JPS6069081A - キナゾリン強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はホスホジエスナシーゼ阻止剤および強心剤であ
るピペリジノキナゾリンに関し、それらの好ましい群は
、６博度数を著しく増加させることなく心筋収縮力領選
択的に増大させる。本発明の化合物は心臓病、１１）に
心機能不全の治療又は予防用の処理に有用でめる。

本発明者等による公開された欧州特許出願第００９４７
６６号によると、竹に下記式で示さｎる新規なキナゾリ
ン化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が提示さ
れている： 式中、Ｘ　ｕ式：　−ＧＨＯＨ２−（式中、ＲｉｄＨ，
ＣＨ３又はＣ２Ｈ５である）で表わされるアルキレン基
であシ；すしてＹは式： （式中、１（ｖｉＨ又はＣ１＜４アルキル基そしてＲお
よびＲは夫々独立してＨ又ｔ４０Ｈ３でφる１、）で表
わさ７Ｌる基でりる。

本発明者等は、式（１）中のピペリジン環の３−又は４
−炭素原子又はピペリジン環に結合したＸの炭素原子の
いずれかに″結合したヒト９０キシル基を含む化合物の
誘導体が特に有益な性質を有することを発見した。

本発明によると、式（すにおいてＸおよびＹが前に定義
した通シでりるが但しピペリジン環又はＸのいずれかが
上記の態様でヒト９０キシル基で更に置換でれており、
そしてピペリジン環が３−位にてヒト９０キシル基で置
換されている場合には、場合によシ同じ位置にてＣ１−
Ｃ４アルキル基で更に置換されていてもよい式（すの化
合物が提供される。

従って、本発明の化合物は、式（１）中のピペリジノ基
が４−位又は（場合によりＣ１−０４アルキル基と共に
）３位にてヒドロキシル基で置換されていＯＨ ＯＨ３又に０□Ｈ５である）でめる。

好ましくはＹは で必シ、そして好ましくはＸは一０Ｒ−ＯＨ２−であシ
、１ ＯＨ そしてＲはＣＨ３又はＣ２Ｈ５である。

即ち２−１２−ヒドロキシ−２−［１−（６，７−ジメ
トキシ−キナゾリンー４−イル）ピペリド−４−イル〕
プロプー１−イル）−インチアゾリジン−１，１−ジオ
キシドおよび２−１２−ヒドロキシ−２−（１−（６，
７−ジメトキシ−キナゾリンー４−イル）ピペリド−４
−イル〕プロプー１−イル）−５−メチルテトラヒト９
０−１．２．６−チアジアジン−１，１−ジオキシドで
める。

式（１）の化合物の薬学的に許容される鳩は、好ましく
は薬学的に許容されるアニオンを含む非毒性酸付加塩を
形成する酸から形成された酸付加塩であり、例えば塩酸
塩、只化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩又は硫酸水
素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グル
コン酸塩およびｐ−）ルエンスルホン酸塩である。塩酸
塩が好ましい。

式（１）の化合物の強心剤活性は、下記テストの一つ又
はそれ以上におけるそれらの化合物の効果によシ示され
る＝（α）分離さｎた自発的に搏動するモルモットの二
つの心房又は子ねこの右および左の心房の標本における
収縮力の増大；（ｂ）麻酔した、左心室カテーテル分有
するネコ又はイヌにおける心筋収縮の増大（左心’４ｄ
ｐ／ｄｔ　最大）；（Ｃ）移植左心室変換器（ｄｐ／ｄ
ｔ最大）又は体外転位でれた頚動脈ループ（収縮時間間
隔）を有する意識のあるイヌにおける心筋収縮の増大。

テスト（α）に２いては、心房の供試化合物に対する正
の筋変力および周期変動の反応をいくつかの投与量で測
定し、そしてイソプレナリンによシ引き起された反応と
比較する。得られた投与量反応曲線の°比較により、あ
る収縮力を得るだめの供試化合物の量を推定する目安と
なる。

テスト（ｂ）においては、静脈内投与後の供試化合物の
正の筋変力作用全麻酔したネコ又はイヌについて測定す
る。この作用の強度お・よび持続性、並びに収縮周期に
対する収縮力の増大についての供試化合物の選択性が得
られるが、それらは該化合物の末梢的効果、例えば血圧
に対する効果である。

テス）　（Ｃ）においては、移植左心室変換器又は体外
転位頚動脈ループ會有する意識のあるイヌに静脈内又は
経口投与した後の供試化合物の正の筋変力作用（前者の
場合ｃＬｐ／ｄ、を最大、後者の場合収縮時間間隔）を
測定する。供試化合物について筋変力作用の強さ、収縮
周期に対する収縮力増大の選択性、および筋変力効果の
持続作用が全て得られる。

式（１）の化合物は単独で投与できるが、一般的には意
図する投与経路および標準的な薬学上の慣習を考慮して
選ばれた薬学的担体との混合物の形体で投与されるで必
ろう。例えば−ｆ−ｎらの化合物は、殿粉又は２クトー
スのような賦形剤を含む錠剤の形体で、又は単独或いは
賦形剤との混合物のカプセル剤として、或いは風味剤又
は着色剤を含むエリキシル又はｉ濁液の形体で経口投与
することができる。七扛らの化合物は非経口投与、例え
ば静脈内、筋肉内又は皮下投与することができる。非経
口投与には、それらの化合物を他の溶質、例えば溶液を
等張にするに十分な量の塩又はグルコース、を含んでも
よい殺ηした水溶液の形体で使用するのが最もよい。

９つ血性心不全のような心臓病の治癒又は予防処置を行
っている人に投与するには、本発明の化合物の経口投与
量は典型的には、平均的成人患者（７０ｋｇ）にライて
毎日１０Ｉｎｙ〜１ｇでＪ＋７．１日に２〜４部分に分
けて１」に用する。静脈内投与、典型的には静脈内注入
における投与蓋は、典型的成人患者について、例えは急
性心臓機能不全の治療においては典型的には１日当シｌ
〜７００〜であろう。

従って典型的成人患者用には、個々の錠剤又はカプセル
は、典型的には適当な薬学的に許容されるベヒクル又は
担体中に活性化合物を１０〜２５０ｍ９含有するで必ろ
９゜ 従って、本発明は、前に定義した式（１）の化合物又は
その薬学的に許容される酸付加塩と薬学的に許容される
希釈剤又は担体τ含む薬剤組成物を提供する。

本発明はまた、人間を含めた動物の心ｊ臓を刺激する方
法を提供し、その方法は動物に前に定義した式（１）の
化合物又はその塩、或いは前に定義した薬剤組成物を該
動物の心臓ケ刺激するに充分な量投与するとと會特徴と
する。

