JPS606660B2 - 無菌人工臓器の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は無菌人工臓器の製造方法に関する。

さらに詳しくは使用に際して完全に無菌の人工臓器たと
えば人工腎臓を提供するものである。近年、人体の臓器
の機能を代行または補助する人工臓器の発達が著しく、
とりわけ人工腎臓、人工肺臓等が広く普及してきた。膜
型人工腎臓は透析による血液中老廃物の処理液への除去
と、過剰水の限外炉過をもって生体腎臓能を代行するも
のである。有効膜面積の割に小型で使い易い中空系人工
腎臓が今後の主流機種と見倣されている。他に吸着型人
工腎臓も開発されている。中空系型人工腎臓に代表され
る人工臓器は、体外血液循環回路を通じて生体と接続す
る為に以下の条件を満足しなければならない。

すなわち、 第１に毒物および発熱物質を含まないこと。

第２に無菌であること。第３に血液流路中および処理液
流路中に漏れ、閉鎖および滞流が生じないこと。

第４に所期の性能、たとえば老廃物および水の除去性能
を持つこと。

第５に血液流路に血液を置換するに際して洗浄準備が容
易であること。

等である。

従来の人工腎臓はホルマリン，エチレンオキサィドガス
、または放射線にて滅菌されている。

ホルマリン滅菌は１〜５％ホルムアルデヒド水溶液を人
工腎臓に充填して行なうが、滅菌力が強い反面、その残
留毒性が問題とされ、洗浄準備に要する生理的食塩水が
多く時間がかかるという欠点を有する。エチレンオキサ
ィドガス滅菌は１０〜２７％エチレンオキサィドガス雰
囲気下に人工腎臓を置いて行なうが、エチレンオキサイ
ドおよびその誘導体の残留毒性、乾燥状態からの浄洗時
における気泡抜および性能の再現性に問題がある。放射
線滅菌は人工腎臓へ０．５〜ＱＭｒａｄのガンマ線を照
射して行ない残留毒性の心配がないが、人工腎臓部村と
りわけ膜の劣化およびガス滅菌に類した洗浄時の問題が
ある。滅菌法としては、他に熱滅菌があり、第９改正日
本薬局方には、高圧蒸気滅菌法として１１５３０、３粉
ご間：１２１℃，２粉ご間および１２６『０，１粉ご間
の飽和水蒸気中での加熱により微生物を毅滅する方法を
規定している。

さらに８０〜１００午０の水中または流通水蒸気下で２
独特間毎に１回３０〜５び分間づっ３〜５回の加熱を行
なう間歌滅菌法も規定されている。

加えて、人工臓器内に下記の塩類の水溶液を充填し７０
〜１３０℃の範囲で加熱処理を行ない、微生物を殺滅し
かつ滅菌後の微生物の第二次汚染を防ぐこともできる。

塩類としては安全性の高い塩化ナトリウムおよび炭素数
が２〜１０で不飽和結合を３個まで有してもよいモノカ
ルボン酸塩より成る群から選ばれた少なくとも一つのも
のを、既に我々は提案している（特磯昭５１−１３２３
０２号）。すなわち蒸留水、生理的食塩水、および上記
塩水溶液および防菌材等を充填し、加熱処理を行ない無
菌人工臓器を得ることができる。加熱滅菌方法は多くの
滅菌手段の中で、設備，装置の面で安価であり、滅菌力
も確実である。

また人体にとって有毒であるホルマリンやガス等の残留
毒性の心配が全くなく、透析患者の治療や健康を害さな
いものである。さらに使用前の洗浄準備が容易という利
点を有する。反面、加熱滅菌人工臓器には水または水溶
液を充填している為に「殺菌力を有するホルマリンを含
有するもの、或いは菌が生育いこくいガス滅菌等の処理
後が乾燥状態のものと比べて「微生物の二次汚染に対し
て抵抗力が小さい懸念がある。

確かに、加熱滅菌人工臓器は無菌であるが、臨床に供す
る上においては、更にそれを保証して、万が一にも微生
物の二次汚染がおこらぬようにする必要がある。本発明
者等はかかる高度に無菌性の保証された人工臓器を開発
すべく鋭意研究した結果「人工臓器はもとより完全に無
菌であり「かつ残留叢性も全くなく、更に二次汚染の懸
念がない高度に無菌保証された人工臓器の製造方法を発
明するに至った。

すなわち、本発明は、機能部材「ガス不透過性容器およ
びガス不透過性シール部材から成る人工臓器に水または
水溶液を充填し加熱処理し、少なくとも一部にガス不透
過性で且つ微生物不透過性の部材を有する外装部材で該
処理人工臓器を囲み、該ガス不透過性容器及びガス不透
過性シール部材と該外装部材とで作られる空間（各部材
表面を含む。

