒ’ＣＰを
有する基を表わす）によって示される対応の塩化オキサ
ゾリンニウムとし、次に例えば水酸化ナトリウムで加水
分解する。この方法によっても、エキソ環式Ｃ−原子に
おいての構造ないしは配列の反転下にエピマー化が行な
われる。
製造方法に従って取得された異性体混合物の場合による
分離、ないしは、この異性体混合物から所望の異性体を
分離し、エナンチオマーに分割することは、式（１）の
化合物について前述した方法と同様の方法によって行な
われるが、しかし特に、物理的性質の異なるジアステレ
オマーの中間体の生成と、各別のエナンチオマーへの分
離と及び化合物Ｖの再分離によって行なわれる。ジアス
テレオマーの中間体を生成させる忙は、化合物Ｖと共に
塩、エステル又はアミドを生成させる光学活性の酸、例
えばＤ−もしくはＬ−酒石酸、ジーＯ−トルイル酒石酸
、リンゴ酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸又はキナ酸が
適切である。
製造方法に従って得た化合物Ｖを式ψの別の化合物に場
合によって変換する反応及び製造方法に従って得た塩基
及び塩を相互に、場合によって変換する反応としては、
特に、式（Ｉ）の化合物及びその塩について前述した反
応方法が適切である。
式（Ｉ）又は（イ）の化合物又はその医薬として使用可
能な塩を含有する本発明による医薬製剤は、薬理学的な
活性成分を単独にか又は医薬に使用可能な担体と共に含
有する、温血動物に経口的又は非経口的に腸内、又は直
腸内投与される製剤である。
用量は、温血動物の種、年令、個体の状態及び適用形態
に依存する。
普通の場合には、体重的７５Ｋｆの温血動物に経口投与
する場合、１日量にして約１０〜１１００ｔＩｔを、好
ましくは何回かの等量ずつの部分量を適用することが適
切である。
新規な医薬製剤は、約１０〜８０チ、好ましくは約２０
〜６０％の活性物質を含有している。腸内投与又は非経
口投与される本発明による医薬製剤性、糖衣錠、錠剤、
カプセル、坐剤及びアンプルのような用量単位形態にあ
り、これらは、それ自体としては既知の方法、例えば普
通の混合法、顆粒化法、糖剤化法、溶解法又は凍結乾燥
法に従って製造される。経口投与される医薬製剤は、活
性物質を固体の担体と結合し、得られた化合物を場合に
より顆粒化し、所望又は必要ならは、適当な補助剤を添
加した後、混合物又は粒状物を錠剤又は糖衣核に打錠す
る。
適当な担体は特に１砂糖、例えば乳糖、蔗糖、マンニッ
ト又はソルビットのような充填剤、セルロース調製物及
び／又はリン酸カルシウム（例えば第三リン酸カルシウ
ム又はリン酸水素カルシウム）、澱粉糊のような結合剤
（例えばとうもろこし、小麦、米もしくはジャガイモ澱
粉）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース及び
／又拡ポリビニルピロリドン及び／又は、所望ならば、
前述した澱粉のような崩壊剤、カルボキシメチル澱粉、
架橋化ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はそ
の塩（例えばアルギン酸ナトリウム）である。補助剤は
、ｅＫ流動化調節剤及び滑沢剤、例えばシリカ、タルク
、ステアリン酸又はその塩（例えばステアリン酸マグネ
シウム又はステアリン酸カルシウム）、及び／又はポリ
エチレングリコールである。糖衣錠の核には必要ならば
耐胃液性の適当な被覆を形成する。この場合、なかんず
く、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを必要な
らば含有した製砂糖溶液、適当な有機溶剤もしくは溶剤
混合物中ラッカー溶液が使用され、耐胃液性被接を製造
するためには、アセチルセルロースフタレート又はヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートのような、
適当なセルロース詞製物が使用される。錠剤又は糖衣錠
の被覆には、活性物質の用量を識別又は特定化するため
の着色剤又は色素を添加してもよい。
そめほかの経口投与可能な医薬製剤は、ゼラチン製の硬
質差込みカプセルと、グリセリン及びソルビトールのよ
うな軟化剤及びゼラチン製の軟質閉カプセルである。差
込みカプセルは、顆粒形の、例えばラクトースのような
充填剤、澱粉のような結合剤及び／又はタルクもしくは
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤及び必要なら
ば安定剤と混合され丸形の活性物質を含有してもよい。
軟質カプセルの場合には、活性成分を、脂肪油、パラフ
ィン油もしくは液状ポリエチレングリコールのような適
当な液中に溶解又は懸濁させてもよく、この場合、安定
剤も添加することができる。
直腸投与可能な医薬製剤としては、坐薬基剤と活性成分
との組合せから成る生薬がある。坐薬基剤としては例え
ば天然又は合成のトリグリセライド、パラフィン系炭化
水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールが
適切である。活性成分と基剤との組合せから成るゼラチ
ン”−直腸カプセルも使用してよく、この場合、基剤に
は、例えば液状トリグリセライド、ポリエチレングリコ
ール又はパラフィン系炭化水素が適切である。
非経口投与には、水溶形活性成分、例えば水溶性塩の水
溶液、活性成分の懸濁体、例えば対応の注射用油性懸濁
体（この場合、適当な親油性溶剤又は賦□形剤、例えば
ゴマ油のような脂肪油、池数エチルもしくはトリグリセ
ライドのような合成脂肪酸エステル、又は注射用水性懸
濁体（ナトリウム−カルボキシメチルセルロース、ソル
ビット及び／又はデキストランのような増粘剤と、場合
によっては安定剤とを含有するもの）が用いられる。
本発明は、式（Ｉ）、（ロ）の化合物及びこれらの化合
物のうち塩形成性のものの塩を、特にうつ病の治療に使
用することも対象としている。
次の実施例は、前述め本発明を説明するものであるが、
本発明の範囲を何ら限定するものではない。以下の説明
において、温度は摂氏目盛で、また圧力はミリバールで
それぞれ表わされる。また式（Ｉ）の化合物の基礎とな
る環系は、次のように表示される。
ピロリジノ（１，５−ｅ）オキサゾリジンピペリジノ（
１，６−ｅ）オキサゾリジン実施例１ エリトロ−（３−クロロフェニル）−（５，５−ジメチ
ルピロリジン−２−イル）−メタノール２７．６Ｆ（０
，１１５モル）を、トルエン中の２０チホスゲン溶液６
３０　ｍｌに溶解させ、氷水浴による冷却下Ｋ　ｓ　２
０〜２５℃の内部温度で、４０分かけて、トルエン８〇
−中トリエチルアミン５８１（８０ｍ、０．５７モル）
溶液を滴加した。懸濁体が内部に徐々に形成された黄色
の反応混合物を、３日間室温で攪拌した。氷水浴による
冷却下に１水７５０−を添加し、有機相を分離し、これ
を１５０−ずつの水で２回洗浄し、硫酸す）　１７ウム
上で乾燥させ、水流ポンプにより蒸発乾固させた。褐色
油状の残渣をトルエン５〇−中に溶解させ、薄層シリカ
ゲルによｌ”別した。トルエン−酢酸エチルエステル混
合物（１０：１）Ｋて溶離し、水流ポンプで溶剤を蒸発
させ除去した。純粋なエリトロ−１−（３−クロロフェ
ニル）−ｓ、ｓ−ジメチル−ピロリジノ（１，５−Ｏ）
オキサゾリジン−３−オンが淡黄色の油状物として得ら
れ、このものはヘキサン忙よる温浸によ＃）０℃で結晶
化させることができた。ヘキサンから再結晶化させ、融
点８４〜８６℃の結晶状生成物が得られた。
トレオー　（３−クロロフェニル）−（ｓ、ｓ−ジメチ
ルピロリジン−２−イル）−メタノール２６．４ｔ　（
ｏ、　１ｌ−Ｔ−／ｌ／）を、トルエン中の２０ｑＩｊ
ホスゲン溶液６００−に溶解させ、氷水浴による冷却下
に、内部温度２０〜２５℃で４０分間かけて、トルエン
７５−中トリエチルアミン５５ｆ（０，５５モル）溶液
を滴加した。黄色の懸濁体が内部に徐々に形成された反
応混合物を、３日間室温で攪拌した。氷水浴による冷却
下に、水７００−を滴下して加え、有機相を分離し、１
５０−ずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、水流ポンプによシ蒸発乾固させた。残留した淡紅
色の油状物を、エーテル５０ｄＫ溶解させ、ヘキサン５
０ｄを添加し、最初は室温で、次ＫＯ’Ｃで結晶化させ
た。濾過し、５０℃で高真空下にｐ液を乾燥させ、融点
８３〜８４℃のトレオー１−（３−クロロフェニル）−
Ｓ、Ｓ−ジメチル−ピロリジノ（１，５−ｏ　）オキサ
ゾリジン−３−オンの白色結晶を得た。
出発物質として使用したエリトロ−（３−クロロフェニ
ル）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メ
タノール、及びトレオー（３−クロロフェニル）−（５
，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノールは
、次のように製造した。
ａ）ジイソプロピルアミン３５．４　ｍｌ　（０，２５
モル）を、テトラヒドロフラン３５０−に溶解させ、ド
ライアイス−アセトン浴によシー７８℃に冷却した。こ
の温度で、ヘキサン中ブチルリチウム約１．６モル溶液
１８０ｍ７！（０，２９モル）を滴加した。
冷却浴を除くことによって内部温度を徐々に一１０℃に
上昇させた。得られたリチウムジイソプロピルアミン溶
液を、再び一７８℃に冷却し、２０分カケて、１−ニト
ロソ−２，２−ジメチル−ピロリジン３２９（０，２５
モル）を滴加し、更に１０分間攪拌した。次に１５分間
かけて、３−クロロベンズアルデヒド３５．２ｆ（０，
２５モル）を滴加シ、更に３時間−７５℃で攪拌した。
橙色の溶液に、テトラヒドロフラン８〇−中酢酸４０ｍ
（０，７モル）溶液を、２０分間かけて滴加した。淡黄
色となった反応混合物を、冷却浴の除去により、室温ま
で加温した後、１ｔずつの飽和塩化す）　Ｉ）ラム溶液
及び塩化メチレン溶液の混合物上に注いだ。
振盪抽出後に、下部の水相を除去し、２００−ずつの塩
化メチレンで２回洗浄した。１つにした有機相を、水２
００ｄで洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、水
流ポンプにおいて蒸発乾固させた。
直ちに結晶化した残液を熱いままで、トルエン１８０−
とヘキサン２７０−との混合物に溶解させ、結晶化させ
た。吸引濾過し、６０℃で高真空下に乾燥させ、融点１
４３〜１４４℃の純エリトロ−（３−クロロフェニル）
−（５，５−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン−２
−イル）−メタノールを白色結晶として得た。最初に水
流＾空中で、次に高真空中で蒸発させたＦ液から高濃度
の、）　ｌ／オー　（３１０ロフエニル）−（５，５−
ジメチル−１−二トロン−ピロリジン−２−イル）−メ
タノールを含む褐色油状残渣が得られた。油状物として
得られる純トレオージアステレオマーの分析用純粋試料
は、トルエン−酢酸エチル（２０：１）を溶離剤として
用いたシリカゲル層上での濾過によって得ることができ
た。
ｂ）結晶状−ｆ−１７）ロー（３１０ロフエニル）−（
５，５−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン−２−イ
ル）−メタノールの結晶３２．１　ｆ　（０，１２モル
）ヲ、トルエン１８０−とジオキサン１２０−との混合
物に溶解させた。次に１時間かけて室温で乾燥塩化水素
ガスを導入した。次に反応混合物を１２時間室温で攪拌
したところ、溶液は徐々に深黄色に発色した。生成した
塩化ニトロシルは、再び淡黄色に発色した溶液から、窒
素を２時間かけて導くとＩｃよって追出し、反応混合物
は氷−水浴上で０℃に冷却した。結晶化した生成物を炉
去し、エーテルで洗浄し、５０℃で高真空下に乾燥させ
た。融点１６８〜１６９℃の結晶状エリトロ−（３１０
ロフエニル）−（ｓ、５−ジメチルピロリジン−２−イ
ル）−メタノール−塩酸塩を得た。塩基を遊離させるた
めに１塩酸塩２７．６ｆ（０，１モル）を水２８０ｄＫ
溶解させ、氷水浴中で冷却下に、半濃縮水酸化す）ＩＪ
ウム２６＋ｄを滴加した。温白色の濃懸濁体を更に３０
分間攪拌し、濾過し、濾過残渣を水洗した後、６０℃で
高真空下に乾燥させた。融点１２０〜１２１℃のエリト
ロ−（３−クロロフェニル）−（５，５−ジメチルピロ
リジン−２−イル）−メタノールが白色結晶として得ら
れた。
Ｃ）前記ａ）のようＫして得た、トレオー　（３−クロ
ロフェニル）−（５，５−ジメチル−１−ニトロソ−ピ
ロリジン−２−イル）−メタノールが高濃度で含まれる
油状物（２８，１Ｆ）を、トルエン１２０ｄＫ溶解させ
、１時間かけて室温で乾燥塩化水素ガスを通気した。反
応混合物を１２時間室温で攪拌し、生成した塩化ニトロ
シルを、２時間かけて窒素を導くことＫよって追出した
。次に黄褐色の懸濁体を１００　ｍｅずつの水で２回振
盪抽出した。１つＫした水相を、５ｏ−ずつの塩化メチ
レンで２回洗浄し、濃水酸化ナトリウムで強アルカリ性
とした。生成物を濾過、水洗し、６０’Ｃで高真空下忙
乾燥させた。粗トレオー（３−クロロフェニル）−（５
，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノールを
得た。イソプロパツールから再結晶させて、融点９８〜
９９℃の塩基分析用純粋試料を得た。粗生成物をメタノ
ール７０　ｍｌに溶解させ、氷水浴による冷却下に、ジ
エチルエーテル中塩化水素ｔ１ぼ４Ｎ溶液と反応させた
。エーテル添加後に、白色のトレオー（３−クロロフェ
ニル）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−
メタノール−塩酸塩が結晶化し、このものは、枦遇し、
エーテルで洗浄し、６０℃で高真空下に乾燥させた。融
点は２０９〜２１０℃であった。
実施例２ 実施例１と同様にして、エリトロ−（３，４−ジクロロ
フェニル）−（５１５−ジメチルピロリジン−２−イル
）−メタノール２５Ｆ（０，９１モル）、トリエチルア
ミン６５ゴ及びトルエン中の２０チホスゲン溶液５０Ｇ
−を出発物質として、融点１２５〜１２６℃のエリトロ
−１−（３，４−ジクロロフェニル）−５，５−ジメチ
ルピロリジノ（１，５−ａ）オキサゾリジン−３−オン
が（ヘキサンから）白色結晶として得られ、同様に、）
レオ−（３，４−ジクロロフェニル）−（５，５−ジメ
チルピロリジン−２−イル）−メタノール６．３ｆ（０
，０２３モル）、トリエチルアミン１６．３−及びトル
エン中の２０チホスゲン溶液１２０−から、融点１０８
〜１０９℃のトレオー１−（３，４−ジクロロフェニル
）−５，５−ジメチルピロリジン（１，５−Ｃ〕オギサ
ゾリジン−３−オンが（ジエチルエーテル／ヘキサンか
ら）白色結晶として得られた。
それぞれ出発物質として用いられるエリトロ−及ヒトレ
オ−１−（３，４−ジクｔ：ｌロフェニル）−（５，５
−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノールは、次
のよう忙して製造した。
ａ）実施例１１）　Ｋ示した方法と同様にして、３゜４
−ジクロロベンズアルデヒド４３．７ｆ（０，２５モル
）及ヒ２．２−ジメチルー１−ニトロソ−ピロリジン３
２．Ｏｆ　（０，２５モル）を出発物質として、融点１
７２〜監７４℃の結晶状工１７　）ロー（３，４−ジク
ロロフェニル）−（ｓ、５−ジメチル−１−ニトロソ−
ピロリジン−２−イル）−メタノールと、ジアステレオ
マーのトレオー１−（３，４−ジクロロフェニル）−（
５，ｓ−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン−２−イ
ル）−メタノールが高濃度で含まれる橙−褐色の油状物
とが得られた。