本発明は更に、人間ケ含めた動物の処置に使用して該動
物の心臓を刺激するだめの式（１）の化合物又は七の薬
学的に許容される酸付加塩？提供する。

本発明の化合物は多くの経路で製造し得る：経路Ａ 本発明の多くの化合物を製造するこの方法は次のように
図示される： 式中、ＸおよびＹは前に定義した通りであり、化合物（
ＩＩＩ）中のビイリジノ環又はＸのいずれかは更に水酸
基で置換されており、ピＯＩＪジノ環は、前記の通り、
場合によシ３−位にてアルキル基およびヒト９０キシル
基にて置換されておシ；そしてＱ　は０１３　、　ｆ３
ｒ又は工のような適当な容易に離脱する基（易離脱性基
）である。Ｑ　は好ましくはｃ４でめる。

反応は典型的には有接溶媒、例えばエタノール中で還流
温度まで２〜１５時間加熱して行う。ＱｌがＣ４、Ｂｒ
又は工の場合、非親核性塩基、例えばトリエチルアミン
のような第３アミン塩基、が存在するのが好ましい。生
成物は慣用の手順で単離および精製することができる。

式（Ｍｌ）の酸付加塩形体を出発物質として使用できる
が、その場合酸を中和するために塩基を存在きせるのが
好ましい。

Ｘが水酸基で置換された式（ｍ）の出発物質は公知の化
合物であるか、或いは慣用の手順で、典型的には対応す
るピリジンを水素／Ｐｔｏ２を使用して酸性条件下で５
０〜６０℃および５０〜５Ｑ　ｐ、ｓ、ｉ、にて水素の
吸収が止まるまで、例えば４〜８時間水素添加するか、
或いは対応するＮ−ベンジルビハリジン誘導体ご慣用の
手順を用いてＮ−説ベンジル化することにより調製でさ
る。

上記ピリジンを得るための典型的経路の多くは下記の調
製例に詳しく例示されるが、以下の通シで必る： （ａ） Ｎ−イ／ジルビ、ｊ９　リジンは同様の経路で、例えば
次のようにして製造し得る： ぜ ○ ピペリジン環が３−位にてヒドロキシル基で置換された
式（ｍ）の出発物質は慣用の手順で製造できる。そのよ
うな化合物を得る典型的な経路は下記の調製例に詳しく
例示されるが、次の通シである： （ｅ） 側 この方法用のピリジンおよびＮ−ペンジルーピ、、２　
リジン出発物質ケ得る経路は既に言及した本出願人によ
る出願中の欧州特許出願第８３３０２５２９号にδ己載
嘔れている。

経路Ｂ： Ｘが一０Ｈ（ＯＨ）（３Ｈ２−でおる本発明の化合物は
この経路で製造できるが、その経路は以下のよりな一般
的ｆｆＦ述で例示され、ここで”Ｑｕｉｎ″は６，７−
ジメトキゾキナゾリンー４−イル基を表わす：好ましく
はＹＨの塩は弐Ｍへρを有し、式中ＭはＮａ、　Ｋ　、
　Ｌｉ又はｎ−Ｂｕ４１’Ｊ　である。この経路中の第
１工程はシリルエーテルを臭素化してα−ブロムケ）　
ｙ　７（得、それを単離せずに次いで臭素イオンτア＝
オンＹθで置き換える工程を包含する。

典型的には反応を室温にて適当な有機溶媒中で行い、そ
して生成物を単離しそして慣用の手順で精製することが
できる。出発物質は公知の化合物であるか或いは慣用法
で得られる。ナ）　ＩＪウム塩は例えば適当な複素環式
化合物ＹＨを水素化ナトリウムとジメチルホルムアミド
９中で反応させることにより得られる。更にキナゾリン
出発物質は慣用法で、例えば次のようにして製造可能で
める：１ Ｈ２ この経路のｐＡ２の工程はカルボニル基のホウ水素化ナ
トリウムによるひ元を含む。この工程はまた、例えば下
記に示すようにある種の複素環式基Ｙをも還元するであ
ろう： （式中、ＲおよびＲは前に定義した通りでめる）。

反応は典型的には室温にて実施される。

経路Ｃ： によシ製造できる。還元は典型的にはエタノール中ホウ
水素化ナトリウムを使用して室温にて実施される。

経路Ｄ： Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）ＯＨ２−である本発明の化合物もま
たこの経路によシ製造でき、それは下記のように示され
る： （式中、ＲおよびＲは前に定義しだ通シでるる）。

反応は適当な有機溶媒、例えばＴＨＦ、中で室温にて実
施できる。必要に応じて、反応を促進するために還流温
度ｌで加熱することができる。

この経路用の出発物質は式（ＩＩ３の化合物おなび適当
に置換されたピペリジンから経路Ａの方法により製造さ
れる。

経路Ｅ： Ｘが一０Ｒ（ＯＨ）ＣＨ２−（ここでＲはＨ，ＣＨ３又
はＣ２Ｈ５である）を表わす本発明の化合物もまたこの
経路で製造でき、一般的には下記のように示される： 該塩は好１しくは式Ｍｅｙ　ｅで表わされ、ここでＭは
Ｎａ　、　Ｋ　、　Ｌｉ又はｎ−Ｂｕ４Ｎでるる。

従って、この反応はアニオンＹｅによるエポキシド９の
親核性開環金倉むことがわかる。

典型的には反応は１００℃にて適当な有機溶媒、例えば
ＤＭＦ、中で実施され、そして典型的には６時間以下で
完了する。次に生成物は慣用法にて単離および精製する
ことができる。出発物質は公知化合物であるか或いは慣
用法により得られる。ナトリウム塩は例えば適当な複素
環式化合物ＹＨを水素化ナトリウムとＤＭＦ溶媒中で反
応させることによ）得ることができる。カリウム塩は適
当な複素還とフッ化カリウムとの反応によりその場で生
成する。またキナゾリン出発物質は、例えば以■のよう
に、慣用法で製造可能である：経路Ｆ： ピペリジノ基が４−位にてヒドロキシル基で置換された
化合物を得るだめのこの経路は、一般的には次のように
示される： 式中、Ｑ　は易離脱性基、例えばＣＩ　、　Ｂｒ　、　
Ｉ又は−〇、トシルである。好ましくは該塩は式ＭｅＹ
ｅを有し、ここでＭはＮａ　、　Ｋ　、　Ｌｉ父はｎ−
Ｂｕ４Ｎである。

このように、この反応は本質的には易離脱性基のアニオ
ンＹｅによる置換を含むことがわかるで必ろシ。

典型的反応は次のように衣わされる： 典型的には反応は８０℃にて適当な有機溶媒、例えばジ
メチルホルムアミド、中で実施され、そして次に生成物
は慣用的手順によシ単離および′ａ製することができる
。

出発物質は公知化合物でるるか或いは慣用法で得ること
ができる。ナトリウム塩ＮａｅＹｅは例えば適当な複素
環式化合物ＹＨを水素化ナトリウムと反応させることに
よシ得ることができる。キナゾリン出発物質は、例えば
以下のように、慣用法で製造可能である： 経路Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦ用のピペリジン出発物質は公知
の化合物であるか或いは対応するピリジンから慣用法に
よシ製造できる。