）をガス滅菌することを特徴とする無菌人工臓器の製造
方法である。本発明においてガス不透過性容器とは、ガ
ス透過性の外套体、皿流分配集合部、および導管等を含
む。

機能部材は血液成分を透析、炉週、吸着および交換する
一群の物質移動機能のうち少なくとも一つの物質移動を
行なうものである。具体的には選択透過性膜である中空
系、平膜、チューフコィル膜、吸着物質である活性炭、
活性アルミナおよび交換物質としてイオン交換樹脂等を
挙げることができる。機能部材には支持体、格子等を含
む。ガス不透過性シール部材とは容器と機能部材とを紙
立てるに際して人工臓器本体と外界とを遮断するもので
ある。充填水溶液のみならず、ガス不透過性のものであ
り、当然微生物等が通過できないものである必要がある
。場合によって容器の各部分の接着、接合、溶着等によ
り容器自体でシール部材の機能を果してもよい。機能部
材、ガス不透過性容器およびガス不透過性シール部材か
ら組立てた水または前記塩類の水溶液または安全な防菌
村等の水溶液を充填する。

さらにシール部材により外界と遮断し、必要によっては
水または水溶液の熱膨張を緩衝する手段を講じて加熱処
理を行なう。処理温度は７０〜１３０℃の範囲が好まし
く、塩類、防菌材等を含まない場合は１１０〜１３０ご
０の範囲が好しし、。時間に関しては局法の所定時間お
よびそれ以上が好しし、。かくして得られた加熱処理人
工臓器を少なくとも一部にガス透過性で且つ微生物不透
過性の部材を有する外装部材で囲みｔガス滅菌を行なう
。かかる方法により人工臓器外域のみをガス滅菌するこ
とができる。該外装部材とは該部材の一部もしくは全体
がガス透過性であって「かつ微生物を透過しないもので
あり、従って以後の無菌状態を保持しうるものである該
部村は、その一部もしくは全体がガス透過−微生物不透
過体である蓋、フィルター膜等で構成せしめることがで
きる。一例を第１図に示す。簾亀図の例では、ガス不透
過性容器外套体ＩＱ内に機能部材である中空糸膜２０を
支持体２１１こより固定して収納し「端部にガス不透過
性の血液分配部１３および血液集合部１４をガス不透過
性シール部材であるガスケット３０，３１を介して絹立
てる。

ガス不透過性の血液導管１５，１６および処理流体導管
１１，１２もガス不透過性シール部村であるストッパー
３２、落着チューブ３４、容器の一部を落着したもの３
５等でガス不透過性を確保する。組立後人工臓器１内に
水または前記例示の水溶液を充填し所定の加熱処理を行
なう。しかる後外装部村の一部であるガス不透過性ケー
ス４０１こて該処理人工臓器を囲み、ガス透過性で且つ
微生物不透過性の内蓋４１で封をしてエチレンオキサィ
ドガスを用いて公知の方法でガス滅菌を行なう。通常、
エチレンオキサィド濃度は４５０〜７６０雌／夕が好し
い。この際加温および／または加湿を行なうのが好しし
、。該外装部材は、この様にガス滅菌されたままの形で
もよいが、該蓋４１が外的要因で破損することを防ぐた
めに、滅菌後すみやかに保護蓋４２を該ケース４０、内
蓋４１との間に隙間をあげてかぶせてもよい。またエチ
レンオキサィドを放散せしめてから、蓋４２をして使用
に供してもよい。第２図の例では、ガス不透過性外套体
１０内に機能部村である活性炭２２、格子２３を収納し
、ガス不透過性ガスケット３０を介して組立てる。

またガス不透過性ストッパー３２でガス不透過性を確保
する。加熱処理後人工臓器をガス透過性で且つ微生物不
透過性の除菌フィルター４３付外装部材（ケース）４０
‘こて囲み、ホルムアルデヒドにてガス滅菌を行ない、
使用に供する。本発明の他の態様として「ガス滅菌にプ
ロピレンオキサィドを用いるものがある。

外装部材としてはハードケース，瓶，缶，金属製袋，プ
ラスチック製のガス不透過性袋等で一部にガス透過性で
且つ微生物不透過性の蓋，栓，フィルター，膜を有する
もの、もしくは全面がガス透過性で且つ微生物不透過性
の袋等がある。尚、本発明に言うガス透過性で且つ微生
物不透過性部材の具体例としては、０．２２ムの細孔径
を有した混合セルロースェステル系なる材質の除菌フィ
ルター〔１９７４年版ミリポア（登録商標）カタログＣ
ａｔ．Ｎｏ．ＬＭＣＯ１７４ノＵの７３〜７５頁参照〕
及びポリオレフィン系の不織布等が挙げられる。