ｂ）実施例１ｂ）に示した方法と同様にして、トルエン
−ジオキサン混合物中での塩化水素ガス処理によシ、出
発物質エリトロ−（３，４−ジクロロフェニル）−（５
，５−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン−２−イル
）−メタノールａｓ、７ｒ（０，１１モル）から、融点
２７５〜２７６℃の結晶状エリトロ−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イ
ル）−メタノール−塩酸塩を得た。塩から遊離させた結
晶状塩基の融点は１１８〜１１９℃であった。
Ｃ）実施例１ａ）　Ｋ示した方法と同様にして、２ａ）
Ｉ／ｃ従って得た油状残渣を出発物質として、トルエン
中での塩化水嵩ガス処理と、メタノール／ジエチルエー
テルからの結晶化とＫよシ、融点２４７〜２４９℃ノ純
トレオー　（３，４−ジクロロフェニル）−（５，５−
ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノール−塩酸塩
を得た。塩から遊離させた結晶状塩基の融点は７６〜７
８℃であった。
実施例３ 工ｌ　ドロー　トレオ−１−４−クロロフェニル）−５
，５−ジメチルピロリジノ（１，５−ｃ　）実施例１と
同様にして、エリトロ−（４−クロロフェニル）−（５
，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノール３
．３　ｔ　（０，０１３７モル）、トリエチルアミン６
．９Ｆ及びトルエン中の２０チホスゲン溶液７５−を出
発物質として、融点１１８〜１１９℃のエリトロ−１−
（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジノ
［１，５−ｅ］オキサゾリジン−３−オンを（ヘキサン
から）淡黄色結晶として、またトレオー（４−クロロフ
ェニル）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）
−メタノール２．５９（０，（１１モル）、トリエチル
アミン５．３ｆ及ヒドルエン中の２０％ホスゲン溶液６
０　ｖａｔを出発物質として、融点１０１〜１０３℃の
トレオー１−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチ
ルピロリジノ（１，５−ｅ　）オキサゾリジン−３−オ
ンを（ジエチルエーテル／ヘキサンカラ）淡黄色の結晶
としてそれぞれ得た。
出発物質としてそれぞれ使用されるエリトロ−及びトレ
オー（４−クロロフェニル）−（５，５−ジメチルピロ
リジン−２−イル）−メタノ−Ｊしは、次のようにして
製造した。
ａ）実施例１ｍ）に示した方法と同様にして、４−クロ
ロベンズアルデヒ）’３５．２　Ｆ　（０，２５モｌ）
と、２．２−ジメチル−１−二トロン−ピロリジン３２
．０ｆ（０，２５モル）とを出発物質として、融点１６
１〜１６２℃の結晶状エリトロ−（４−クロロフェニル
）−（５，５−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン−
２−イル）−メタノール及び、ジアステレオマーのトレ
オー　（４−クロロフェニル）−（５，５−ジメチル−
１−ニトロソ−ピロリジン−２−イル）−メタノールが
高濃度で含まれる褐色の晶塊とを得た。異性体を含有し
ないトレオージアステレオマー分析用純粋試料は、トル
エン／酢酸エチル（２０：　１）を溶離剤として、シリ
カゲル層上のν過によって得た。溶剤を蒸発除去した後
に、白色結晶状生成物が沈澱し、このものの融点は１１
３〜１１５℃であった。
ｂ）実施例１ｂ）　Ｋ示した方法と同様にして、エリト
ロ−（４−クロロフェニル）−（５，５−ジメチル−１
−ニトロソ−ピロリジン−２−イル）−メタノール２６
．８Ｆ（０，１モル）を出発物質として、トルエン／ジ
オキサン混合物中の塩化水素ガス処理により、融点２２
７〜２２８℃の結晶状エリトロ−（４−クロロフェニル
）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタ
ノールを得た。
塩から遊離された結晶状塩基の融点は１２４〜１２５℃
であった。
Ｃ）実施例１１１）に示した方法と同様にして、トレオ
ー　（４−クロロフェニル）−（５，５−ジメチル−１
−ニトロソ−ピロリジン−２−イル）−メタノールが既
に高濃度で含まれる３ａ）　Ｋよる晶塊３０１から、ト
ルエン中での塩化水嵩ガス処理とその後のメタノール／
ジエチルエーテルからの結晶化とによシ、融点２００〜
２０１℃のトレオー（４−クロロフェニル）−（５，５
−シメ＋ルヒロリージンー２−イル）−メタノール−塩
酸塩を得た。
塩から遊離させた結晶状塩基の融演は７９〜８０℃であ
った。
実施例４ 実施例１に示した方法と同様にして、工ＩＪ　）ロー（
３−メチルフェニル）−（５，５−ジメチルピロリジン
−２−イル）−メタノール４．４ｆ（０，０２モル）及
びトリエチルアミン１０．１　ｆと、トルエン中の２０
％ホスゲン溶液】１０−を出発物質として、融点５０〜
６０℃のエリトロ−１−（３−メチルフェニル）−ｓ、
ｓ−ジメチルピロリジノ（１，５−ｃ　）オキサゾリジ
ン−３−オンが、無定形白色粉末として、またトレオー
　（３−メチル−フェニル）−（Ｓ、Ｓ−ジメチルピロ
リジン−２−イル）−メタノール２．９ｆ（０，０１３
モル）とトリエチルアミン６．７を及びトルエン中の２
０％ホスゲン溶液７５−を出発物質として、融点６５〜
６７℃（’）トＶ：ｔ−１−（３−メチルフェニル）−
５，５−ジメチル−ピロリジノ［１，Ｓ　−ａ　］］オ
キサゾリジンー３−オが（ヘキサンから）白色結晶とし
てそれぞれ得られた。
出発物質としてそれぞれ用いる工１ｊ　）ロー及びトレ
オー　（３−メチルフェニル）−（５，５−ジメチルピ
ロリジン−２−イル）−メタノールは、次のようにして
製造した。
ａ）実施例１１）に示した方法と同４Ｍにして、３−ト
ルイルアルデヒド１５．Ｏｒ　（０，１２５モル）及び
２，２−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン１６　ｔ
　（０，１，２５モル）を出発物質として、融点１３６
〜１３７℃の結晶状エリトロ−（３−メチルフェニル）
−（５，５−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン−２
−イル）−メタノール−塩酸塩と、ジアステレオマーの
トレオー　（３−メチルフェニル）−（５，Ｑ−ジメチ
ル−１−ニトロソ−ピロリジン−２−イル）−メタノー
ルが高渋度含まれる褐色の油状物とが得られた。
ｂ）実施例１ｂ）に示した方法と同様にして、エリトロ
−（３−メチルフェニル）−（５，５−ジメチル−１−
ニトロソ−ピロリジン−２−イル）−メタノール１４゜
９ｒ（ｏ、ｏｇモル）を出発物質として、トルエン／ジ
オキサン混合物中での麹化水素ガス処理により、融点２
００〜２０２℃の結晶状エリトロ−（３−メチルフェニ
ル）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メ
タノール−塩酸塩を得た。
Ｃ）実施例ＩＣ）に示した方法と同様にして、トレオー
（３−メチルフェニル）−（５，５−ジメチル−１−ニ
トロソ−ピロリジン−２−イル）−メタノールが高濃度
で含まれる、４ａ）によ゛シ得た油状物１４Ｆを出発物
質として、トルエン中での塩化水素ガス処理と、それに
続くイソプロパツール／ジエチルエーテルからの結晶化
によシ、融点２３０〜２３２℃の純トレオー　（３−メ
チルフェニル）−（５，５−ジメチルピロリジン−３−
イル）−メタノールー塩酸塩を得た。
実施例５ 実施例１と同様の方法によシ、出発物質エリトロ−フェ
ニル−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メ
タノール５ｆ（０，０２４モル）、トリエチルアミン】
７−及びトルエン中の２０チホスゲン溶液１３３ｄから
、融点１３５〜１３７℃のエリトロ−１−フェニル−５
，５−ジメチル−ピロリジノ（１，５−ｏ　）オキサゾ
リジン−３−オンを白色結晶として、また出発物質トレ
オーフェニルー（５，５−ジメチルピロリジン−２−イ
ル）−メタノール１．３ｆ（０，００６モル）、トリエ
チルアミン４、４　ｍｔ　７ＩＬびトルエン中の２０チ
ホスゲン溶液３５ｍｇかう融点７０〜７１℃のトレオー
１−フェニルー５．５−ジメチル−ピロリジノ（１，５
−ｅ）オキサゾリジン−３−オンを（エーテル／へ虐サ
ンから）白色結晶としてそれぞれ得た。
出発物質として使用するエリトロ−及びトレオーフェニ
ル−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタ
ノールは、−例として、次のよう罠製造することかで門
た。
ａ）実施例１ａ３に示した方法と同様にして、ベンズア
ルデヒド１３．３　ｆ　（０，１２５モル）及び２．２
−ジメチル−１−二トロン−ピロリジン１　’６．　Ｏ
ｆ（０，１２５モル）を出発物質として、融点１１９〜
１２１℃の結晶状のエリトロ−フェニル−（５，５−ジ
メチル−１−ニトロソ−ピロリジン−２−イル）−メタ
ノールと、ジアステレオマーのトレオーフェニル−（５
，５−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン−２−イル
）−メタノールが高濃度で含まれる褐色油状物とが得ら
れた。
ｂ）実施例１ｂ）に示した方法と同様釦して、エリトロ
−フェニル−（５，５−ジメチル−１−ニトロソ−ピロ
リジン−２−イル）−メタノール１５，６Ｆ（０，０６
６モル）を出発物質として、トルエン／ジオキサン混合
物中で塩化水素ガス処理することによシ、融点１６９〜
１７０Ｃの結晶状エリトロ−フェニル−（Ｓ、　Ｓ−ジ
メチルピロリジン−２−イル）−メタノール−塩酸塩を
得た。この塩から遊離された結晶状塩基は、１０５〜１
０６℃で融解した。
Ｃ）実施例１ｃ）に記載された方法と同様にして、５ａ
）Ｋ従って得た残渣１１Ｆを出発物質として、トルエン
中塩化水素ガス処理と、エタノール／ジエチルエーテル
からの結晶化とを順次行ない、融点２２２〜２２５℃の
純トレオーフェニル（５，５−ジメチルピロリジン−２
−イル）−メタノール−塩酸塩を得た。この塩から遊離
させた塩基は、黄色油状物として得られた。
実施例６ 実施例ＩＫ示した方法と同様にして、工ＩＪ　）ロー（
ｌ−ナフチル）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−
イル）−メタノール−塩酸塩４１（０，０１３モル）、
トリエチルアミン１１．５　ｍｌ及びトルエン中の２０
％ホスゲン溶液７５−を出発物質として、エーテル−ヘ
キサンから２回再結晶させることによシ、融点１３８〜
１３９℃のエリトロ−１−（１−ナフチル）−ｓ、ｓ−
ジメチル−ピロリジノ　［１，５−ａ　］］オキサゾリ
ジンー３−オが淡黄色結晶として、またトレオー（１−
ナフチル）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル
）−一メタノール１．　Ｏｆ　（０，００３モル）、ト
リエチルアミン２．８−及びトルエン中の２０％ホスゲ
ン溶液１８．５−を出発物質として、融点１３２〜１３
４℃のトレオー１−（１−ナフチル）−５，５−ジメチ
ル−ピロリジノ［１，５−ｃ　］］オキサゾリジンー３
−オが、（ジエチルエーテル／ヘキサンから）淡褐色結
晶として、それぞれ取得された。
出発物質として使用するエリトロ−及びトレオー（ｌ−
ナフチル）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル
）−メタノールは、次のようにして製造した。
ａ）実施例１ａ）Ｋ示した方法と同様にして、１−ナ７
トアルデヒド１９．５　Ｆ　（０，１２５モル）及び２
．２−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン１６．（１
（０、１２５モル）から、融点１５９〜１６０℃の結晶
状エリトロ−（１−ナフチル）−（５，５−ジメチル）
−１−ニトロソ−ピロリジン−２−イル）−メタノール
と、ジアステレオマーのトレオー　（１−ナフチル）−
（５，５−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン−２−
イル）−メタノールが高濃度で含まれる褐色の晶塊とが
得られた。
ｂ）実施例１ｂ）に示した方法と同様にして、エリトロ
−（１−ナフチル）−（５，５−ジメチル−１−ニトロ
ソ−ピロリジン−２−イル）−メタノール９ｆ（０，０
３１モル）を出発物質として、トルエン中での塩化水素
ガス処理と、メタノール／ジエチルエーテル混合物から
の粗生成物の再結晶とによシ、融点２２９〜２３０℃の
エリトロ−（１−ナフチル）−（５，５−ジメチル−ピ
ロリジン−２−イル）−メタノール−塩酸塩を白色結晶
として得た。この塩から遊離された塩基の融点は１５２
〜１５４℃であった。
Ｃ）実施例１ｅ）Ｋ示した方法と同様にして、トレオー
　（１−ナフチル）−（５，５−ジメチル−１−ニトロ
ソ−ピロリジン−２−イル）−メタノールが高濃度で含
まれた、６轟）に従って得た晶塊９．２ｆを出発←質と
して、トルエン中塩化水素ガス処理と、メタノール／ジ
エチルエーテルからの２回の再結晶とを、順次行なうこ
とＫよシ、融点２５０℃（分解）の純トレオー　（１−
ナフチル）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル
）−メタノール−塩酸塩を得た。
実施例７ 実施例１に示した方法と同様にして、エリトロ−（３−
トリフルオロメチルフェニル）　−（５，５−ジメチル
ピロリジン−２−イル）−メタノール−塩酸塩３．０１
Ｆ（０，００９モル〕、トリエチルアミン６．７ｆ及び
トルエン中の２０％ホスゲン溶液５２ｍ１を出発物質と
して、融点７１〜７２℃のエリト０−１−（３−トＩＪ
フルオロメチルフェニル）　−５，５−ジメチルピロリ
ジノ［１，５−ｃ］オキサゾリジン−３−オンヲ、（ジ
エチルエーテル／ヘキサンから）白色結晶として、また
トレオー（３−トリフルオロメチルフェニル）　−（５
，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノール１
．９１Ｆ（０，００６モル）、トリエチルアミン５．２
ｍ及びトルエン中の２０％ホスゲン溶液３４ｍを出発物
質として、融点７０〜７１℃のトレオー１−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）　−５，５−ジメチルピロリ
ジノ［１，５−ｃ］オキサゾリジン−３−オンを、（ジ
エチルエーテル／ヘキサンから）黄色結晶、！：して得
た。
出発物質として使用するエリトロ−及びト１／オー　（
３−トＩＪフルオロメチルフェニル）　−（５，５−ジ
メチルピロリジン−２−イル）−メタノールは、例えば
次のようにして製造することができたＯａ）実施例１ｇ
）に示した方法と同様にして、３−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒド１０．４　ｆ（０，０６モル）及び２
．２−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン７．７　ｔ
　（０，０６モル）を出発物質として、トルエンからの
再結晶により、融点１７２〜１７４℃のエリトロ−（３
−トリフルオロメチルフェニル）　−（５，５−ジメチ
ル−１−ニトロン−ピロリジン−２−イル）−メタノー
ルと、ジアステレオマーのトレオー（３−トリフルオロ
メチルフェニル）　−（５，５−ジメチル−１−二トロ
ン−ピロリジン−２−イル）−メタノールが高濃度で含
まれる褐色使状物とを得た。