経路Ｇ： ピ堅すジノ基が３−位にてヒト９０キシル基で置換され
た化合物を得るためのこの経路は一般的には次のように
示さｎる： ＨＯ 式中、Ｔはｔ−ズチルージメチルシリル又は同等の保睦
基である。

典型的には、ｔ−ノチルージメチルシリル基によシ過当
に保岐されたピペリジン環上に３−ヒビロキシル基を有
する所望の化合物を、適当な有機溶媒、例えばアセトニ
トリル、中で室温にて保獲基を除去するに充分な時間４
０チフツ化水素酸水溶液で処理し、次に飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液で処理し、そして慣用手順によシ単離および
和製する。

出発物質は前ｊピの経路り又はＦの方法によシ例えば次
のように製造される： （経路Ｄ） （経路Ｆ） これらの方法用の出発物質自体は式（ＩＩ）の化合物お
よび適当な保護きれた３−ヒビロキシピー！！１ノジン
から経路Ａの方法によシ製造されるか、或いは例えば以
下のように、経路Ｆ用の出発物質の製造について既に記
載した方法によシ袈遺される：３−（Ｔ−ＮＷヒト９０
キシ）ピはリジンは下記の方法によシ製造される： 本発明の化合物が一つ又はそれ以上の非対称中心を含む
場合は、本発明は分離された鏡像異性体およびジアステ
レオマー異性体又はそれらの混合物を含む。分離体は慣
用手段により得ることができる。

下記の例は本発明を例示するものである（全ての温度は
℃単位である）： 例　１ ４−クロル−６，７−シメトキシキナゾリン（０，２２
４，９）、２−〔２−ヒドロキシ−２−（ピペリド−４
−イル）ブドー１−イル３インチアゾリジン−１，１−
：）オキシド（０，２７４９）およびトリエチルアミン
（１ａ／ｌ）を共にエタノール中還流下にて４時間加熱
した。冷却後、揮発性物質を減圧除去し、残留物をクロ
ロホルム（ａｏｉ）と水（１０７）とで分配し、そして
水相を更にクロロホルム（２Ｘ２０ｃｄ　）で抽出した
。合せた乾燥（ＭｇＳＯ，）有機抽出液を蒸発させそし
て残留物ｒ１メタノール：クロロホルム、１：４９容量
比、を用いて溶離するシリカ（’Ｍｅｒｃｋ”　（ｍ標
名）６０．９３８５）クロマトグラフィーを行って固形
物を得、それを酢酸エチルで再結晶させて２−（２−ヒ
ドロキシ−２−（１−（６，７−ジメトキシキナゾリン
−４−イル）ピイリビー４−イル〕ブドー１−イル】イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキット９、融点１７１．
５〜１７３．５°　（０，２５，９）　、　ｔ−得た。

分析係 実測値：　Ｃ，５６，５；　Ｈ，６，９；　Ｎ、　１１
．７Ｃ２□Ｈ３□Ｎ４０５Ｓの計算値：　０　、５６．
９　；Ｈ、６，９；Ｎ　、　１２．１゜例２〜５ 下ｉピの化合物を、４−クロル−６，７−シメトキシキ
ナゾリン、トリエチルアミンおよび適当なピペリジン（
ピペリジンが製造された形体に従って遊ｌｉ９塩基とし
て又は塩酸又は酢酸塩として：調製例４，５および８参
照）から出発して例１と同様にして製造した。ピペリジ
ンの塩を使用する場合には、過剰のトリエチルアミンを
用いる。

例６ Ｔ　ＨＦ　（２０ｃｍ　）中の６，７−シメトキシー４
−（４−（１−）！Ｊメチルシリルオキシ）−エチニル
ピペリ）−”−１−イル〕キナゾリン（３，８７１）の
溶液を００にてＮ−プロムスクシンイミｌ’　（１，７
８ｇ）で処理した。溶液を２０分後にＴＨＦ（２Ｍ）中
の２Ｈ−５−メチル−１，２，６−チアジアジン−１，
１−ジオキシ）’（２，２ｇ）の溶液で処理し、次いで
ソツ化テトラブチルアンモニウム（ＬＭＴＨＦ溶液１５
．Ｍ）で処理し、そして混合物を室温にて１６時間撹拌
した。揮発性物質を減圧除去しそして残留物を酢酸エチ
ル（１００ｍ）と水（５０ｃｒｔ）との間に分配した。

乾燥（ＭｇＳＯ４）有機層を蒸発させそして残留物をク
ロロホルムにて溶離するシリカ（’Ｍｅｒｃｋ”６０．
９３８５）上のクロマトグラフィーに付して泡体を得、
それを酢酸エチルで再結晶して２−（２−オキソ−２−
［１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピ
ペリビー４−イル〕エチル）−５−メチル−１，２，６
−チアジアジン−１，１−ジオキシド９、融点１７２〜
１７５°　（２，０，，１ｉ’）を得た。

分析係： 実測値：　０．５４．７；　Ｈ，５，５；　Ｎ、１５．
３Ｃ２□Ｈ２５Ｎ５０５Ｓの計算値：Ｃ，５４，９；　
Ｈ，５，５；　Ｎ、１５．２工程（２） ホウ水素化ナトリウム（４０１ｎ９）を０℃にて、２−
（２−オキシー２−［１−（６，７−シメトキシキナゾ
リンー４−イル）ピペリド−４−イル〕エチル）−５−
メチル−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシ
ド（０，，４ｇ）のエタノール（ＩＭ）撹拌溶液に加え
た。２時間後、揮発性物質を減圧除去し、そして残留物
を水（１０ｃｆｌ）とジクロロメタン（２０ｃイ）とで
分配した。乾燥有機抽出液を蒸発させて固形物を得、そ
れをメタノール：クロロホルム、１：１９、で溶離する
シリカ（Ｍｅｒｃｋ″６０．９３８５　）上のクロマト
グラフィーに付して泡体を得、それを酢酸エチルから結
晶させて２−１２−ヒドロキシ−２−（１−（６，７−
：）メトキシキナゾリン−４−イル）ピはリド−４−イ
ル〕エチル）−５−メチルテトラヒト９０−１．２．６
−チアジアジン−ｉ、１−：）オキシドを微結晶、融点
１８９〜１９３°　（０，３０１９）、として得た。

分析係 実測値：　Ｃ，５３，９；　Ｈ，６，９；　Ｎ、１５．
０Ｃ２□Ｈ３□Ｎ５０５Ｓｏ計算ｆｔｆ：Ｃ，５４，２
；　）（ｔ６．’７；　Ｎ５１５．０例７ 下肥の化合物を、６，７−シメトキシー４−〔４−（１
−）リメチルシリルオキシ）−エテニルピベリト９−１
−イル〕キナゾリンおよび適当な複素環のテトラブチル
アンモニウム誘導体から出発して前の例と同様にして製
造した。