即ちその部材としては０．２２仏以下の紬孔径を有し且
つガス透過性を有するものが好ましく用いられる。本発
明の効果は、人工臓器自体が無菌であるのみならず、そ
の外域も無菌であることであり、人工臓器内にはガス滅
菌剤の残留が全くなく安全に使用できることにある。外
装内の人工臓器外城を滅菌することにより、外域から人
工臓器内へと二次汚染を未然に防ぎ、かつ、総体として
の無菌保証を格段に高めるものである。加えて外装部村
の使用は外界からの二次汚染防止と人工臓器の保護の点
で効果がある。本発明はいわゆる機能性人工臓器として
人工腎臓に限らず、人工肺臓，人工肝臓，および人工解
臓等の製造に広く使うことができ、その効果は大である
。

以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳述するが本発明
は、もとより、これらの実施例および図面等により限定
されるものではない。

実施例 １および比較例 １ 耐熱セルロース中空糸（内径２５０仏，膜厚３０仏）を
１００００本集東しポリカーボネート製容器内に支持収
納し、第１図に示す構成でガス不透過性シール部材を用
いて人工臓器を除菌気流下で絹立てた。

蒸留水，生理食塩水，或いは１Ｑ重量％塩化ナトリウム
水溶液を充填し、水の熱膨張を緩衝する手段を講じて所
定の加熱処理を行なった。しかるのちポリカーボネート
外装容器に入れ、ポリオレフィン系不織布の外装部村内
蓋を施し、エチレンオキサィドガス滅菌〔ノンパクトＥ
（登録商標）使用、５０ｑｏ，６時間〕を行なった。製
品の無菌試験を第９改正日本薬局方に従って行なった。
残留エチレンオキサィドもまガスクロマトグラフィによ
り定量した。第１表に結果を示すが、本発明の例は人工
臓器内および外城が無菌であり、人工臓器内にエチレン
オキサィドガスの残留はなかった。比較例として、充填
水のないもの、加熱処理を行なわないもの、シール部材
に紐孔を開けてガス透過性を与えたもの、ガス滅菌を行
なわないもの、および開放した外装をしたものを行なっ
た。これらの比較例は無菌，残留毒性の点で不適であつ
た。第１表 〔註〕人工臓器Ｋ蒸留水を充填して測定に供した。

実施例 ２球状活性炭（平均粒径７００↓）をコロジオ
ン膜でマイクロカプセル化して１３０夕をポリアセター
ル製容器に支持収納し、第２図に示す構成でガス不透過
性シール部材を用いて人工臓器を除菌気流下で組立てた
。

蒸留水を充填し、水の熱膨張を緩衝する手段を講じて加
熱処理を行なった。アルミニウム製外装容器に入れ除菌
フィル夕〔ミリポア（登録商標）ＧＳタイプ、材質混合
セルロースェステル、細孔径０．２２仏〕を付設し、プ
ロピレンオキサィドガス滅菌〔ノンパクトＰ（登録商標
）使用、６０００、７時間〕を行なった。製品の無菌試
験結果は人工臓器内および外装内ともにマイナスであり
、人工臓器内にプロピレンオキサィドの残留もなく、す
べて合格であった。実施例１と同機な比較例を行なった
が、無菌、残留毒性の点で不適であった。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の実施態様の縦断面図である。 第２図は本発明の実施態様の斜視図である。図中の記号
は下記のものを意味する。１…ガス不透過性容器、｛１
０・・・容器外套体、１１，１２…処理流体導管、１３
・・・血液分配部、亀４…血液集合部、１５，１６…血
液導管、｝ ２・・・機能部村、｛２０・・・中空糸膜
、２１…支持体、２２・・・活性炭「 ２３・・・格子
、｝ ３・・・ガス不透過性シール部材、｛３０，３１
…ガスケット、３２…ストッパー、３４…熔着チューブ
、３５…港着部「 ３６・・・係合手段、｝ ４・・・
外装部材、｛４０・・・ガス不透過性ケース、４１・・
・ガス透過性で且つ微生物不透過性の内蓋、４２…ガス
不透過性保護蓋、４３…ガス透過性で且つ微生物不透過
性のフィルター｝。 賄１図 翁２図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 機能部材、ガス不透過性容器およびガス不透過性シ
   ール部材から成る人工臓器に水または水溶液を充填し加
   熱処理し、少なくとも一部にガス透過性で且つ微生物不
   透過性の部材を有する外装部材で該処理人工臓器を囲み
   、該ガス不透過性容器及び該ガス不透過性シール部材と
   該外装部材とで作られる空間（各部材表面を含む。 ）をガス滅菌することを特徴とする無菌人工臓器の製造
   方法。