ｂ）実施例１　ｂ）に示した方法と同様にして、エリト
ロ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−（５，５−
ジメチル−１−ニトロン−ピロリジン−２−イル）−メ
タノール９．０６ｆ（０，０３モル）を出発物質として
、トルエン／ジオキサン混合物中での塩化水素ガス処理
と、メタノール／ジエチルエーテルからの粗生成物の再
結晶とにより、融点２０５〜２０６℃のエリトロ−（３
−トリフルオロメチルフェニル）　−（Ｓ、　Ｓ−ジメ
チルピロリジン−２−イル）−メタノール−塩酸塩を白
色結晶として得た。この塩から遊離させた結晶状塩基は
、１０４〜１０５℃で融解した。
Ｃ）実施例１　ｃ）に示した方法と同様にして、トレ、
ｔ−（３−）ＩＪフルオロメチルフェニル）−（５゜５
−ジメチル−１−ニトロソ−ピロリジン−２−イル）−
メタノールが高濃度で含まれる７ａ）に従って得た油状
残渣７．９ｔを出発物質として、トルエン中での塩化水
素ガス処理とメタノール／ジエチルエーテルからの結晶
化とを順次行なうことにより、融点２２４〜２２７℃の
純トレオー（３−トリフルオロメチルフェニル）−（Ｓ
、Ｓ−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノール−
塩酸塩を得た。この塩から遊離された結晶状塩基の融点
は６５〜６７℃であった。
実施例８ 実施例１に示した方法と同様にして、エリトロ−（３−
クロロフェニル）−（６，６−シメチルビベリジンー２
−イル）−メタノール５．８　Ｆ−（０，０２３モル）
、トリエチルアミン１１．６ｆ及びトルエン中の２０％
ホスゲン溶液１２５　ｍｌを出発物質としで、融点６９
〜７０℃のエリトロ−１−（３−り゛ロロフェニル）　
−５，５−ジメチル−ピペリジノ＝〔１１６−ｃ）オキ
サゾリジン−３−オンを（エーテル／ヘキサンから）白
色結晶として、またトレオー（３−クロロフェニル）−
（６１６−シメチルピベリジンー２−イル）−メタノー
ル１．　ｏ　ｒ（ｏ、ｏ　０４モル）、トリエチルアミ
ンｚ、９ｍｔ及Ｕトルエン中の２ＯＮホスゲン溶液２５
ゴを出発物質として、融点６９〜７１℃のトレオー１−
（３−クロロフェニル）　−５，５−ジメチルピペリジ
ノ［：　１．６−　ｃ　］］オキサゾリジンー３−オを
（ヘキサンから）白色結晶として、それぞれ得た。
出発物質として使用するエリトロ−及びトレオ−（３−
クロロフェニル）−（６，６−シメチルピペリジンー２
−イル）−メタノールは、次のようにして製造した。
ａ）実施例１　ａ）に示した方法に従って、３−クロロ
ベンズアルデヒド１４．１　？　（０，１モル）及ヒ２
．２−ジメチル−１−二トロン−ピペリジン１４．２ｆ
　（０，１モル）を出発物質として（下記ｄ）参照）融
点１２５〜１２７℃の結晶状エリトロ−（３−クロロフ
ェニル）−（６，６−シメチルー１−二トロン−ピペリ
ジン−２−イル）−メタノールと、ジアステレオマーノ
ドレオ−（ａ−クロロフェニル）−（６，６−シメチル
ー１−二トロン−ピペリジン−２−イル）−メタノール
が高ＰＡ度で含まれた橙−褐色の油状物とを得た。異性
体を含有し力いトレオージアステレオマーの分析用純粋
試料は、トルエン／　酢Ｉ！エチルエステル（２０：　
１　）　ヲｌＨ１として、シリカゲル層上の濾過によっ
て得られた。
溶剤の蒸発除去後に融点１０８〜１１０℃の淡黄色結晶
状の生成物が沈澱した。
ｂ）実施例１　ｂ）に示した方法と同様にして、エリト
ロ−（３−クロロフェニル）−（６，６−ジメチル　−
１−二トロン−ピペリジン−２−イル）−メタノール１
４．０ＩＰ（０，０５モル）を出発物質として、トルエ
ン／ジオキサン混合物中での塩化水素ガス処理により、
融点２２５〜２２７℃の結晶状エリトロ−（３−クロロ
フェニル）−（６，６−シメチルピベリジンー２−イル
）−メタノール−塩酸塩を得た。この塩から遊離させた
結晶状塩基の融点は１３８〜１３９℃であった。
Ｃ）前項ｂ）に示した方法と同様にして、純トレオー（
３−クロロフェニル）　−（６，ｓ　−ジメチル−１−
二トロン−ピペリジン−２−イル）−メタノール３．６
　ｔ　（０，０１２モル）を出発物質として、トルエン
／ジオヤサン中での塩化水素ガス処理によシ、融点２４
０〜２４１℃の結晶状トレオー（３−クロロフェニル）
−（６，’６−シメチルピベリジンー２−イル）−メタ
ノール−塩酸塩を得た。この塩から遊離させた結晶状塩
基の融点は１５５〜１５６℃であった。
ｄ）２．２−ジメチルピペリジン−臭化水素酸塩１９、
４　ｔ　（０，１モル）を、水３０−と氷酢酸１５−と
の混合物に溶解させ、５０％亜硝酸ナトリウム水溶液４
１．４ゴ（０，３モル）を室温で１時間かけて滴加した
。反応混合物を更に２時間室温で攪拌し、氷水浴で０℃
に冷却させ、この温度で濃水酸化す）　ＩＪウム２５−
を滴加した。次に黄色の溶液を１００−づつのジエチル
エーテルに、全部なくなるまで抽出した。１つにした有
機相を水１００ゴで洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾
燥させ、浴温３０℃で水流真空中において濃縮した。黄
色の油状残渣を水流真空中において蒸留したところ、２
゜２−ジメチル−１−二トロン−ピペリシンカｓ点（１
ａ）　：　１０１〜１０２℃の黄色の液として上方に移
行した。
実施例９ 実施例１に示した方法と同様にして、エリトロ−（３，
４−ジクロロフェニル）　−（６，ｒ、−ジメチルピペ
リジン−２−イル）−メタノール９．Ｏｆ’（ｏ、　ｏ
　ａ　１モル）、トリエチルアミン１５．８　ｆ及びト
ルエン中の２０￥ホスゲン溶液１７０　ｍｌを出発物質
として、融点１２７〜１２９℃のエリトロ−１−（３，
４−ジクロロフェニル）　−５，５−ジメチル−ピペリ
ジノ［１，６−ｃ〕オキサゾリジン−３−オンが（エー
テル／ヘキサンから）白色結晶として、またトレオー（
３，４−ジクロロフェニル）　−（６゜６−ジメチルピ
ペリジン−２−イル）−メタノール６、７　ｆ　（０，
０２３モル）、トリエチルアミン１１．７２及びトルエ
ン中の２０％ホスゲン溶液１３０　ｍｇを出発物質とし
て、融点１２０〜１２１℃のトレオ−１−（３，４−ジ
クロロフェニル）　−ｓ、　５−ジメチル−ピペリジノ
（１，６−ｃ）オキサゾリジン−３−オフが、（ジエチ
ルエーテル／ヘキサンカラ〕淡黄色の結晶として、それ
ぞれ取得された。
出発物質として用いられるエリトロ−及びトレオー（３
，４−ジクロロフェニル）　−（６，６−シメチルピペ
リジンー２−イル）−メタノールは、例えば次のように
して製造することができたＯａ）実施例１ａ）に示した
方法と同様にして、３゜４−ジクロロフェニルデヒ）”
１７．６ｆ（０，１モル）及び２．２−ジメチル−１−
ニトロン−ピペリジン１４、２　ｔ　（０，１モル）か
ら、融点１４０〜１４１℃（７）　結晶状エリトロ−（
３，４−ジクロロフェニル）−（６，６−シメチルー１
−二トロン−ピペリジン−２−イル）−メタノール、及
びジアステレオマーのトレオー（３，４−ジクロロフェ
ニル）　−（６゜６−シメチルー１−二トロン−ピペリ
ジン−２−イル）−メタノールが高濃度で含まれる黄褐
色の晶塊とが得られた。異性体を含有しないトレオージ
アステレオマーの分析用純粋試料は、トルエン／酢酸エ
チル（１０：１）混合物を溶離剤として用いて、シリカ
ゲル層上の濾過によって得ることができた。溶剤を蒸発
させて除いた後、融点１７３〜１７４℃の白色結晶状生
成物が得られた。
ｂ）実施例１　ｂ）に示した方法と同様にして、エリト
ロ−（３，４−ジクロロフェニル）　−（６，６ジメチ
ルー１−ニトロン−ピペリジン−２−イル）−メタノー
ル５．５　ｆ、（０，０１７モル）を出発物質として、
トルエン／ジオキサン混合物中での塩化水素ガス処理に
よって、融点２８８℃のエリトロ−（３，４−ジクロロ
フェニル）　−（６，６−シメチルピベリジンー２−イ
ル）−メタノール−塩酸塩が得られた（分解）。塩から
遊離された塩基の融点は１３２〜１３３℃であった。
Ｃ）前項ｂ）に示した反応と同様にして、　トレオー（
３，４−ジクロロフェニル）　−（６，６−シメチルー
１−二トロン−ピペリジン−２−イル）−メタノール３
．０１Ｆ（０，００９モル）を出発物質として、トルエ
ン／ジオキサン混合物中での塩化水素ガス処理によシ、
融点２５７〜２５８℃の結晶状トレオー（３，４−クロ
ロフェニル）　−（６，６−ジメチル−ピペリジンー２
−イル）−メタノール−塩酸塩を得た。この塩から遊離
された塩基の融点は、１５３〜１５４℃であった０ 実施例１０ 実施例１に示した方法と同様にして、エリトロ−（２，
６−ジクロロフェニル）　−５，５−ジメチル−ピロリ
ジン−２−イル）−メタノール−塩酸塩４ｔ（０，００
３モル）、トリエチルアミン９ゴ及びトルエン中の２０
％ホスゲン溶液７０ｍを出発物質として、融点９２〜９
４℃のエリトロ−１−（２゜６−ジクロロフェニル）　
−５，５−ジメチル−ピロリジノ［１，５−ｃ］オキサ
ゾリジン−３−オンが、（ジエチルエーテル／ヘキサン
から）白色結晶として、ｔ７’ｃトレオー（２，６−ジ
クロロフェニル）−（５，５−ジメチル−ピロリジン−
２−イル）−メタノール−塩酸塩２．０　ｆ　（０，０
０６モル）、トリエチルアミン４，５−及びトルエン中
の２０％ホスゲン溶液３５ｍｇを出発物質として、融点
１４３〜１４４℃のトレオー１−（２，６−ジクロロフ
ェニル）　−５，５−ジメチルピペリジノ（ｔ、５−ｃ
）オキサゾリジン−３−オン０．５　ｆ　（理論看の２
６．３Ｎ）カ（ジエチルエーテル／ヘキサンカラ）エー
テル／ヘキサンから白色結晶として、それぞれ取得され
た。
出発物質として使用するエリトロ−及びトレオ−（２，
６−ジクロロフェニル）　−（５，５−ジメチルピロリ
ジン−２−イル）−メタノールは、−例として、次のよ
うに製造することができた。
ａ）実施例１　ａ）に示した方法と同様にして、２゜６
−シクロロペンズアルデヒド２１．９　Ｆ（０，１２５
モル）及ヒｚ、ｚ−ジメチルー１−ニトロン−ピロリジ
ン１６Ｆ（０，１２５モル）から、融点１７８〜１８０
℃の結晶状エリトロ−（２，６−ジクロロフェニル）　
−（５，５−’）メチル−１−二トロン−ピロリジン−
２−イル）−メタノールと、ジアステレオマーのトレオ
ー（２，６−ジクロロフェニル）−（５，５−ジメチル
−１−二トロン−ピペリジン−２−イル）−メタノール
が高濃度で含まれる黄色の晶塊１８．５９とを得た。
ｂ）実施例１ｂ）に示した方法と同様にして、エリトロ
−（２，６−ジクロロフェニル）−（５，５−ジメチル
−１−ニトロソ−ピロリジン−２−イル）−メタ／−ル
１９．　Ｏｆ　（０，０６３−ｒ−ル）を出発物質とし
て、トルエン中での塩化本案ガス処理にょシ、融点２４
３〜２４４℃の結晶状エリトロ−（２，６−ジクロロフ
ェニル）　−（５，５−シメチルーヒロリジンー２−イ
ル−メタノール−塩酸塩を得た。この塩から遊離された
結晶状塩基の融点は、１１２〜１１４℃であったＯ Ｃ）実施例１　ｃ）に示した方法と同様忙して、ジアス
テレオマーが高濃度で含まれるａ）に従って得た晶塊１
８．５　ｆを出発物質として、トルエン中での塩化水素
ガス処理と、エタノール／ジエチルエーテルからの結晶
化とを順次行なって、融点２２４〜２２５℃の純トレオ
ー（２，６−ジクロロフェニル）　−（５，５−ジメチ
ル−ピロリジン−２−イル）−メタノール−塩酸塩を得
た・この塩から遊離された結晶状塩基の融点は、１３７
〜１３８℃実施例１１ メタノール 粗（３−クロロフェニル）−（１−（シクロヘキシルイ
ミノメチル）　−Ｓ、　５−ジメチルピロリジン−２−
イル〕−メタノール３．５ｆを、メタノール５０−に溶
解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム５゜−を滴加し、４時間
還流下に加熱した。このものを蒸発乾固させ、エーテル
に吸収させ、飽和Ｎ５Ｃ１溶液で洗浄し、硫酸す）　Ｉ
Ｊウム上で一乾燥し、再び蒸発乾固させた。エリトロ−
及びトレオー（３−クロロフェニル）−（５，５−ジメ
チルピロリジン−２−イル）−メタノールの混合物が得
られた。
この混合物を、インプロパツールからの分別晶出と、シ
リカゲルを用いたクセマドグラフィーとにより、融点１
２０．５℃のエリトロ形と、融点９６℃のトレオ形とに
分離することができた・出発物質として使用する（３−
クロロフェニル）−（１−（シクロヘキシルイミノメチ
ル）　−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル〕メタ
ノールは、次のようにして製造することができた。
ａ）２．２−ジメチルピロリジン９，９ｔをメタノール
２５ゴに溶解し、蟻酸エチルエステル７．４ｆを加えて
、全体を３時間還流下に加熱した。全体を半量まで濃縮
し、トルエン１００−を添加し、トルエン相を分離し、
水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、減圧
下に蒸発乾固した。
更は精製することなく使用することが可能な粗１−ホル
ミルー２，２−ジメチルピロリジンが得られた。
ｂ）前項ａ）に従って得た粗生成物を、硫酸ジメチル９
．４２と共に攪拌し、全体を窒素気流中で３時間の間、
７０℃に加熱した。次に全体を冷却し、エーテル１００
ｆｎｔに溶かし、１８重炭酸ナトリウムと次いで飽和Ｎ
ａＣ２溶液とで２回洗浄し、蒸発乾固させた。粗１−メ
トキシメチレンー２，２−ジメチルピロリジニウム−メ
ト硫酸塩が得られ、これを直ちに次の操作に使用した。
Ｃ）前Ｍｂ）に従って得た生成物を、シクロヘキシルア
ミン２０９と攪拌しながら混合し、混合物を室温で１５
時間攪拌した。全体を塩化メチレンに溶かし、１０％水
酸化カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、蒸発乾固させた０１　□−シクロヘキシルイミノメチ
ルー２．２−ジメチルピロリジン１５ｆが得られたが、
これを直ちに次の操作に使用した。
ｄ）前項Ｃ）に従って得た生成物を、テトラヒドロフラ
ン５０−に溶解し、アルゴンガス中チー７８℃に冷却し
、ｔａｒｔ−ブチルリチウム６．５２を加え、全体を１
時間の間−２５℃に加熱し、再び一７８℃に冷却した。
次に強く一７８℃で攪拌しつつ、３−クロロベンズアル
デヒド１０．５Ｆを滴下混合した。
しかる後、全体を１５分間かけて一７０′℃で攪拌し、
徐々に室温まで加熱し、メタノール１０ｍ１を添加し、
希酢酸で中和し、減圧下に蒸発乾固した。更に精製する
ことなく使用可能な粗（３−クロロフェニル）−（１−
（シクロヘキシルイミノメチル）−５，５−ジメチルピ
ロリジン−２−イル〕メタン−ルが得られた。
弐Ｍの化合物は、実施例２〜１０と同様にして製造する
こともできる０ 実施例１２ ノール ｆｆ１（３−クロロフェニル）−（１−ベンジル−５，
５−ジメチル）メタノール５２を、メタノール５０ｒｎ
ｔに溶解し、５％パラジウム炭素０．８２を加え、水素
吸収が終了するまで、ｏ、　ｓ　Ｉ　Ｋｇ／ｃＪ（ｏ、
ｆ）バール）の過圧下に５０℃で約４０分かけて全体を
水素化した。触媒を戸去し、残渣を蒸発乾固した。エリ
トロ−及ヒトレオ−（３−クロロフェニル）−（ｓ、ｓ
−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノールの混合物
が得られ、この混合物は、最初、エーテル／ヘキサンか
ら、次にインプロノ（ノールから、分別結晶化によって
、融点１２０℃のエリトロ形と、９７℃のトレオ形とに
分離することができた。
出発物質として使用した（３−クロロフェニル）−（１
−ベンジル−５，５−ジメチル）メタノールは、例えば
次のように爬造することができたＯａ）　水ｍ化ナトリ
ウム２．５　ｆ　（ヘキサンで脱油した５％の鉱油懸濁
液５０　ｍｌ　）を、窒素気流下に、テトラヒドロ７ラ