例８ １−［１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル
）ピペリド９−４−イル〕エタンー１，２−ジオール（
１，３３，Ｆ　）、トリノエニルホスフィン（１，２６
，ｌおよび２Ｈ−５−メチル−１，２，６−チアジアジ
ン−１，１−ジオキシド（０，７０１１）の混合物ｆｆ
１Ｔｉ（Ｆ（１０ｄ）中で室温にて、ジェチルアゾジカ
ルボキシレー）　（０，７５ｅｒ／１　）を添加しなが
ら撹拌した。還流下にて２時間加熱した後、揮発性物質
を減圧除去しそして残留物をメタノール：クロロホルム
１：１９で溶離するシリカ（”Ｍｅｒｃｋ″′６０゜９
３８５　）上のクロマトグラフィーに付して油状物を得
、それを酢酸エチルから結晶させて２−（２−ヒドロキ
シ−２−ＣＩ−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−
イル）ピペリｌ−″−４−イル〕エチル）−５−メチル
−１、２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド９半
水和物、融点１８３〜１８５°　（０，１５８，９）　
ｔ−得たつ分析％： 実測値：　Ｃ，５３，６；　Ｈ，５，８；　Ｎ、１４．
８Ｃ２□Ｈ２７ｆ（５０，Ｓ、０−５Ｈ２０）計算値：
　Ｇ　＋　５３．６　；　ｌ−１，６，０；ｔＪ　１１
４．９例９ 水素化ナトリウム（油中の５０チ分散体１．２５ｆ）を
室温にてイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（２，
４２ｇ）のＤＭＦ（１５７）撹拌溶液に加えた。

０゜５時間撹拌した後、２−メチル−２−（１−（６，
７−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピペリｙ−４−
イル〕オキシラン（５，０ｇ）を加え、混合物を１００
０にて４時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留
物全クロロホルム（１００ｃｔ／ｌ）と水（５０ｃｆ／
Ｉ）とに分配し、そしてクロロホルム層を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）　Ｌそして蒸発妊せた。残留物をメタノール：酢
酸エチル、ｌ：４、で溶離するシリカ（’Ｍｅｒｃｋ”
　６０　、９３８５　）上のクロマトグラフィーに付し
て固形物を得、それを酢酸エチル−メタノールから再結
晶させて２−１２−ヒト９０キシ−２−（１−（６，７
−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピペリド９−４−
イル〕プロプー１−イル】イソチアゾリジン−１，１−
ジオキシド、融点１７３〜１７４°　（４，１５，９）
　、　’に得た。

分析％： 実測値：　Ｃ，５５，６；　Ｈ，６，８；　Ｎ、１２．
４０□□Ｈ３ｏＮ４０５Ｓの計’Ｊｉ４１ｆｆｉ直：０
．５６．０；　Ｈ，６，７；　Ｎ、１２．４゜例１Ｏ〜
１３ 下記例の化合物を、塩基としてフッ化カリウム（例１０
および１２）又は水素化ナトリウム（例１１および１３
）の存在下にて適当なオキシランおよび適当な複素環か
ら出発して、前の例と同様にし製造した。

例１４ ホウ水素化ナトリウム（０，０７０，９）を室温にて２
−（２−ヒドロキシ−２−［１−（６，７−シメトキシ
キナゾリンー４−イル）ピペリド″−４−イル〕プロプ
−１−イル）−５−メチル−１，２，６−チアジアジン
−１，１−ジオキシド”　（０，４６ｇ）のエタノール
（１０Ｃｄ）撹拌溶液に加えた。１時間後に２Ｍ塩酸（
１ｃｄ）を加え、揮発性物質を減圧除去しそして残留物
をクロロホルム（２０ｃｒ／Ｉ）と１Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液（１０ｉ）に分配した。水相を更にクロロホルム
（２Ｘ１０ｃｍ　）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾
燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌぞして蒸発させて油状物を得た。

メタノール：酢酸エチル、１：９、テ洛離する７す力（
Ｍｅｒｃｋ”６０　、９３８５　）上のクロマトグラフ
ィーを行って固形物（０，４５Ｊｌを得、それを酢酸エ
チルから再結晶させて２−（２−ヒドロキシ−２−（１
−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピペリ
ド−４−イル〕プロプー１−イル）−５−メチルテトラ
ヒト９０−１．２．６−チアジアジン−１，１−ジオキ
シド、融点２０７〜２０９°　（０，１１１、を得た。

２５０　ＭＨｚでのＨＮＭＲスイクトルで調べると、該
化合物はジアステレオマー混合物であることがわかった
。

分析％： 実測値：　０，５４．７；　Ｈ，６，９；　Ｎ、１４．
４Ｃ２□Ｈ３３ＮｓＯｓＯの計算１直：０，５５．１；
　Ｈ，６，９；　Ｎ、１４．６例１５〜２０ 下記の例の化合物を、適当なｌ、　２．６−チアジアジ
ン−１，１−ジオキシド誘導体から出発して前の例と同
様にして製造した。

例２１ ６，７−シメトキシー４−〔４−ヒト９０キシ−４−（
２−ヨードエチル）ピペリド９−１−イル〕キナゾリン
（０，２２ｇ）、フッ化カリウム（０，０６ｇ）および
２Ｈ−５−メチル−１，２，６−チアジアジン−１，１
−ジオキシド（０，１５，９）の混合物を撹拌しながら
ＤＭＦ中で４時間８０°に加熱した。揮発性物質を減圧
除去し、残留物を水（１０ｃｍ）とクロロホルム（５Ｍ
）とに分配し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）有機相を蒸発
させて油状物を得た。メタノール：クロロホルム、１：
５０．で溶離するシリカ（Ｍｅｒｃｋ”６０　＋　９３
８５　）上のクロマトグラフィーにより泡体を得、それ
を酢酸エチルから結晶させて２１２−［１−（６，７−
シメトキシキナゾリンー４−イル）−４−ヒドロキシー
ピはリドｅ−４−イル〕エチル）−５−メナルー１．２
．６−チアジアジン−１，１−ジオキシド、融点２０３
〜２０４°（ＯＪ３９）、を得た。

分析％： 実測値：　Ｃ，５４，５；　Ｈ，５，９；　Ｎ、１４．
５Ｃ２□Ｈ２７Ｎ５０５Ｓの計算値：Ｃ，５４，６；　
Ｈ，５，９；　Ｎ、１５．２゜例２２〜２４ 下記の例の化合物を、適当な複素環のナトリウム塩を使
用し、適当な６，７−ジメトキンー４−（４−ヒドロキ
シ−４−ヨードアルキル−ピペリジル）キナゾリンから
出発して例２１と同様にして製造した。

」咥Ｌ （ジアステレオマーＡ） （ジアステレオマーＡ） ４０係フツ化水素酸水溶Ｎ　（０，５ｃイ）を室温にて
トランス−２−（２−（１−（６，７−シメトキシキナ
ゾリンー４−イル）−３−ｔ−ブチルジメチル−シリル
オキシピペリド−４−イル〕プロプー１−イル）インチ
アゾリジン−１，１−ジオキシド（ジアステレオマーＡ
　；　０．６４．９　）のアセトニトリル（７，Ｏｄ　
）撹拌溶液に加えた。１６時間撹拌後、飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液（５ｃｔｄ）を加え、残留物を水（’Ｊ−Ｏ
ｃｒＩ）とクロロホルム（６０ｃＪ）に分配シた。乾燥
（ＭｇＳＯ４）有機層を蒸発さ・ビそして残留物を、ク
ロロホルムで俗離するシリカ（Ｍｅｒｃｋ″６０　、９
３８５　）上のクロマトグラフィーに付して泡体を得、
それを酢酸エチルから結晶させてトランス−２−（２−
（１−［６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル〕−
３−ヒドロキシーピペリト−４−イル）プロプ−１−イ
ル）イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドを微結晶（
ジアステレオマーＡ）。

融点１７３〜１７４°　（０，３９４＆　）、として得
た。

分析饅 実演１」１直：　０，５５．９；　Ｈ，６，７；　Ｎ、
１２．６Ｃ２□Ｈ３ｏＮ４０５Ｓの計算１直：Ｃ，５６
，０；　Ｈ，６，７；　Ｎ、１２．４例２６〜２９ 例２５と同様にして、 トランス−２−（２−（１−（６，７−ジフトキンキナ
ゾリン−４−イル）−３−ｔ、−ノテルージメチルシリ
ルオキシピベリト−４−イル〕プロプー１−イル）イソ
チアゾリジン−１，１−ジオキシド（ジアステレオマー
Ｂ）（例２６）； トランス−２−１２−（１−（６，７−シメトキシギナ
ゾリンー４−イル）−３−ｔ−プチルジメチルシリルオ
キシピペリト９−４−イル〕エチル）−５−メチル−１
，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド″（例２
７）；トランス−２−［２−［１−（６，７−シメトキ
シキナゾリンー４−イル）−３−ｃ−ノチルジメチルン
リルオキシピペリト″−４−イル〕プロプー１−イル】
−５−メチル−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジ
オキシド（ジアステレオマーＡ９例２８；ジアステレオ
マーＢ、例２９）から出発して下にピの化合物ケ製造し
た。

例３０ ジアステレオマーＡ エタノール（２１ｃｄ）中の２−［２−（４−ピペリジ
ル）−２−ヒドロキシ〕プロプー１−イル−５−メチル
テトラヒドロ−１，ｚ、　６−チアジアジン−１，１−
ジオキシド、ジアステレオマーＡ　（Ｌ２８．９）、４
−クロロ−６，７−シメトキシギナゾリン（０，９９，
９）υよびトリエチルアミン（２，１７）がしなる混合
物を還流下にて４時間加熱した。溶液を蒸発させ、残留
物をクロロホルム（５ａｌ）中に溶解し、そしてクロロ
ホルム：メタノール、１９：１にて溶離するＭｅｒｃｋ
　７０〜２３０メツシユのキーイルグルＣＫｉｅｓｅ１
ｇｅｌ）６０　（１００ＩＩ）上のクロマトグラフィー
に付した。合せた必要な部分を蒸発させることによシ２
−〔２−ヒドロキシ−２−１１−（６，７−ジメト干７
キナゾリンー４−イル）ピペリジン−４−イル】プロプ
−１−イル〕−５−メチルテトラヒドロ−１，２，６−
チアジアジン−１，１−ジオキシド、ジアステレオマー
Ａ　（１，９０Ｉｉ。

９０．２％）を例４の生成物と同一の灰色ががった白色
結晶、融点１８６〜１８８℃、として得た。

下記の調製例はいくつかの出発物質の合成を例示するも
のでるる。全ての温度は℃である。

調製例１ 水（２５０ｃｄ）中に過マンガン酸カリウム（１０６ｇ
）２よび硫酸マグネシウム（４，０１を含む溶液を００
にて、機械的に撹拌した４−インプロペニルピリジン（
１４，８，９）のアセトン（１５０ａｄ　）溶液に０．
５時間にわたって加えた。θ°に更に０．５時間維持し
た後、混合物を１時間にわたって室温に温ため、ヒドロ
キノン（０，０１＆　）　會加え、そして混合物をＡｖ
ｉｃｅｌ”（商標名）を通過させて濾過して二酸化マン
ガンを除去した。溶媒を減圧除去すると粘稠油状物が生
成し、それをメタノール：クロロホルム、１：１９で８
１するシリカ（”Ｍｅｒｃｋ”６０　、９３８５　）上
のクロマトグラフィーに付して、２−（４−ピリジル）
プロパン−１，２−ジオールを油状物（６，０，９）と
して得た。

４−ブロムピリジン塩酸塩（３，ｓ、ｙ）と水酸化カリ
ウム（１，１＆）との混合物ケ室温にて無水エーテル（
２０ｃｃり中０．５時間撹拌した。次に混合物を一７０
’に冷却し、ｎ−ＢｕＬｌ（１，６Ｍ　へキッーン溶液
１２．２ｃｍ）を加え、混合物？ｌ１−１時間撹拌し、
そしてエーテル（１０ｅＡ　）中のクロルアセト７　（
１，３９，９）を加えた。撹拌を１時間続レア、酢酸（
１，２１を加えそして混合物を炭酸ナトリウム溶液とエ
ーテルとに分配した。有機相をｇｉ燥（ＭｇＳＯ４）レ
セして蒸発させ、残留物を酢酸エチル二石油留分（沸点
６０〜８υＯ）　、２　＊　ＩＪ　１　でｍ　ＦｊｌＧ
するシリカじＭｅｒｃｋ”６０．９３８５　）上のクロ
マトグラフィーに付して２−（４−ピリジル）−２−ヒ
ドロギシプロビルクロリドをワックス状固形物（Ｏ１６
１として得た。

この物質を更にＨ製することな（ＤＭＦ（５ｃｍ）中に
取シ、次にこれを２−ンジオイソチアゾリジンー１．１
−ジオキシドｊ［ＤＭＦ（１０ｃＪ）中のイソチアゾリ
ジン−１，１−ジオキシド″’　（０，６ｂ、Ｖ　）と
水素化ナトリウム〔油中０５０％分散体０．５．ｌとが
ら製造〕の溶液に加え、そして混合物ｋ　１３０　’に
３時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をク
ロロホルムと水とに分配し、水相をクロロホルム（２Ｘ
２５ｃｄ）で更に抽出し、そして合せた抽出−ｉを乾燥
（ＭｇＳＯ４）　Ｌそして蒸発δせて油状物ヲ得り。メ
タノール：クロロホルムｓ　ｉ　：　１９＊　ニて溶離
する７リカ（ＭｅｒＣｋ″６（Ｊ　、　９３８５　）上
のクロマトグラフィーによｐ２−（２−（４−ピ１ノジ
ル）−２−ヒｉＪ　ｏギシ〕プロプ−１−イル−イソチ
アゾリジン−１，１−ジオキシドを油状物（ｏ＜ｓｙ　
）として得、−それを更に和製することなく使用した。