ン１ｏｏ７！とジメチルスルホキシド１００ｄとの混合
物に懸濁させ、この懸濁液に５℃で攪拌しながら、テト
ラヒドロフラン１５〇−中の４−オキシ酪酸エチルエス
テル１３．　Ｏｆ及び３−クロロベンジルトリフェニル
ホスホニウムプロミド４６．７　Ｆの溶液を滴下混合し
た。次いで、全体を３０時間室温で更に攪拌し、減圧下
に蒸発乾固し、エーテル１０００ｍｇに溶かし、活性炭
５ｆ及び無水硫酸ナトリウム５０Ｆと共に振盪し、濾過
した後、蒸発乾固した。粗５−（３−クロロフェニル）
−ベント−４−エン−カルボン酸エチルエステルが黄色
の結晶として得られた。
ｂ）前項ａ）に従って得た粗生成物を、テトラヒドロフ
ラン１００＋＋＋ｇに溶解させ、テトラヒドロフラン１
００ｒｎ！、中の臭化メチルマグネシウムｉｆ（マグネ
シウム屑５２と臭化メチル３１１１１Ｐ−とから調Ｍ）
に添加した。次いで、全体を１時間室温で、次に４時間
６０℃で攪拌し、蒸発乾固し、トルエン５００艷に溶か
し、活性炭及び無水硫酸す）　ＩＪウムと共に振盪し、
濾過し、減圧下に蒸発乾固した。［６−（３−クロロフ
ェニル）−２−メチル−ヘキセ−５−ノールが得られた
が、これを直ちに次の操作に使用したＯ Ｃ）前項ｂ）に従って得た粗生成物を、トルエン１５０
−に溶解させ、５℃に冷却し、２ｏｙに塩酸１００ｍ１
及び塩化テトラブチルアンモニウム２．５２を加え、全
体を１時間の間５〜１０℃及び２時間の間室温で強く攪
拌した。有機相を分離し、活性炭５２及び無水硫酸マグ
ネシウム１０ｆと共に振盪し、濾過した。２−クロロ−
５−（３−クロロフェニル）−２−メチル−ベキ−５−
センのトルエン溶液が得られた。
ｄ）前項Ｃ）に従って得たトルエン溶液に、ベンジルア
ミン１５１を添加し、全体を１時間室温で攪拌し、しか
る後、沸騰するまで徐々に加熱し、２時間還流下に沸騰
させ、減圧下に蒸発乾固した０粘稠な油状物が得られ、
この油状物をエーテル１０〇−中に溶かした。もはや沈
澱が生じ寿＜力るまで塩化水素ガスを導入し、全体を吸
引濾過し、空気乾燥させた。更に精製することなく使用
可能なＮ−（６−（３−クロロフェニル）−２−メチル
−ヘキセ−５−ニル）ベンジルアンモニウムクロリドが
得られた。
ｅ）前項ｄ）に従って得た粗生成物を、塩化メチレン１
００−に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸５０ｄ及び炭
酸ナトリウムｌ０ＩＦを加え、全体を２時間室温で攪拌
した。混合物を１０％水性炭酸水素ナトリウム溶液２５
　ｍｅづつで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発乾固させた。粗Ｎ−（６−’（３−クロロフェニル
）−２−メチル−ヘキセ−５−ニル）−Ｎ−ベンジルト
リフルオロアセトアミド２０．５　ｆを得た。
ｆ）前項ｅ）に従って得た粗生成物を、ジオキサン７５
ｍｌに溶解し、１０〜１５℃で硫酸１１１　ｍｌ（密度
＝１．８３）を加えた。次に、１０℃で攪拌しつつ、ジ
オキサン１０ｄ中のＮ−ブロモスクシンイミド８．２２
溶液を滴下した。３０分間、１０〜１５℃で、次に１５
時間室温で攪拌し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液によ
シ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジオキサン中
のＮ−（５−ブロモー６−　（３−クロロフェニル）−
６−ヒドロキシ−２−メチルヘキシル）−Ｎ−ベンジル
トリフルオロアセトアミド溶液が得られた。
ｇ）前項ｆ）に従って得た生成物溶液を、ＩＮ−水酸化
ナトリウム溶液８０ｒｄに加え、全体を１時間攪拌しつ
つ還流下に加熱した。反応生成物を濃縮しエーテルに溶
かし、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた０更に精與するこ
となく使用可能な狙（３−／ロロフェニル）−（１−ベ
ンジル−５，５−ジメチル）メタノールが得られた。
同様に、式（ロ）の化合物も、実施例２〜１０のように
して製造することができる。
実施例　１３ トレナー１−（４−クロロフェニル）　−５，５−ジメ
チルピロリジノ−［１，５−ｃ］オキサゾリジン−３−
オン トレナー１−（４−クロロフェニル）−３−イミノ−５
，５−ジメチルピロリジノ［１，’５−ｃ］オキサゾリ
ジン６ｆを、水１５０ｍ１及びリン酸緩衝液５０ゴ（ｐ
Ｈ＝６．５）中に懸濁させ、全体を２２時間攪拌しつつ
還流下に加熱した。次に、混合物を放冷し、希塩酸でｐ
！（＝４に酸性化し、酢酸エチル１００ゴづつで２回振
盪することにょシ抽出した〇抽出物を一つにし、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、減圧下に蒸発乾固した。結晶性残渣を酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶させた。融点１００〜１０２℃のトレ
ナー１−（４−クロロフェニル）　−５，５−ジメチル
ピロリジノ［１，５−＠］オキサゾリジンー３−オンを
得た。
出発物質は、例えば下記の方法のいずれかによって製造
される。
ａ）　トレナー（４−クロロフェニル）　−（ｓ、　ｓ
−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール２３、３
　ｔを、エタノール１００−に溶解し、エタノール２５
−中の塩化シアン６．５を溶液を攪拌下に滴下混合した
。全体を直ちに還流し、溶媒を留去し、インプロパツー
ルから残渣を２回再結晶化した。更に精製することなく
使用可能な、トレナ−１−（４−クロロフェニル）−３
−イミノ−５゜５−ジメチルピロリジノ［１，５−ｃ）
オキサゾリジンを得九〇 ｂ）エリトロ−（４−クロロフェニル）　−（５゜５−
ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール２３、３　
ｆを、ＩＮ−塩酸１５０−に溶解し、シアン化カリウム
８．１ｔを加え、１２時間室温で攪拌した。全体を結晶
化が開始されるまで濃縮し、５℃に冷却し、吸引濾過し
、空気乾燥した。エリトＣ＋−（４−クロロフェニル）
−（１−カルバモイル−５，５−ジメチルピロリジン−
２−イル）メタノールを得た。この化合物をテトラヒド
ロンラン２００−に溶解し、塩化チオニル１２．　Ｏｆ
と攪拌下に滴下混合した０全体を直ちに還流下に加熱し
、減圧下に蒸発乾固し、エタノールから再結晶させた。
トレナー１−（４−クロロフェニル）−３−イミノ−５
，５−ジメチルピロリジノ［１，５−ｃ］オキサゾリジ
ンが得られた。この化合物は赤外線スペクトル分析によ
シ、前項ａ）に従って斐た生成物と同一であることが確
認された。
実施例１．２及び４〜１０による化合物（Ｉ）、Ｍ）も
同様にして製造することができる。
実施例１４ エリトロ−（４−クロロフェニル）−（１−カルバモイ
ル−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノー
ル１．５ｆを、ピリジン２５　ｍｌに溶解し、更に塩化
チオニル１ｆを加え、壕体を４時間の間加熱沸騰させた
。全体を減圧下に蒸発乾固し、エーテルに溶解し、水と
次いで飽和塩化ナトリウム溶液とで２回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、ヘキサン／エーテルから数回再結
晶させた。
融点８２〜８７℃のエリトロ−及びトレオーＩ−（４−
クロロフェニル）　−５，５−ジメチルピロリジノ［１
，５−ｃ、］］オキサゾリジンー３−オを得た。
出発物質は例えば次のように製造した。
エリトロ−（４−クロロフェニル）　−（５，５−ジメ
チルピロリジン−２−イル）メタノール３．　Ｏ２を、
ＩＮ−塩酸２５ｍ１に懸濁させ、シアン化カリ　ウ　ム
１．５ｆを加え、１２時間室温で攪拌したＯ全体を結晶
化が開始されるまで濃縮し、５℃に冷却し、吸引濾過し
、エタノール／水から再結晶した。更に精製することな
く使用可能な、エリトロ’−＝（４−クロロフェニル）
−（１−カルバモイル−５，５−ジメチルピロリジン−
２−イル）メタノールが得られた。
同様にして、実施例１．２及び４〜１０により式（Ｉ）
の化合物も製造することができるＯ実施例１５ エリトロ−（３−クロロフェニル）−（１−エトキシカ
ルボニル−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）メ
タノール３０．５　ｔを、エタノール１００−に溶解さ
せ、更にナトリウム０．２１を加え、全体を４時間加熱
還流した。全体を蒸発乾固し、ヘキサンから数回再結晶
化した。融点８３〜８４℃のエリトロ−１−（３−クロ
ロフェニル）−５，５−ジメチルピロリジノ［１，５−
ｃ］−オキサゾリジン−３−オンを得た。
エリトロ−（３−クロロフェニル）−（１−エトキシカ
ルボニル−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）メ
タノール３０．５　ｆを、エーテル１００ゴに溶解させ
、塩化チオニル１１．５　ｆを滴下混合し、６時間雅下
に加熱した。全体を蒸発乾固し、エーテルに溶かし、水
及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した後、再び蒸発乾固し、ヘキサンから再結晶化
させたＯ融点８１℃のトレオー１−（３−クロロフェニ
ル）−５，５−ジメチルピロリジノ（１，５−ｃｌオキ
サゾリジン−３−オンを得た。
出発物質は次のようにして製造した０ エリトロ−（３−クロロフェニル）−（５，５−ジメチ
ルピロリジン−２−イル）メタノール４７．６２を、ベ
ンゼン１０００−に溶解させ、無水炭酸カリウム２０ｆ
を加え、５℃に冷却し、クロロ蟻酸エチルエステル２１
．８ｆと、激しく攪拌しつつ滴下混合した。次いで、全
体を５〜ｌＯ℃に１時間、次に室温に１時間攪拌し、し
かる後濾過し、蒸発乾固した。更に精製を要せずに使用
可能なエリトロ−（３−クロロフェニル）−（１−エト
キシカルボニル−５，５−ジメチルピロリジン−２−イ
ル）メタノールが得られた。
実施例２〜１０による式（１）の化合物も同様に製造す
ることができる０ 実施例１６ １−（３−クロロベンゾイル）　−６，６−シメチルピ
ペリジンー２−カルボニトリル２６．３ｆｔ１テトラヒ
ドロフラン５０　ｍｌに溶解させ、テトラヒドロフラン
１５０ｍｊ中のＮ、Ｎ−ジイソプロピルアミドリチウム
１２１の、−７８℃に冷却した溶液に滴下した。次いで
、１５分かけて一７８℃で全体を更に攪拌し、少量のテ
トラヒドロフランに溶解させた３−クロロベンズアルデ
ヒド１５１を添加し、混合物を徐々に室温まで加温した
。全体を１時間更に攪拌し、メタノール５〇−中の水素
化ホウ素ナトリウム５を溶液を添加し、更に６時間攪拌
し、アセトン２５＋ｄを加え、全体を２時間還流下に加
熱し、蒸発乾固し、インプロパツールから再結晶させた
。融点１２６〜１３１℃のエリトロ−及びトレオー（３
−クロロフェニル）　−（６，６−シメチルピペリジン
ー２−イル）メタノールの混合物を得た〇 出発物質として使用する１−（３−クロロベンゾイル）
　−６，６−シメチルピペリジンー２−カルボニトリル
は、例えば、実施例１８ａ）と同様の方法によって得る
ことができる６、６−シメチルピペリジンー２−カルボ
ニトリルを塩化メチレン中の３−クロロベンゾイルクロ
リド／炭酸カリウムと反応させることによって製造する
ことができる。
実施例１〜７．９及び１０による式（ロ）”の化合物も
同様に製造することができる。
実施例１７ 性化 エリトロ−（３−クロロフェニル）　−（５，５−ジメ
チルピロリジン−２−イル）メタノール５ｆヲ、クロロ
ホルム５０ｍｇに溶解させ、０℃に冷却し、これに塩化
チオニルｌＯ−を滴下混合した。
全体を１時間室温で攪拌し、氷２００ｆ上に注ぎ、３０
分間室温で、次いで２時間還流下に攪拌し、再び０℃に
冷却し、水酸化ナトリウムでｐＨ１１に調整し、５０−
づつのクロロホルムで４回振盪することにより抽出した
。抽出物を一つにし、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発乾固した。
残渣を酢酸エチルに溶かし、５Ｎ−塩酸１０−を添加し
、全体を１５分間０℃で攪拌し、吸引濾過した。融点２
０９〜２１０℃のトレオー（３−クロロフェニル）　−
（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール
塩酸塩を得た０ この化合物は、塩化メチレン１０〇−及び２Ｎ−水酸化
ナトリウム１０−と共に振盪し、塩化メチレン相を蒸発
させて濃縮することによシ、融点６８℃の遊離塩基に変
えることができる０同様にして、トレオー異性体をエリ
トロ−異性体に−、また実施例２〜１０による式ヴ）の
化合物のエリトロ−（トレオー）型をトレオー（エリト
ロ−）異性体にそれぞれ異性化することができる。
実施例１８ テトラヒドロンラン５０耐中に溶解された２−（４−ク
ロロベンソイル）　−５，５−ジメチルピロリジン１２
．５　ｔを、テトラヒドロフラン２５０　ｍｇ中の水素
化アルミニウムリチウム１．６ｔの懸濁液に滴下して加
えた。全体を２時間還流下に沸騰させ、水浴中で冷却し
、水５ｄを注意深く滴下し、全体を３０分間かけて攪拌
し、減圧下に蒸発゛乾固し、ベンゼンに溶かし、水、次
に飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下に再び蒸発させ、ベンゼン／ジオ
キサンから再結晶化させた。融点１２３〜１２４℃や工
１）　）　ｏ　−（４−１０ロフエニル）−（ｓ、ｓ−
ジメチルピロリジン−２−イル）メタノールを得た０出
発物質は、例えば、次のようにして製造することができ
る。
ａ）１−シクロヘキシルイミノメチル−２，２−ジメチ
ルピロリジン（実施例１１Ｃ）参照）２０．８ｔを、テ
トラヒドロ７ラン１００−に溶解させ、アルゴンガス中
で一７８℃に冷却し、１ｅｒｔ−ブチルリチウム６．４
ｆを加え、全体を−７５〜−７０℃で３０分間攪拌した
。得られた溶液を、−７８℃に冷却した滴下漏斗に移し
、テトラヒドロフラン５０ｒｎｔ中の塩化シアン６．２
１の、激しく撹拌され一７５℃に冷却された溶液に徐々
に滴下させた。次いで、全体を３０分かけて一７８℃で
更に攪拌し、２０’Ｃｊで徐々に加温し、水５０　ｍｇ
及びメタノール１０−を添加し、全体を４時間の間２０
〜３０℃で攪拌し、蒸発乾固し、エーテルに溶かし、硫
酸ナトリウム゛で乾燥させ、再び蒸発させた。更に精製
することなく使用可能な、５．５−ジメチル−ピロリジ
ン−２−カルボニトリルが得られた。
ｂ）前項ａ）に従って得た粗生成物と、４−クロロベン
ゼン１０ｆとを、ニトロベンゼン１５０＃ｌ／に溶解さ
せ、更に三塩化アルミニウム３０ｆを少しづつ加え、全
体を２時間の間８０℃で攪拌した◇全体を冷却し、氷５
ｏｏｔと５Ｎ−塩酸５００ｍεとの混合物に注ぎ、１２
時間かけて激しく攪拌した。生成した沈澱物を吸引戸去
し、空気中で乾燥させ、酢酸エチルから再結晶化させた
。更に精製することなく使用可能な粗２−（４−クロロ
ベンソイル）−５，５−ジメチルピロリジンが得られた
。
実施例１９ チルピロリジン−２−イル）メタノールへの異性化 ジメチルホルムアミド２０ｒｎｌ中のエリトロ−（３−
クロロフェニル）　−（５，５−シメチルヒロリシンー
２−イル）メタノール３．６１Ｐ（０，０１５モル）の
溶液に、無水酢ｆ！ＩＰ１．５３　ｔ　（０，０１５モ
ル）を０〜５℃で滴下した。次いで、得られた溶液を室
温で１時間攪拌し、しかる抜水１１１０　ｍｌに注ぎ４
０ゴづつのジエチルエーテルで２回抽出した０一つに合
せた有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液３０ｍ
ｅで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、水流真空中
で蒸発乾固した。工ＩＪ）ロー（３−クロロフェニル）
−（Ｓ、Ｓ−ジメチル−１−アセチルピロリジン−２−
イル）メタノールが無色油状物として得られた。
この化合物を塩化メチレン１５ゴに溶解し、塩化メチレ
ン１ｏｍｌ中の塩化チオニル２．６ｆ溶液に５〜１０℃
で５分間かけて滴下した。次いで、この溶液を室温で一
夜攪拌し、しかる抜水流真窒中で蒸発させた。粗トレオ
ー１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−５，５−
ジメチルピロリジノ〔１゜５−Ｃ〕オキサシリジニウム
クロリドが、直ちに結晶化する濃厚な油状物として得ら
れた。吸湿性結晶をジエチルエーテルから再結晶化させ
た（融点１１４〜１１７℃）。
塩化オキサゾリニウム結晶２．１　？　（０，０（１７
モル）を、エタノール１〇−及び濃水酸化ナトリウム３
５ｄ中において１時間加熱還流した。次に、混合物を氷
水６０　ｍｌに注ぎ、２０ｍｅづつの塩化エチレンで３
回抽出した。一つに合わせた有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、水流真空中で蒸発乾固させた。イ０られた
残渣をメタノール５ｄに溶かし、ジエチルエーテル中の
４Ｎ−塩化水素溶液２　ｍｌを加えた。少量のジエチル
エーテルを添加した後、沈澱した結晶−を、吸引枦取し
、乾燥させた。融点２０８〜２０９℃のトレオー（３−
クロロフェニル）−（５，５−ジメチルピロリジン−２
−イル）メタノール塩酸塩が得られた。
実施例２０ 子リトロ−１−（３−シアノフェニル）　−５，５−ジ
メチルピロリジノ［１，５−ｃ］−オキサゾリジン−３
−オン トルエン５０−に懸濁させたエリトロ−（３−シアノフ
ェニル）　−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル
）メタノール塩酸塩２．２ｆ（０，００８モル）、１２
．５％水酸化カリウム水溶液２４−及びトルエン中の２
０％ホスゲン溶液１３．１　ｍｌを、実施例１と同様の
方法で処理することによシ、１時間後に、融点１１３〜
１１５℃のエリトロ−１−（３−シアノフェニル）　−
５，５−ジメチルピロリジノ［１，５−ｃ）オキサゾリ
ジン−３−オンの結晶を得た０ 出発物質は、例えば、次のようにして製造することがで
きる。
ａ）実施例１　ａ）に示した方法と同様にして、３−シ
アノベンズアルデヒド１６．４　ｔ　（０，１２５モル
）と２，２−ジメチル−１−二トロンピロリジン１６ｔ
（０，１２５モル）とを出発物質として、融点１３３〜
１３４℃のエリトロ−（３−シアノフェニル）−（５，
Ｆｌ−ジメチル−１−二トロンピロリジン−２−イル）
メタノールの結晶を得たＯｂ）実施例ｉｂ）に示した方
法と同様にして、エリトロ−（３−シアノフェニル）　
−（５，５−ジメチル−１−二トロンピロリジン−２−
イル）メタノール１２．　Ｏｆ　（０，０４６モル）を
出発物質として、トルエン／ジオキサン混合物中での塩
化水素ガス処理により、融点２０３〜２０５℃のエリト
ロ−（３−シアノフェニル）　−（５，５−ジメチルピ
ロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩の結晶を得た。
この塩から遊離された結晶状の塩基は１１１〜１１３℃
で融解した０ 実施例２１ トルエン５０−に溶解させたエリトロ−（２，４−ジク
ロロフェニル）−（ｓ、５−ジメチルピロリジン−２−
イル）メタノール４．１Ｆ（０，０１５モル）、２５％
水酸化カリウム水溶液３９　ｍｌ及びトルエン中の２Ｏ
Ｎホスゲン溶液２４．５−から、裏施例１に示した方法
と同様にして１時間操作を行なった後、融点１５３〜１
５５℃のエリトロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）
　−５，５−ジメチルピロリジノ［１，５−ｃ）オキサ
ゾリジン−３−オンの結晶が、マタトルエン５０ｍｊ中
のトレオー（２，４−ジクロロフェニル）−（５，５−
ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール３．９　ｆ
　（０，，０１２モル）、１２．５％水酸化カリウム水
溶液３８．５−及びトルエン中の２０％ホスゲン溶液２
０．６−から、実施例１と同様の方法によｌ）１時間操
作を行なった後、トレオー１−（２，４−ジクロロフェ
ニル）　−ｓ、　５−ジメチルピロリジノ［１，５−ｃ
〕−オキサゾリジン−３−オンが、淡黄色樹脂状物とし
て、それぞれ得られた。
出発物質として使用したエリトロ−及びトレオ−（２，
４−ジクロロフェニル）　−（５，ｓ−ジメチルピロリ
ジン−２−イル）メタノールは、例えば次のようにして
與造することができる。
ａ）実施例１　ａ）に示した方法と同様にして、２゜４
−ジクロ日ペンズアルデヒ）’５２．５　ｆ　（０，３
モル）及び２，２−ジメチル−１−ニトロンピロリジン
３８、４　ｔ　（０，３モル）を出発物質として、融点
１５６〜１５８℃のエリトロ−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−（５，５−ジメチル−１−二トロンピロリジン
−２−イル）メタノールの結晶が、また同様に、そのジ
アステレオマーのトレオー（２，４’−ジクロロフェニ
ル）−（ｓ、５−ジメチル−１−二トロンピロリジン−
２−イル）メタノールが高濃度で含まれる黄色油状物４
１．　Ｏｆがそれぞれ得られたＯ ｂ）実施例１　ｂ）に示した方法と同様にして、エリト
ロ−（２，４−ジクロロフェニル）　−（５，５−ジメ
チル−１−二トロンピロリジン−２−イル）メタノール
４９．９　ｔ　（０，１６４モル）を出発物質として、
トルエン／ジオキサン混合物中での塩化水素ガス処理に
よシ融点２４９〜２５１℃のエリトロ−（２，４−ジク
ロロフェニル）　−（５，５−ジメチルピロリジン−２
−イル）メタノール塩酸塩の結晶を得た０この塩から遊
離された結晶状の塩基は、１１３〜１１５℃で融解した
。
Ｃ）実施例１　ｃ）に示した方法と同様にして、トレオ
ー（２，４−ジクロロフェニル）　−（５，５−ジメチ
ル−１−ニトロソピロリジン−２−イル）メタノールが
既に高濃度で含まれている、前項ａ）に従って得た油状
物４１．　Ｏｆを出発物質として、トルエン中での塩化
水素ガス処理と、しかる後のジクロロメタン／ジエチル
エーテルからの２回の結晶化とによシ、融点２２１〜２
２２℃の純粋なトレオー（２，４−ジクロロフェニル）
　−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノ
ール塩酸塩を得た。この塩から遊離させた塩基の融点は
、５０〜５１℃であった。
実施例２２ トルエン７０Ｆｎｔに懸濁させたエリトロ−（４−ピリ
ジル）　−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）
メタノール・二塩酸塩１．１２％水酸化ナトリウム水溶
液７７−及びトルエン中の２０％ホスゲン溶液２８ｄか
ら、実施例１に示した方法と同様にして、１時間操作を
行なった後、融点９６〜９８℃のエリトロ−１−（４−
ピリジル）　−５，５−ジメチルピロリジノ（１，５−
ｃ）オキサゾリジン−３−オンの結晶を得た〔ジエチル
エーテル中の４Ｎ−塩化水素溶液の過剰量で処理するこ
とによシ、融点１７５℃（分解点）の塩酸塩結晶を製造
することも可能である〕０また、トルエン５０ｍ１中の
トレオー（４−ピリジル）　−（５，５−ジメチル−ピ
ロリジン−２−イル）メタノール２．７ｆ（０，０１３
モル）、１２．５Ｎ水酸化カリウム水溶液４１ｍ１及び
トルエン中の２０％ホスゲン溶液２２−から、実施例１
に示し生方法と同様にして、ｌＢ￥間操作を行なった後
、融点１２０〜１２１℃の純粋なトレオー１−（４−ピ
リジル）　−５，５−ジメチルピロリジン［１，５−ｃ
〕オキサゾリジン−３−オンが白色結晶として得られた
。ジエチルエーテル中の塩化水素のほぼ４Ｎ溶液の過剰
量で処理することにより、融点２０５℃（分解点）の塩
酸塩結晶が生成した〇 出発物質として使用するエリトロ−及びトレオー（４−
ピリジル）　−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イ
ル）メタノールは、例えば、次のようにして製造するこ
とができる。
ａ）実施例１　ａ）に示した方法と同様にして、ピリジ
ン−４−アルデヒド１０．７　Ｆ　（０，１モル）及び
２．２−ジメチル−１−二トロンピロリジン１２．８ｔ
　（ｏ、　ｉモル）を出発物質として、融点１８１〜１
８３℃のエリトロ−（４−ピリジル−（５，５−ジメチ
ル−１−二トロンビ四リジンー２−イル）メタノール結
晶１２．８！Ｆと、そのジアステレオマーのトレオー（
４−ピリジル）　−（５，５−ジメチル−１−ニトロン
°ピロリジンー２−イル）メタノールが高濃度で含まれ
ている赤色油状物１０．５９とを得た。
ｂ）実施例１　ｂ）に示した方法と同様にして、エリト
ロ−（４−ピリジル）−（５，５−ジメチル−１−ニト
ロンピロリジン−２−イル）メタノール１２．８Ｆ（０
，０５４モル）を出発物質として）トルエン／ジオキサ
ン混合物中の塩化水素ガス処理によシ、融点２２５〜２
２７℃のエリトロ−（４−ピリジル）　−（５，５−ジ
メチルピロリジン−２−イル）メタノール・二塩酸塩の
結晶を得た。この塩から遊離させた結晶状塩基の融点は
、１２２〜１２４℃であった。
Ｃ）実施例１　ｃ）に示した方法と同様にして、前項ａ
）に従って得た、トレオー（４−ピリジル）−（５，５
−ジメチル−１−ニトロンピロリジン−２−イル）メタ
ノールが高濃度で含まれている油状物１０．５　ｆを出
発物質として、トルエン中の塩化水素ガス処理と、それ
に引き続くメタノール／エーテルからの２回の結晶化と
によシ、融点１７８〜１７９℃の純粋なトレオー（４−
ピリジル）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル
）メタノール塩酸塩を得た。この塩から遊離させた塩基
の融点は、１２２〜１２４℃であった。
実施例２３ ギサゾ１ジンー３−オン 実施例１に示した方法と同様にして、エリトロ−（４−
クロロフェニル）−（ピロリシン−２−イル）メタノー
ル３．２Ｆ（０，０１５モル）、トリエチルアミン７．
６を及びトルエン中の２０ざホスゲン溶液８５ｒＲｔか
ら、融点１１４〜１１５℃のエリトロ−１−（４−クロ
ロフェニル）ピロリジノ〔１゜５−ｃ〕オキサゾリジン
−３−オンの結晶が、またトルエン５０ｍに懸濁させた
トレオー（４−クロロフェニル）−Ｃピロリジン−２−
イル）メタノール塩酸塩２．７１Ｆ（０，０１１モルモ
ル１２．５５ｇ水酸化カリウム水溶液３５ｄ及びトルエ
ン中の２０Ｘホスゲン溶液１９−から、同様に１時間操
作した後、融点８２〜８４℃のトレオー１−（４−クロ
ロフェニル）ピロリジノ（１，５−ｃ〕オキサゾリジン
−３−オンが、それぞれ得られた。
実施例２４ 実施例１に示した方法と同様にして、エリトロ−フェニ
ル（ピロリシン−２−イル）メタノール３．５Ｆ（０，
０２モル）、トリエチルアミン１０．１Ｆ及びトルエン
中の２０％ホスゲン溶液１１０ｍ／かう、７１１１１点
６７〜６９℃のエリトロ−１−フェニルピロリジノ［１
，５−ｃ］オキサゾリジン−３−オンの結晶が、またト
レオーフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール５
．０ｆ（０，０２８モル）、トリエチルアミン１４．１
？及びトルエン中の２０％ホスゲン溶液１５４−から、
融点６６〜６７℃の）Ｌ／、ｔ−１−フェニルピロリジ
ノ［１，５−ｃ］オキサゾリジン−３−オンの結晶が、
それぞれイ１られたＯ 実施例２５ 実施例１に示した方法と同様にして、トルエン７０−に
溶解させたエリトロ−（３，４−ジクロロフェニル）　
−（６，６−チトラメチレンビベリジンー２−イル）メ
タノール１．９１Ｆ（０，００６モル）、１２．５％水
酸化カリウム水溶液１５．６　ｒＭ及びトルエン中の２
０％ホスゲン溶液９．８　Ｔｎｔから、融点１５２〜１
５３℃のエリトロ−１−（３，４−ジクロロフェニル）
　−５，５−テトラメチレンピペリジノ〔１゜６−Ｃ〕
オキサゾリジン−３−オンの結晶が、またトルエン６０
−に溶解させたトレオー（３，４−ジクロロフェニル）
　−（６，６−テトラメチレンピペリジン−２−イル）
メタノール１．４　ｔ　（０，０４５そル）、１２．５
％水酸化カリウム水溶液１１．８ｍｊ及びトルエン中の
２０％ホスゲン溶液７．４ばから、１時間操作を行なう
ことによシ、融点１０１〜１０３℃のトレオー１−　（
３，４−ジクロロフェニル）−５，５−テトラメチレン
ピペリジノ（１，６−ｃ）オキサゾリジン−３−オンの
結晶が、それぞれ得られたＯ 出発物質として使用するエリトロ−及びトレオ−（３，
４−ジクロロフェニル）　−（６，６−チトラーメチレ
ンピベリジンー２−イル）メタノールは、例えば、次の
ようにして製造すること逅できる〇工）１−ブロモー４
−エトキシブタンｒ２．４ｆ（０，４モル）、シクロペ
ンタノン３３．７　？　（０，４モル）及びジエチルエ
ーテル１５０　ｍｇ中のマグネシウム１０１Ｆから、沸
点（０，００４バール）７３〜７５℃の１−（４−エト
キシブチル）シクロペンタノールが得られ念。
ｂ）１−（４−エトキシブチル）シクロペンタノール３
２．８ｆ（０，１７６モル）、氷酢酸２３−中のシアン
化カリウム１２Ｆ及び米酢＠　２３　ｍｌ中での濃硫酸
４４９から、アルカリ性に調整した後、沸点（１６バー
ル）１３０〜１３２℃の１−（４−エトキシブチル）シ
クロペンチルアミンが得られた。
ｃ）１−（４−エトキシブチル）シクロペンチルアミン
１６１Ｆ（０，０８６モル）及び４８Ｎ臭化水素水溶液
９０ｖｒｅから、融点２０５〜２０６℃の１〜（４−ブ
ロモブチル）シクロペンチルアミン臭化水素酸塩が得ら
れた。
ｄ）水３００−中の１−（４−ブロモブチル）シクロペ
ンチルアミン臭化水素酸塩２４．２　ｆ（０，０８モル
）及びＩＮ−水酸化ナトリウム溶液８０　ｍｇから、沸
点（１８バール）６７〜６９℃の６−アザスピロ〔４゜
５〕デカンが得られ九〇対応する臭化水素酸塩の融点は
１６１〜１６３℃であった◇ ｅ）実施例８ｄ）Ｋ示した方法と同様にして、水３０−
に溶解させた６−アザスピロ［４，５］デカン１５．６
　ｆ　（０，０７１モル）及び氷酢酸１５ｍｊから５０
％亜硝酸ナトリウム水溶液２９．４−で処理することに
よシ、６−ニトロン−６−アザスピロ〔４゜５〕デカン
が、沸点（０，００１バール）１７４〜１７７℃の黄色
液状物として得られた。
ｆ）実施例１　ａ）に示した方法と同様にして、６−ニ
トロン−６−アザスピロ（４，５）デカン１Ｏ１９ｔ（
０゜０６５モル）及ヒ３．４−ジクロロベンズアルデヒ
ド１１．４　ｆ　（０，０６５モル）を出発物質として
、融点１４８〜１４９℃のエリトロ−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−（ａ、６−？）ジメチレン−１−二トロ
ンピペリジン−２−イル）メタノールの結晶と、そのジ
アステレオマーのトレオー（３，４−ジクロロフェニル
）−（６，６−テトラメチレンー　１−ニトロンピペリ
ジン−２−イル）メタノールが高濃度で含まれている黄
色の結晶塊とが得られた。
異性体な含有しない純粋なトレオージアステレオマーの
分析試料は、トルエン／酢酸エチル（１０：１）混合物
を溶離剤として用いたシリカゲル層上でのｐ過によシ得
ることができる。溶媒の蒸発後に融点１５１〜１５２℃
の白色結晶としての生成物が得られた。
ｇ）実施例１　ｂ）に示した方法と同様にして、エリト
ロ−（３，４−ジクロロフェニル）　−（６，６−テト