調製例３ ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍへキサン溶液７．３ｄ）
を０℃にてＴＨＦ（４Ｍ）中のヨウ化トリメチルスルホ
ニウム（２，４５ｇ）撹拌懸濁液にチッ素雰囲気下で加
えた。５分後、ＴＨＦ（５Ｃｄ）中の４−プロピオニル
ピリジン＜　１．３５ｐ　）　ｆｆ−加え、混合物を１
．５時間にわたって室ｇＡまで上昇させ、水（２０Ｃ＋
１りを加えそして揮発性物質を減圧除去した。

残留物をエーテルと水とに分配し、エーテル層を乾燥（
ＭｇＳＯ４）および蒸発させ、残留物をメタノール：ク
ロロホルム、１：４９．で溶離するシリカ（Ｍｅｒｃｋ
”６（Ｊ　、　９３８５　）上のクロマトグラフィーに
付シて２−エチル−２−（４−ピリジル）オキシランを
油状物（０，６，９）として得た。この物Ｗ’に更に和
製することな（ＤＭＦ（５ｉ）中に取り、２−ンジオイ
ソチアゾリジンー１．１−ジオキ７１−＃〔インチアゾ
リジン−１，１−ジオキシド”（０，６，９）と水素化
ナトリウム（油中の５０％分散体０．３０ｇ）とから製
造〕のＤＭＦ（２ｃｒ／ｌ）溶液で１００°にて４時間
処理した。揮発性物質ｔｙＪ、圧除去し、残留物を酢酸
エチル（２０ｉ）と水（１０Ｃ４）とに分配し、そして
水相を更に酢酸エチル（２ｘ２０ｃＩｉ）で抽出した。

合せた抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発さセ、残
留物を、メタノール：クロロホルム、１：４９で溶離す
るシリカ（’Ｍｅｒｃｋ”６０　、９３８５　）上のク
ロマトグラフィーに付して２−［２−（４−ピリジル）
−２−ヒドロキク〕ブドー１−イルーイソチアゾリジン
−１，１−ジオキシド９を油状物として得た。

調製例４ ４−プロピオニルピリジン（１０、Ｏｇ）の酢酸（１０
０ｃｒ！Ｉ）ａ液を酸化白金（０，５Ｌ）上で６０°。

５Ｑ　ｐ、ｓ−ｉにて６時間水素添加した。混合物を’
Ａｖ１ｃｅｌ”で濾過しそして揮発性物質を減圧除去し
て粗製酢酸塩（１２，０，９）　を得た。一部分（１＃
）をクロロホルム（２０ｃｍ）中に取’）、１Ｍ水酸化
ナトリウムｍ液（１０ｃｍ）で洗浄し、乾燥および蒸発
させて１−（４−ピペリジル）プロパツール、融点５０
’　（０，７（Ｌ９　）　、ｔｌ’；！ｆｃ。

分析係 実測値：　０．６６．５；　Ｈ，１１，９；　Ｎ、９．
７Ｃ８Ｈ，７Ｎｏの計算値：　Ｃ，６７，１；　Ｈ，１
２，０；　Ｎ、９．７調製例５ ２−（４−ピリジル）プロパン−１，２−ジオール（２
，０ｇ）の酢酸（３０ＣＴＩＩ）溶液を酸化白金（ＯＪ
Ｏｇ）上で６０°、　６０ｐ、ｓ、ｉの圧力にて１６時
間水素添加した。触媒を’Ａｖｉｃｅｌ″を通して濾過
し、揮発性物質を減圧除去して２−（４−ピロ　リジル
）プロパン−１，２−ジオール（２，１＆　）を得た。

（粗製酢ＩＪ塩、油状物）。

同様の方法で適当なピリジン出発物質から下記の化合物
を製造しだ： ２−［：２−（４−ピペリジル）−２−ヒドロキシ〕プ
ロプー１−イルーイソチアゾリジン−１，１−ジオキ７
ド（粗製酢酸塩、油状物）； ２−（２−（４−ピペリジル）−２−ヒＰロキシ〕ブド
ー１−イルーイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド（
粗製酢酸塩、油状物）； ２−４２−（４−ピペリジル）−２−ヒドロキシ〕プロ
プー１−イル−５−メチルテトラヒト９０−１．２．６
−チアジアジン−１，１−ジオキシＦ”（ジアステレオ
マーＡ。

粗製酢酸塩、油状物）；２よび ２−［２−（４−ピペリジル）−２−ヒト９０キシ〕プ
ロプ−１−イル−５−メチル−テトラヒト９０−１．２
．６−チアジアジン−１，１−ジオキシド″（ジアステ
レオマーＢ。

粗製酢Ｖ塩、油状物）。

調製例６ 臭化ベンジル（３，１ｃｔｔｉ　）を室温で２−（２−
（４−ピリジル）エチル〕イソチアゾリジン−１，１−
ジオ＊’／　Ｆ’　（４，９１）　（Ｄｘｌ／−ル（３
０ｍ）撹拌溶液に加え、混合物を３時間還流加熱した。

室温に冷却後、水（３０ｃＪ）１加え、次いでホウ水素
化ナトリウム（，１，２，ｌを加え、混合物を１時間撹
拌した。揮発性物質を減圧除去し、残留物を２Ｍ塩酸で
処理してｐｉ（１にし、次いで炭酸ナトリウム溶液で中
和し、引続きクロロホルム（３×１００　ｃｄｌ　）で
抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）クロロホルム抽出液を蒸
発して油状物を得、それをメタノール：クロロホルム、
１：４９．で溶離するシリカ（’Ｍｅｒｃｋ″６０．９
３８５　）上のクロマトグラフィーに付して２−［２−
（１−ベンジル−１，２，３，６−チトラヒドロピリト
９−４−イル）エチル３インチアゾリジン−１，１−ジ
オキシドを油状物（４，５＆）として得た。

調製例７ メチルクロロホルメート（３，３６ｄ）を室温にて２−
［２−（１−ベンジル−１，２，３，６−チトラヒ１０
ピリド４−４−イル）エチル〕イソチアゾリジン−１，
１−ジオキシド（４，５，１のトルエン（２０ｃｒｌ　
）撹拌溶液に加え、混合物を１６時間還流加熱した。揮
発性物質全減圧除去して粗製２−［２−（１−メトキシ
カルボニル−１，２，３，６−チトラヒトゞロピリ）−
″′−４−イル）エチル〕イソチアゾリジン−１，１−
ジオキシドを油状物（５，０１として得た。

この物質の一部分（４，６Ｊｌを更に精製することなく
クロロホルム（１０ｃ４）中に取シ、ヨード９トリメチ
ルシラン（２，４ｃｔｄ　）で室温にて処理し、次いで
５０°に２時間源ためた。メタノール（２０ｃＪ）を加
え、溶Ｗｋ減圧除去し、そして残留物をクロロホルム（
５ｏｃｍ）と２Ｍ塩酸（１００ｔｒｉ　）とに分配した
。水相を２Ｍ水酸化ナトリウム浴液でｐＨ１２に塩基性
化し、溶液をクロロホルム（５Ｘ３０ｃ１１りで抽出し
た。乾燥（ＭｇＳＯ４）抽出液を蒸発させて２−　（２
−（１，２，３，６−チトラヒドロピリト”−４−イル
）エチル〕イソチアゾリジン−１，１−ジオキシＰを油
状物（２，０，１として得た。

調製例８ ２−（２−（１，２，３，（１−テ）ラヒｒｏピリド９
−４−インレ）エチル〕インチアゾリジン−１，１−ジ
オキシド”　（１，１３Ｊ／　）のトルエン（１０ｃＩ
Ｉり撹拌懸濁液をポラン−トリメチルアミン複合体（０
，５２１１）で処理し、混合物忙２４時間還流加熱した
。揮発性物質を減圧除去し、残留物をＴＨＦ（１ｓ、ｉ
）に取り、そして５Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｃＪ　）
および３０係過酸化水素（１０，１−１１りで処理した
。３時間後、クロロホルム（５０ｃＪ）を加えモして水
相をクロロホルム（２×５０ｅｔｌ　）で更に抽出した
つ合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）および蒸発
してトランス−２−（２−（３−ヒト９０キシピペリド
９−４−イル）エチル〕イソチアゾリジン−１，１−ジ
オキシドを油状物（０，３５１として得た。

調製例９〜１４ 下記の中間体を、例１と同様にして４−クロル−６，７
−ジメトキンキナゾリン、トリエチルアミンおよび適当
に置換したピペリジン全使用して調製した： 調製例１５ ピリジニウム　りロロクロメート（６，２Ｌ）を室温に
てす、７−シメトキシー４−Ｃ４−（Ｉ−ヒドロキシエ
チル）ピペリド−１−イル〕キナゾリン（７，６０＃）
のジクロルメタン（１５０ｃｔ／ｌ）撹拌溶液に加え、
混合物を２４時間撹拌した。混合物を”Ａｖｉｃｅｌ”
　（商標名）を通して濾過し、溶液を２Ｍ水酸化ナトリ
ウム（３Ｘ５０ｃｉ　）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４
）有機相を蒸発させ、残留物をクロロホルムで溶離する
シリカ（Ｍｅｒｃｋ”６０　、９３８５　）上のクロマ
トグラフィーに付して固形物を得、それを酢酸エチルか
ら再結晶延せて６．７−シメトキシー４−［４−（１−
オキソエチル）ピペリド４−１−イル〕キナゾリン、融
点１１６〜１１７°（３，０５＆　）　。

を得た。

分析係 実測値：　０．６４．７；　Ｈ，６，６；　Ｎ、１３．
４Ｃ□７Ｈ２□Ｎ３０３ｏ計算（ｉ：　Ｃｅ６４．７；
　Ｈ＊６．７；　Ｎ５１３．３調製例１６ 下記の化合物を、調製例１５と同様にして６．７−シメ
トキシー４−（４−（１−ヒト９０キシプロピル）ピペ
リビー１−イル〕キナゾリンから出発して調製した。

調製例１７ トリエチルアミ：ｙ　（２，２５ｔｒｌ　）を０℃にテ
ロ、　７−ジメトキシ−４−［４−（１−オキソエチル
）ピはリド”−ｉ−イル〕キナゾリン（４，１１１）の
アセトニトリル（ＩＯＭ）撹拌溶液に加え、次いでクロ
ルトリメチル−７ラン（２，Ｏｃｔ　）およびヨウ化ナ
トリウム（２，４０，９）を加えた。混合物ｆｔ４時間
還流加熱し、揮発性物質を減圧除去し、そして残留ＩＤ
Ｊをりｏｏホルム（１ｏｏｃｄ）と水（３ｏｃｔ／１）
トニ分配した。乾燥（ＭｇＳＯ４）有機相を蒸発させそ
して残留物をメタノール：クロロホルム、１：４９．−
７’溶離するシリカ（Ｍｅｒｃｋ”６０　、９３＆’５
　）上のクロマトグラフィーに付して固形物（４，３１
）　ｆｃＬその少量部分をエーテｌで磨砕して６，７−
シメトキシー４−（４−（１−トリメチルシリルオキシ
）エテニルビばりｌ−”−１−イル〕キナゾリン、融点
１２２〜１２４°、を得た。

分析係 実測値：　Ｃ，６２，０；　Ｈ，７，６；　Ｎ、１０．
８Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３ｏ３Ｓｉの計算１直：Ｃ，６２，０
；　）（，７，５；　Ｎ、１０．８調製例１８ ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２，２５ｇ）を部
分に分けて水素化ナトリウム（油中０５０％分散体０．
５．９）のジメチルスルホキシド”（２０ｃｄ）ｔＸ拌
懸濁液に加え、混合物を１時間撹拌し、その後６．７−
シメトキシー４−［４−（１−オキソエチル）ピペリド
−１−イル〕キナゾリン（３，１５ｇ）をＤＭＳＯ（１
ＯＣｄ　）中に加えた。１時間後、混合物を水（５０ａ
ｌ　）中に注ぎ、ジクロルメタン（３Ｘ５０ｃｔｄ　）
で抽出し、乾燥抽出液（ＭｇＳ０４）を蒸発させて油状
物を得、それをクロロホルムで溶離するシリカ（Ｍ＝ｒ
ｃｋ　６０　、９３８５　）上のクロマトグラフィーに
付して粘性油状物を得た。エーテルで磨砕すると、僅か
に出発物質ケトンが混入した２−メチル−２−（１−（
（ｊ、７−シメトキシキナゾリンー４−イル）ピペリド
ｅ−４−イル〕オキシラン（２，０１が得られた。

同様の方法で適当なケトン出発物質から次のものも調製
した： ２−エチル−２−［１−（６，７−シメトキシキナゾリ
ンー４−イル）ピペリド−４−イル〕オキ／ラン、半水
和物として単離、融点１３８〜１３９゜分析釜 実倶ＩＡ値：　０．６５．２；　Ｈ，７，１；　Ｎ、１
１．９Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３０３・７Ｈ２０の計算値：Ｃ，
６４，８；日、　７．４　；Ｎ　、　１１．９調製例１
９ Ｏ トルエン−４−スルホニルクロリＦ″’　（０，２８５
，９）を０℃にて２−［１−（６，７−シメトキシキナ
ゾリンー４−イル）ピペリ）″−４−イル〕プロパンー
１．２−ジオール（０，３５ｙ）のピリジン（３ｃｔｌ
　）撹拌溶液に加え、混合物を３時間撹拌した。混合物
をクロロホルム（２０ｉ）と飽和亜炭酸ナトリウム溶液
（２０ｃＮｌ）との混合物中に注ぎ、乾燥（ＭｇＳＯ４
）クロロホルム層を蒸発させた。残留物をメタノール：
クロロホルム、１：４９．で溶離する７リカ（Ｍｅｒｃ
ｋ”６０　、’９３８５　）上のクロマトグラフィーに
付して油状物を得、それを酢酸エチルから結晶さセテｉ
、−（４−１−ルエンスルホニルオキシ）−２−ヒト９
０キシ−２−［１−（６，７−シメトキシキナゾリンー
４−イル）ピペリド−４−イル〕プロパン、ｌｉ！１！
点１２０〜１２４°　（０，２８５１／）　、を得た。