ラメチレン−１−ニトロンピペリジン−２−イル）メタ
ノール１０．３ｆ（０，０３モル）を出発物質として、
トルエン／ジオキサン混合物中での塩化水素ガス処理に
より、融点２８１〜２８２℃のエリトロ−（３，４−ジ
クロロフェニル）　−（６，６−テトラメチレンピペリ
ジン−２−イル）メタノール塩酸塩の結晶が得られた。
この塩から遊離された塩基の融点は、１１６〜１１８℃
であった。
ｈ）前項ｇ）に示した反応と同様にして、トレオ−（３
，４リジクロロフエニル）　−（６，６−テトラメチレ
ン−１−ニトロソピペリジン−２−イル）メタノール３
．３　ｆ　（０，００９モル）を出発物質として、トル
エン中での塩化水嵩ガス処理によル、融点２６１〜２６
２℃のトレオー（３，４−ジクロロフェニル）−（６，
６−テトラメチレンピベリジンー２−イル）メタノール
塩酸塩の結晶３．２ｆが得られた。この塩から遊離され
た塩基の融点は、１７２〜１７３℃であった〇 実施例２６ 実施例１〜２５に示した方法と同様の方法によって、更
に次の化合物を製造することができる。
トレオー（３−シアノフェニル）　−（５，５−ジメチ
ルピロリジン−２−イル）メタノール。
トレオー（３−シアノフェニル）　−５，ｓ−ジメチル
ピペリジノ［１，５−ｃ］オキサゾリジン−３−オン。
エリトロ−及ヒトレオ−１−（３−クロロフェニル）　
−５，５−ジエチルピペリジノ（１，６−ｃ］−オキサ
ゾリジン−３−オン。
エリトロ−及ヒトレオ−１−（３−クロロ７エ二ル）　
−５，５−ジ−ｎ−ペンチルピペリジノ−〔１゜６−ｃ
〕オキサゾリジン−３−オン。
エリトロ−及ヒトレオ−１−（ａ−りセロ７工二ル）　
−Ｓ、　Ｓ−テトラメチレンピペリジノ［１，６−Ｃ〕
オキサゾリジン−３−オン及び エリトロ−及ヒトレオ−１−（３−クロロフェニル）　
−５，５、−ペンタメチレンピペリジノ［ｔ、６−Ｃ］
オキサゾリジン−３−オン 実施例２７ 活性成分、例えばトレオー（３，４−ジクロロフェニル
）　−５，ｓ−ジメチルピペリジノ［１，６−ｃ］オキ
サゾリジン−３−オン２５ｑをそれぞれ含有する錠剤を
次のように製造した。
（ｉ、　ｎ　ｏ　ｏ錠当シの）組成 活性成分　２５．Ｏｆ ラクトース　１００．７Ｆ 小麦澱粉　７．５ｔ ポリエチレングリコール６０００　５．１ｌｌｌＦメル
ク　５．０１Ｆ ステアリン酸マグネシウム　１．８２ 脱塩水　適量 製造 全量の固体成分を、まずメツシュサイズ０．６　ｍの篩
にかけた。次に活性成分、ラクトース、メルク、ステア
リン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合した。澱粉の
残シの半量を、水４０−に懸濁させ、この懸濁液を、水
１０〇−中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加
し、必要ならば水を添加して混合物を顆粒化した。顆粒
を一夜３５℃で乾燥させ、メツシュサイズ１．２鴫の篩
にかけ、両側面に割線が設けられた直径約６１の錠剤に
打錠した〇 実施例２８ 活性成分、例えばトレオー１’Ｌ（３，４−ジクロロフ
ェニル）　−５，５−ジメチルピペリジノ１１．６−ｃ
）−オキサゾリジン−３−オン１０キをそれぞれ含有す
る錠剤を次のようにして製造した。
（１，０００錠当りの）組成 活性成分　１０．　Ｏｆ ラクトース　１００．７１Ｆ 小麦澱粉　７．５ｔ ポリエチレングリコール６０００　５．ｌＦタルク　５
．０１ ステアリン酸マグネシウム　１，８ｆ 脱塩水　適量 製造 全量の固体成分を、まずメツシュサイズ０．６　ｍｍの
篩にかけた。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合した。澱
粉の残シの半量を、水４０ｍ１に懸濁させ、この懸濁電
番、水ｌ　ｎ　ｎ　ｍｅ中のポリエチレングリコール沸
騰溶液に添加し７、必要ならば水を添加して混合物を顆
粒化した。顆粒を一夜３５℃で乾燥させ、メツシュサイ
ズ１．２−の篩にかけ、両側面に割線が設けられた直径
６曙の錠剤に打錠した。
実施例　２９ 活性成分、例えばトレオー１−（３，４−ジクロロフェ
ニル）　−５，５−ジメチルピペリジノ［：１．６−Ｃ
〕オキサゾリジン−３−オン７５キをそれぞれ含有する
錠剤を、次のようにして製造した〇（ｉ、ｏｏｏ錠当り
の）組成 活性成分　７５、Ｏ？ ラクトース　１００．７１Ｆ 小麦澱粉　７．５２ ポリエチレングリコール６０００　５．Ｏｆメルク　５
．０？ ステアリン酸マグネシウム　１．８ｆ 脱塩水　適　量 製造 全量の固体成分を、まずメツシュサイズ０．６　ａｍの
篩にかけた。次に活性成分、ラクトース、メルク、ステ
アリン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合した。澱粉
の残シの半量を、水４０ｒｎｅｌＣ１５濁させ、この得
た懸濁液を、水１００ゴ中のポリエチレングリコール沸
騰溶液に添加し、必要ならば水を添加して混合物を顆粒
化した。顆粒を一夜３５℃で乾燥させ、メツシュサイズ
１．２　ｗａの篩にかけ、両側面に割線が設けられた直
径６間の錠剤に打錠した。
実施例３０ 実施例２７〜２９と同様にして、実施例１〜２６による
式（Ｉ）の他の化合物、式（ト）の化合物又はその塩、
するいは、トレオー１−フェニルピペリジノ［１，６−
ｃ］オキサゾリジン−３−オン又はその塩を含有する医
薬製剤も調製することができる。
手続補正書 昭和５９年　７月９日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１１１０４６号 ２、発明の名称 三置換オキサゾリジノン化合物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名　チバ・ガ、イギー・アクチェン ゲゼルシャフト ４、代理人 住所　〒１０？東京都港区赤坂２−１０−８５、補正命
令の日付　自発 ６、補正により増加する発明の詳細な説明細書第８４頁
７行目の ｒｎｌ−−＝ｐＣＣ６ｎ５）３−　（ＸＸ［Ｄ　Ｊを と補正量る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 （上式においてＲ１は、アリール基又はヘテロアリール
    基を表わし、Ｒ２及びＲ８は互に独立に、水素又は低級
    アルキルを表わすか、または協働して、低級アルキレン
    を表わし、ｅｌｋはその結合手が隣接した炭素原子又社
    互に１．３−位置にある炭素原子から出ている低級アル
    キレンを表わし、但しオキサゾリジン環の４−位置及び
    ５−位置にある水素原子の←）−トランス配列を有する
    化合物の場合において、鳥及びＲ８が水素を表わし、ａ
    Ｌ’ｋが１．３−プロピレンを表わす場合、Ｒ１は置換
    されていないフェニルとはＪｌるものとする） によって示される三置換オキサゾリンノン化合物又はそ
    の塩。 ２）Ｒ１が、場合により、置換基として、低級アルキル
    、低級アルコキシ、ハロゲン、シアン及び／又はトリフ
    ルオロメチルを有する６員の単環アリール基、少くとも
    １個の６員環を有する２環アリール基、ヘテロ原子とし
    て、窒素、酸素、イオウ、酵素−窒素又はイオウ−窒素
    を有する５員単環ヘテロアリール基、或いはへテロ原子
    として１個もしくは２個の窒素原子を有する６員嘔環ヘ
    テロアリール基を表わし、Ｒ，及びＲ８は互に独立に水
    素又は低級アルキルを表わすか、または協働して、低級
    アルキレンを表わし、ｎｔｌｃは、その結合”手が隣接
    した炭素原子又は互に１，３−位置にある炭素原子から
    出ている低級アルキレンを表わし、但しオキサゾリン環
    の４位置及び５位置にある水素原子の←）−トランス配
    列を有する化合物の場合において、Ｒ８及びＲ８が水素
    を表わし、ｎｔｋが１゜３−プロピレンを、Ｐわす場合
    、Ｒ１は置換されていないフェニルとは異なる特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ１が、置換されていないか、又は、４個以下のＣ
    −原子を有する低級アルキル、４個以下のＣ−原子を有
    する低級アルコキシ、原子番号３５以下のハロゲン及び
    ／又はトリフルオロメチルによって置換された、フェニ
    ル基、ナフチル基、フリル基、チェニル基、ピロリル基
    、チアゾリル基、オキサシリル基、ピリジル基、ピリミ
    ジニル基又はピラジニル基を表わし、Ｒ，及びＲ８は、
    互に独立に１水素、又は炭素原子数が４個以下の低級ア
    ルキルを表わすか、またはその自由結合手が隣接Ｃ−原
    子又は互に１，３−１１．４−もしくは１．５位置にあ
    るＣ−原子から出ている、Ｃ−原子数が７個以下の低級
    アルキレンを、協働して表わし、ａｔｋは、その結合手
    が隣接Ｃ−原子から出ているＣ−原子数が７個以下の低
    級アルキレンを表わす特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ４）Ｒ１が、置換されていないか、又は、４個以下のＣ
    −原子を有する低級アルギル、４個以下のＣ−原子を有
    する低級アルコキシ、原子番号３５以下のハロゲン及び
    ／又はトリフルオロメチルによって置換された、フェニ
    ル基、ナフチル基、フリル基、チェニル基、ピロリル基
    、チアゾリル基、オキサシリル基、ピリジル基、ピリミ
    ジニル基又はピラジニル基を表わし、Ｒ９及びＲ８は、
    互に独立に、炭素原子数が４個以下の低級アルキルを表
    わすか、または、その自由結合手が隣接Ｃ−原子又は互
    に、ｌ、３−１１，４−又は１，５−位置にあるＣ−原
    子から出ている、Ｃ−原子数が７個以下の低級アルキレ
    ンを、協働して表わし、ＩＬｔｋは、その結合手が互に
    １．３−位置にあるＣ−ＪＦ、子から出ているＣ−原子
    数が７個以下の低級アルキレンを表わす特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ５）Ｒ１が、置換されていないか又は４個以下のＣ−原
    子を有する低級アルキル、４個以下のＣ−原子を有する
    低級アルコキシ、原子番号３５以下のハロゲン及び／又
    はトリフルオロメチルによシ置換されたフェニル、或い
    は置換されていないフリル、チェニル又はピリジルを表
    わし、Ｒ１及びＲ３は、Ｃ−原子数が４個以下の低級ア
    ルキル基を、別々に表わすか、またはその自由結合手が
    隣接Ｃ−原子又は互に１．４−位置もしくは１．５−位
    置にめるＣ−原子から出ている、Ｃ−原子数が７個以下
    の低級アルキレンを、協働して表わし、ａＬｋはエチレ
    ン又は１．３−プロピレンを表わす特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ６）Ｒ１が原子番号３５以下の／％ロゲンによって置換
    されたフェニルを表わし、Ｒ１及びＲ８はＣ−原子数が
    ４個以下の同一の低級アルキル基を表わし、ａｔｋはエ
    チレンを表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）オキサゾリジン環の４−及び５−位置の水゛　素原
    子が互に対しトランス位置にある特許請求の範囲第１〜
    ６項のいずれか１項記載の化合物のトレオージアステレ
    オマー。 ８）エリトロ−１−（３−クロロフェニル）−５，５−
    ジメチル−ピロリジノ［１，５−ｏ　〕〕オキサゾリジ
    ンー３−オである特許請求の範囲第１項記載の化合物又
    はその塩。 ９）トレオー１−　（３−クロロフェニル）−５゜５−
    ジメチル−ピロリジノ（１，５−Ｑ　）オキサゾリジン
    −３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物又
    はその塩。 １０）　エリトロ−１−（３，４−ジクロロフェニル）
    −５，５−ジメチル−ピロリジノ［１，５−ｅ）オキサ
    ゾリジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物又はその塩。 １１）トレオー１−（３，４−ジクロロフェニル）−５
    ，５−ジメチル−ピロリジノ（１，５−ｃ　）オキサゾ
    リジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物又紘その塩。 １２）　エリトロ−１−（４−クロロフェニル）−５，
    ５−ジメチル−ピロリジノ［１，ｓ　−ｃ　）オキサゾ
    リジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物又はその塩。 １３）トレオー１−　（４−クロロフェニル）−５゜５
    −ジメチル−ピロリジノ［ｔｓ−ｏ］オキサゾリジン−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物又は
    その塩。 １４）　エリトロ−１−（３−メチルフェニル）−５，
    ５−ジメチル−ピロリジノ〔１，５−６）オキサゾリジ
    ン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物
    又はその塩。 １５）トレオー１−（３−メチルフェニル）−５゜５−
    ジメチル−ピロリジノ（１，５−ｏ）オキサゾリジン−
    ３−オンで１ある特許請求の範囲第１項記載の化合物又
    はその塩。 １６）エリトロ−１−７エールー５．５−ジメチル−ピ
    ロリジノ［１，ｓ　−ｅ　］］オキサゾリジンー３−オ
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。 １７）トレオー１−フェニル−５，５−ジメチル−ピロ
    リジノ（：１＋５−Ｃ’）オキサゾリジン−３−オンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。 １８）　エリトロ−１−（１−ナフチル）−５，５−ジ
    メチル−ピロリジノ［１，５−ｏ　］］オキサゾリジン
    ー３−オである特許請求の範囲第１項記載の化合物又は
    その塩。 １９）トレオー１−　（１−ナフチル）−５，５−ジメ
    チル−ピロリジノ（１，５−（＋　）オキサゾリジン−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物又は
    その塩。 ２０）　エリトロ−１−（３−）’ｊフルオロメチルフ
    ェニル）−５，５−ジメチル−ピロリジノ（１，５−ｏ
    ）オキサゾリジン−３−オンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物又はその塩。 ２１）トレオー１−（３−）リフルオロメチルフェニル
    ）−５，５−ジメチル−ピロリジノ［１，５−Ｏ〕ｌオ
    キサゾリジン３−オンである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物又はその塩。 ２２）エリトロ−１−（３−クロロフェニル）−５，５
    −ジメチル−ピペリジノ［１，６−（１：］］オキサゾ
    リジンー３−オである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物又はその塩。 ２３）トレオー１−（３−クロロフェニル〕−５゜５−
    ジメチル−ピペリジノ［１，６−ｅ　）オキサゾリジン
    −３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物又
    はその塩。 ２４）　エリトロ−１−（３，４−ジクロロフェニル）
    −５，５−ジメチル−ピペリジノ（１，６−ｅ　）オキ
    サゾリジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物又はその塩。 ２５）トレオー１−（３，４−ジクロロフェニル）−５
    ，５−ジメチル−ピペリジノ（１，６−ａ　）オキサゾ
    リジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物又はその塩。 ２６）　エリトロ−１−（２，６−ジ／ロロフエニ→−
    ５，５−ジメチル−ピロリジノ［１，５−ｃ）オキサゾ
    リジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物又はその塩。 ２７）トレオー１−（２，６−ジクロロフェニル）−５
    ，５−ジメチル−ピロリジノ（１，５−ｅ）オキサゾリ
    ジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物又はその塩。　。 ２８）　エリトロ−１−（３−シアノフェニル）−５，
    ５−ジメチル−ピロリジノ（１，ｓ　−ｅ　：ｌオキサ
    ゾリジン−３−オンであ、る特許請求の範囲第１項記載
    の化合物又はその塩。 ２９）トレオー１−（３−シアノフェニル）−５゜５−
    ジメチル−ピロリジノ（１，ｓ　−ｅ　）オキサゾリジ
    ン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物
    又はその塩。 ３０）　エリトロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）
    −５，５−ジメチル−ピロリジノ（１，Ｓ　−Ｃ）オキ
    サゾリジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物又はその塩。 ３１）トレオー１−（２，４−ジクロロフェニル）−５
    ，５−ジメチル−ピロリジノ［１，５−ｃ〕オキサゾリ
    ジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物又はその塩。 ３２）　エリトロ−１−（４−ピリジル）−５，５−ジ
    メチル−ピロリジノ（１，Ｓ　−ａ　：）オキサゾリジ
    ン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物
    又はその塩。 均　トレオー１−＜４−ピリジル）−５，５−ジメチル
    −ピロリジノ（１，５−ａ〕オキザゾリジ？−３−オン
    である特許請求の範囲第１項記載の化金物又はその塩。 ３４）　エリトロ−１−（３−クロロフェニル）−５，
    ５−ジエチル−ピペリジノ［１，６−ｅ　］］オキサゾ
    リジンー３−オである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物又はその塩。 ３５）トレオー１−（３−クロロフェニル）−５゜５−
    ジエチル−ピペリジノ（１，６−ｅ　）オキサゾリジン
    −３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物又
    はその塩。 ′３６）　エリトロ−１−（３−クロロフェニル）−５
    ，５−ジ−ｎ−ペンチル−ピペリジノ（１，６−ｅ〕オ
    キサゾリジノン３−オンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物又はその塩。 ３７）トレオー】−（３−クロロフェニル）−５＋５−
    ジ−ｎ−ペンチル−ピペリジノ［１，６−ｃ）オキサゾ
    リジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物又はその塩。 ３８）エリトロ−１−（３−クロロフェニル）−５，５
    −テトラメチレン−ピペリジノ（１，６−ｃ　）オキサ
    ゾリジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物又はその塩。 ３９）トレオー１−　（３−クロロフェニル）−５゜５
    −テトラメチレン−ピペリジノ（１，６−ｃ）オキサゾ
    リジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物又はその塩。 ４０）　エリトロ−１−（３−クロロフェニル）−５，
    ５″″ペンタメチレン−ピペリジノ（”ｘ、６−ｃ）オ
    キサゾリジン−３−オンである特許請求の範囲第１項記
    載□の化合物又はその塩。 ４１）トレオー１−　（３−クロロフェニル）−５゜５
    −ペンタメチレン−ピペリジノ［１，６−ｃ］オキサゾ
    リジノン３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物又はその塩。 ４２）　エリトロ−１−フェニルピロリジノ〔１，５−
    ６）オキサゾリジン−３−オンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物又はその塩。 ４３）　エリトロ−１−（ａ、４−ジクロロ、フェニル
    ）−５，５−テトラメチレン−ピペリジノ（１，６−ｅ
    〕オキサゾリジノン３−オンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物又はその塩。 ４４）トレオー１−（３，４−ジクロロフェニル）−５
    ，５−テトラメチレン−ピペリジン［１，６−ｃ〕オキ
    サゾリジノン３−オンである特許請求の範囲節１項記載
    の化合物又はその塩。 ４５、）　（＋）−）レオ−エナンチオマー形の特許請
    求の範囲第１〜７項のいずれか１項ｙは第９項、第１１
    項、第１３項、第１５項、第１７項、第１９項、第２１
    項、第２３項、第２５項、第２７項、第２９項、第３１
    項、第３３項、第３５項、第３７項、第３９項、第４１
    項及び第４４項のいずれか１項記載の化合物。 ４６）←）−トンオーエナンチオマー形の特許請求の範
    囲第１〜７項のいずれか１項、又は第９項、第１１項、
    第１３項、第１５項、第１７項、第１９項、第２１項、
    第２３項、第２５項、第２７項、第２９項、第３１項、
    第３３項、第３５項、第３７項、第３９項、第４１項及
    び第４４項のうちいずれか１項記載の化合物。 ４η式 （上式においてＲ１は、アリール基又はヘテロアリール
    基を表わし、Ｒ８及びＲ８は互に独立に１水素又は低級
    アルキルを表わすか、または協働して、低級アルキレン
    を表わし、ａｔｋは、その結合手が隣接した炭素原子又
    は互に１．３−位置にある炭素原子から出ている低級ア
    ルキレンを表わし、但しオキサゾリン環の４−位置及び
    ５−位置にある水素原子の←）−トランス配列を有する
    化合物において、−及びＲ３が水素を表わし、ａｒｋが
    １．３−プロピレンを表わす場合、Ｒｏは置換されてい
    ないフェニルとは異なるものとする）゛ によって示される三置換オキサゾリンノン化合物及びそ
    の塩を製造するＫｍす、 ａ）式 （上式においてＸは、カルボニル基に転化し得る基を表
    わす） を有する化合物又はその塩において、Ｘをカルボニル基
    に転化させ、または ｂ）式 （上式において鳳は嫌核基を表わす） を有する化合物又はその塩を分子内環化し、または、 Ｃ）式 （上式におい°Ｃａｔｋ　は、オキサゾリン環の窒素原
    子Ｋ　Ｃ（Ｒ１ＸＲＩ）−基又はｃ　（ｎｔ）−基を経
    て結合された式−ａｔｋ　−ｃ　（Ｒ１Ｘｎａ　）−１
    ａｔｋＩＩ−Ｃ（Ｒ，ＸＲ，）−又は−１１ｔｋＩＩ［
    ＝　Ｃ（Ｒ，）−を有する基を表わし、ここＫ　ａｔｋ
    ＴＩ　は低級アルキレン基を表わし、＃１ｔｋ″１は、
    その自由結合手が隣接炭素原子又は互に１゜３−位置に
    ある炭素原子から出ている低級アルカニリリデン基又は
    低級アルケニリリデン基を表わす） において、オキサジノン環及び場合によっては基ａ／、
    ｋ”の二重結合を飽和させ、場合によっては、製造方法
    に従って得られた異性体混合物をその要素物質に分離す
    るか、該異性体混合物から１以上の所望の異性体を単離
    し、製造方法に従って得られた化合物を式（１）により
    示される別の化合物に変換し、そして／又は、製造方法
    に従って得られた遊離化合物を塩に転化させるか、又は
    、製造方法に従って得られた塩を遊離化合物又は別の塩
    に転化させる ことを特徴とする製造方法。 ４８）式 （上式においてＲ１は、アリール基又はヘテロアリール
    基を表わし、Ｒ１及びＲ３は互に独立に、水素又は低級
    アルキル基を表わすか、または協働して、低級アルキレ
    ンを表わし、ａｔｋは、その結合手が隣接した炭素原子
    又は互に１．３−位置にある炭素原子から出ている低級
    アルキレンを表わす） によって示される三置換オキサゾリジノン化合物、又は
    医薬として使用可能なその塩を、慣用の医薬用補助剤及
    び担体と共に含有した医薬製剤。 ４９）特許請求の範囲第１〜４６項のいずれか１項記載
    の化合物を慣用の医薬用補助剤及び担体と共に含有した
    特許請求の範囲第４８項記載の医薬製剤。 ５０）　式 （上式においてＲ１は、アリール基又はヘテロアリール
    基を表わし、Ｒ４及びＲ３は互に独立如、低級アルキル
    を表わすか、また祉協働して、低級アルキレンを表わし
    、ａｔｋは、その結合手が隣接した炭素原子又は互に１
    ，３−位置にある炭素原子から出ている低級アルキレン
    基を表わす）によって示される化合物又はその塩。 ５１）　Ｒ１が、場合により、置換基として、低級アル
    キル、低級アルコキシ−、ハロゲン、シアノ及び／又は
    トリフルオロメチルを有する６員の単環アリール基、少
    くとも１個の６員環を有する２環アリール基、ヘテロ原
    子として、窒素、酸素、イオウ、酸素−窒素又はイオウ
    −窒素を有する５員単環へテロアリール基、或いはへテ
    ロ原子として１個もしくは２個の窒素原子を有する６員
    単、環ヘテロアリール基を表わし、Ｒ８及びＲ８は互に
    独立に低級アルキルを表わすか、或いはまた協働して、
    低級アルキレン基を表わし、ｔｈＬｋは、その自由結合
    手が隣接した炭素原子又は互に１，３−位置にある炭素
    原子から出ている低級アルキレンを表わす特許請求の範
    囲第５０項記載の化合物。 ５２）　Ｒ，が、置換されていないか、又は、４個以下
    のＣ−原子を有する低級アルキル、４個以下のＣ−原子
    を有する低級アルコキシ、原子番号３５以下のハロゲン
    及び／又はトリフルオロメチルによって置換された、フ
    ェニル基、ナフチル基、フリル基、チェニル基、ピロリ
    ル基、チアゾリル基、オキサシリル基、ピリジル基、ピ
    リミジニル基、又はピラジニル基を表わし、Ｒ２及びＲ
    ８は、互に独立に、炭素原子数が４個以下の低級アルキ
    ルを表わすか、または、その自由結合手が隣接Ｃ−原子
    又は互に１．３−１１，４−又は１，５−位置にあるＣ
    −原子から出ているＣ−原子数が７個以下の低級アルキ
    レンを、協働して表わし、ｎｔｋはその結合手が隣接Ｃ
    −原子又は互に１，３−位置ＩＣオるＣ−原子から出て
    いるＣ−原子数が７個以下の低級アルキレンを表わす特
    許請求の範囲第５０項記載の化合物。 ５３）　Ｒ，が、置換されていないか、又は、４個以下
    のＣ−原子を有する低級アルキル、４個以下のＣ−原子
    を有する低級アルコキシ、原子番号３５以下のハロゲン
    及び／又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニ
    ル、或いは置換されていないフリル、チェニル又はピリ
    ジルを表わし、Ｒ２及びＲ８はＣ−原子数が４個以下の
    同一の低級アルキルをそれぞれ表わすか、または、その
    自由結合手が隣接Ｃ−原子又は互に１．４−位置もしく
    は１．５−位置にあるＣ−原子から出ている、Ｃ−原子
    数が７個以下の低級アルキレンを、協働して表わし、ａ
    ｔｋはエチレンを表わす特許請求の範囲第５０項記載の
    化合物。 ５４）　エリトロ−（３−クロロフェニル）−（５゜５
    −ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノールである
    特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ５５）トレオー　（３−クロロフェニル）−（５，５−
    ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノールである特
    許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ５６）　エリトロ−（ａ、４−ジクロロフェニル）−（
    ５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノール
    である特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩
    。 ５７）トレオー　（３，４−ジクロロフェニル）−（５
    ，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタツルであ
    る特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ５８）　エリトロ−（４−クロロフェニル）−（５゜５
    −ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノールである
    特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ５９）トレオー（４−クロロフェニル）−（５，５−ジ
    メチルピロリジン−２−イル）−メタノールである特許
    請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ６０）　エリトロ−（３−メチルフェニル）　−（−５
    ゜５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノールで
    ある特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ６１）トレオー　（３−メチルフェニル）−（５，５−
    シメチルピロリジン−２−イル）−メタノールである特
    許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ６２）エリトロ−フェニル−（５，５−ジメチルピロリ
    ジン−２−イル）−メタノールである特許請求の範囲第
    ５０項記載の化合物又はその塩。 ６３）トレオーフェニル−（５，５−ジメチルピロリジ
    ン−２−イル）−メタノールである特許請求の範囲第５
    ０項記載の化合物又はその塩。 ６４）　エリトロ−（１−ナフチル）−（５，５−ジメ
    チルピロリジン−２−イル）−メタノールである特許請
    求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ６５）トレオー（１−ナフチル）−（５，５−ジメチル
    ピロリジン−２−イル）−メタノールでおる特許請求の
    範囲第５０項記載の化合物又は七の塩。 ６６）　エリトロ−（３−）リフルオロメチルフェニル
    ）−（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタ
    ノールである特許請求の範囲第５０項記載の化合物又は
    その塩。 ６７）　）レオ−（３−）リフルオロメチルフェニル）
    −（５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノ
    ールである特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はそ
    の塩。 ６８）　エリトロ−（３−クロロフェニル）−（６゜６
    −シメチルピペリジンー２−イル）−メタノールである
    特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ６９）トレオー　（３−クロロフェニル）−（６，６−
    シメチルピペリジンー２−イル）−メタノールである特
    許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ７０）　エリトロ−（３，４−ジクロロフェニル）−（
    ６，６−ジメチルピペリジン、−２−イル）−メタノー
    ルである特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその
    塩。 ７１）トレオー　（３，４−ジクロロフェニル）−（６
    ，６−シメチルピペリジンー２−イル）−メタノールで
    ある特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ７２）　エリトロ−（３−シアノフェニル）−（５゜５
    −ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノールである
    特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。。 ７３）トレオー　（３−シアノフェニル）−（５，５−
    ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノールである特
    許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ７４）　エリトロ−（ｚ、４−ジクロロフェニル）−（
    ５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノール
    である特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩
    。 ７５）トレオー　（２，４−ジクロロフェニル）−（５
    ，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−メタノールで
    ある特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ７６）　エリトロ−（４−ピリジル）−（５，５−ジメ
    チルピロリジン−２−イル）−メタノールである特許請
    求の範囲第５０項記載の化合物又はその塩。 ７７）トレオー　（４−ピリジル）−（５，５−ジメチ
    ルピロリジン−２−イル）−メタノールである特許請求
    の範囲第゛５０項記載の化合物又はその塩。 ７８）エリトロ−（３，４−ジクロロフェニル）−（６
    ，６−チトラメチレンピベリジンー２−イル）−メタノ
    ールである特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はそ
    の塩。 ７９）トレオー　（３，４−ジクロロフェニル）−（６
    ，６−テトラメチレンピペリジン−２−イル）−メタノ
    ールである特許請求の範囲第５０項記載の化合物又はそ
    の塩。 ８０）式 （上式において鳥は、アリール基又はヘテロアリール基
    を表わし、Ｒ１及びＲ８は互に独立に、低級アルキルを
    表わすか、または協働して、低級アルキレンを表わし、
    ａｔｋは、その結合手が隣接した炭素原子又は互に１．
    ３−位置にある炭素原子から出ている低級アルキレンを
    表わす）によって示される化合物及びその塩を製造する
    方法において、 ＩＬ）式 （上式において基Ｙ６及びＹ？のうち一方は脱離可能な
    基を表わし、他のものは水素を表わす）によって示され
    る化合物又はその塩において、水素原子を導入して、前
    記脱離可能な基を脱離し、或いは ｂ）式 （上式において罵はヒドロキシを表ゎＬ、基Ｙ。 及びＹｌｏのどちらが一方は、反応性エステル化ヒドロ
    キシを表わし、または、Ｙ、、Ｙ、は協働してエポキシ
    を表わし、基Ｙい又ｈｙ、ｏのうち他のものは、蝙合虻
    よっては、中間的な保護された形忙おいて存在するアミ
    ノ及び／又は脱離可能な基によ多置換されたアミノを表
    わす）Ｋよって示される化合物又はその塩を猿化し、或
    いは り　式 （上式において窒素原子は、中間的に保護されていても
    よい） によって示される化合物又はその塩において、カルボニ
    ル基をカルビノール基に還元し、場合によっては、保護
    基を脱離し、所望ならば、方法形式ａ）〜Ｃ）の−に従
    って得られた化合物をエピマー化し、製造方法に従って
    得られた異性体混合物をその要紫物質に分離し、又はこ
    の異性体混合物から１，１以上の所望異性体を分離し、
    製造方法に従って得られた化合物を式υの別の化合物に
    変換し、そして／又ＩＩｉ製造方法に従って得られた遊
    離化合物を塩に転化し、又は製造方法に従って得られた
    塩を遊離化合物又は別の塩に転化することを特徴とする
    製造方法。 ８１）特許請求の範囲第５０〜８０項のいずれが１項記
    載の化合物を慣用される医薬用担体及び補助剤のｔｌか
    に含有する医薬製剤。
JP59111046A 1983-06-02 1984-06-01 三置換オキサゾリジノン化合物 Pending JPS606658A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH301383 1983-06-02
CH3013/836 1983-06-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS606658A true JPS606658A (ja) 1985-01-14

Family

ID=4246669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59111046A Pending JPS606658A (ja) 1983-06-02 1984-06-01 三置換オキサゾリジノン化合物

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0128120A3 (ja)
JP (1) JPS606658A (ja)
KR (1) KR850000444A (ja)
AU (1) AU2897984A (ja)
DD (1) DD223616A5 (ja)
DK (1) DK272984A (ja)
ES (2) ES8606357A1 (ja)
FI (1) FI842159A7 (ja)
GR (1) GR82056B (ja)
HU (1) HUT34981A (ja)
IL (1) IL71964A0 (ja)
PT (1) PT78677A (ja)
ZA (1) ZA844061B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022525795A (ja) * 2019-03-20 2022-05-19 アトロジー アーベー 高血糖症の治療に有用なヘテロシクロリル（フェニル）メタノール化合物
JP2022525948A (ja) * 2019-03-20 2022-05-20 アトロジー アーベー 高血糖症の治療に有用なヘテロアリール（ヘテロシクリル）メタノール化合物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2624861B1 (fr) * 1987-12-21 1990-06-01 Delalande Sa Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2724171B1 (fr) * 1994-09-05 1997-01-03 Synthelabo Derives de 3,3a,4,5-tetrahydro-1h-oxazolo(3,4-a)quinolein-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1445729A1 (de) * 1963-04-06 1969-10-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Hexahydro-1-aryl-3-imino-3H-oxazolo-[3,4-a]pyridinen
US3496185A (en) * 1968-02-14 1970-02-17 Smithkline Corp Oxazolo- and thiazolo(3,4-a)-pyridine derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022525795A (ja) * 2019-03-20 2022-05-19 アトロジー アーベー 高血糖症の治療に有用なヘテロシクロリル（フェニル）メタノール化合物
JP2022525948A (ja) * 2019-03-20 2022-05-20 アトロジー アーベー 高血糖症の治療に有用なヘテロアリール（ヘテロシクリル）メタノール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR850000444A (ko) 1985-02-27
EP0128120A3 (de) 1985-11-13
ES8606357A1 (es) 1986-04-01
GR82056B (ja) 1984-12-13
DK272984A (da) 1984-12-03
PT78677A (en) 1984-07-01
ES8702381A1 (es) 1986-12-16
ES533017A0 (es) 1986-04-01
ES546519A0 (es) 1986-12-16
DK272984D0 (da) 1984-06-01
DD223616A5 (de) 1985-06-19
ZA844061B (en) 1985-01-30
FI842159A0 (fi) 1984-05-30
EP0128120A2 (de) 1984-12-12
HUT34981A (en) 1985-05-28
FI842159A7 (fi) 1984-12-03
IL71964A0 (en) 1984-09-30
AU2897984A (en) 1984-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU655456B2 (en) 5-heteroyl indole derivatives
AU670579B2 (en) Indole derivatives as 5-HT1 agonists
US5409941A (en) 5-heteroyl indole derivatives
MXPA05000196A (es) Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1(nk-1)para el tratamiento de vomito, depresion, ansiedad y tos.
CA2188427C (en) Neurotransmitter release enhancers
FR2882054A1 (fr) Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
CZ282652B6 (cs) Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů
NZ228721A (en) Substituted indoles and indazoles and pharmaceutical compositions
MXPA05002003A (es) Piperazinas sustituidas heterociclicas para el tratamiento de la esquizofrenia.
FR2880023A1 (fr) Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique
JPS6277345A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
WO2000058301A1 (fr) Derives de n-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH07505649A (ja) ヘテロ芳香族５−ヒドロキシトリプタミンレセプターアゴニスト
EP0128120A2 (de) Trisubstituierte Oxazolidinone
JPH0352875A (ja) ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類
FR2948372A1 (fr) Nouveaux derives chromeniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ196762A (en) N,n-disubstituted-2-(isoxazol-4-yl)indol-3-ylethylamines
CA2030077C (en) Azabicyclo amides and esters as 5-ht _receptor antagonists
GB2126230A (en) Substituted 1-pyridyloxy-3- indolylakylamino-2-propanols, preparation, and use thereof
JPS61145148A (ja) フエニルセリン誘導体
JP3709203B2 (ja) ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物
JPS6263580A (ja) スピロ〔ベンゾフラン−２（３ｈ），１’−シクロヘプタン〕化合物、それらの製造方法およびそれらの製造用中間体
US20200039975A1 (en) Processes for the preparation of a bace inhibitor
RU2128178C1 (ru) Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения
NO842221L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av trisubstituerte oksazolidinoner