分析釜 実測値：　Ｃ，５９，７；　Ｈ，６３；　Ｎ、８．２Ｃ
２５Ｈ３□Ｎ３０６Ｓの計算値：Ｃ，５９，９；　Ｈ，
６，２；　Ｎ、８．４同様の方法によシ適当な出発物質
から下記のものも調製した： １−（４−トルエンスルホニルオキシ）−２−ヒト９０
キシ−２−［１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４
−イル）♂イリド−４−イル〕エタン。

融点１３５〜１３７°。

実測１直：　Ｃ，５９，４；　Ｈ，６，１；　Ｎ、８．
６Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３０６Ｓの計算値：ｑ５９１；　に６
．０；　Ｎ、　８．６％；１−（４−トルエンスルホニ
ルオキシ）−２−（１−（６，７−ジフトキン−キナゾ
リン−４−イル）−４−ヒビロキシピＲリド９−４−イ
ル〕エタン半水和物、融点１５７〜１６０°。

実測値：　Ｇ、５７．９；　Ｈ，５，９；　Ｎ、８．６
Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３０６８１）・丁Ｈ２０の計算値：Ｃ，
５８，０；Ｈ，６，１；Ｎ、８．５チ１−［４−１ルエ
ンスルホニルオキシ）−２−［１−（６，７−シメトキ
シキナゾリンー４−イル）−４−ヒト９０キシピはリド
−４−イル〕プロパン（遊離塩基、泡体）。□ トランス−１−（４−トルエンスルホニルオキシ〕−２
−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリンー４−イル
）−３−ニーブチルジメチルシリルオキシ−ピペリド−
４−イル〕プロノン（粗製固形物）、ジアステレオマー
Ａ２よびＢｏ 調製例２０ 田 水素化ナトリウム（油中の５０係分散体、２．５．！／
）ｅｌ−Ｌ４−）ルエンスルホニルオキシ〕−２−（１
−（６，７−シメトキシギナゾリンー４−イル）ヒヘリ
ド−４−イル〕−２−ヒト９０キンプロパン（８，６，
９）のＴ）ＩＦ（２Ｍ）撹拌懸濁液に加え、混合物を１
６時間還流加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残留物
をクロロホルム（５ＱＣ＋ｄ）と水（５０ｅｒａ　）と
に分配ル、セして水相をクロロホルム（２Ｘ５０ｃｍ）
で更に抽出した。合わせた乾燥（ＭｇＳＯ４）有機相を
蒸発させ、残留物全酢酸エチルから結晶させて２−メチ
ル−２−（１−（６，７−ジフトキン−キナゾリン−４
−イル）ピペリビー４−イル〕オキシラン、融点１２５
〜１２７．５°　（５，０１を得た。

分析釜 実測値：　Ｇ、６５．０；　Ｈｅ７．０；　１”Ｌ１２
．ＧＣ１８Ｈ２３Ｎ３０３の計算値：　Ｃ，６５，６；
　Ｈ，７，０；　Ｎ、１２．ｓ。

同様の方法により適当なトシルオキシ出発物質かり下記
のものも合成した： ２−［１−（す、７−シメトキシキナゾリンー４−イル
）ビベＩＪ）’−４−イル〕オキシラン（遊離塩基、油
状物）。

ａＩＡＩ裳例２１ １−　［４−１−ルエンスルホニルオキシ］−２−（１
−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−４−
ヒドロキシ−ピペリビー４−イル〕エタン（０，６ｇ）
およびブタン−２−オン（ＩＭ）中のヨウ化ナトリウム
（１，８４，！ｉ’　）の混合物を２，５時間還流加熱
した。揮発性物質を減圧除去し、残留物ををクロロホル
ム（２０ｃｔＩｌ）と水（２０ｃｉ）に分配した。

乾燥（ＭｇＳＯ４）有機相を蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルから結晶させて６．７−シメトキシー４−〔４−ヒ
ドロキシ−４−（２−ヨードエチル）ビイリド−１−イ
ル〕キナゾリン、融点１７９〜１８１　’　。

（０，３，９）ｅ得た。

分析釜 実測値：　Ｇ、４６．２；　Ｈ，５，０；　Ｎ、９．４
Ｃ１７Ｈ２□Ｎ３０３工の１を算値：０．４６．０；　
Ｈ，５，０；　Ｎ、９．５゜同イ尿の方法により、適当
なトシルオキシ出発物質から下記のものも合成した： ０．７−シメトキシー４−〔４−ヒドロキシ−４−（ｌ
−ヨードプロプ−２−イル）ピペリド”−１−イル〕キ
ナゾリン（遊殖塩基、固形物）；および トランス−６，７−シメトキシー４−（３−ｔ、−ブチ
ルジメチルシリルオキ７−４−（１−ヨードプロシー２
−イル）ピペリド−１−イル〕キナゾリン（粗製固形物
）、シアステ７オマーＡ（融点１２７〜１２９°　）お
よびＢ０町典例ｚ°２ 下６ピの中間体を、例１９と同様にして、トランス−１
−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イル）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（１−ヨーピッ
ロブ−２−イル）ピペリジンおよび２−ソジオイソチア
ゾリジンー１．１−ジオキシド９の適当なノアステレオ
マ−から出発して調製したニ ドランス−２−（２−（１−（６，７−シメトキシキナ
ゾリンー４−イル）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシピペリド−４−イル〕プロノー１−イル）インチア
ゾリジン−１，１−ジオキシ）！（粗製固形物；ジアス
テレオマーＡ）；および トランス−２−（２−（１−（す、７−ジフトキンキナ
ゾリン−４−イル）−３−１−ブチルジメチルシリルオ
キシピペリドー４−イル〕プロプー１−イル）イソチア
ゾリジン−１，１−ジオキシド（粗製固形物；ジアステ
レオマーＢ）。

調製例２３ Ｈ３ トリエチル−２−ホスホノプロピオネート（７１１）を
室温にてナトリウムエトキシ１の撹拌溶液〔ナトリウム
（５，９８ｇ）とエタノール（５００ｃｒｔｌ　）から
調製〕に加え、１０分後にＮ−ベンジル−４−ピペリＰ
ン（３８，０！ｉ）を加えた。１６時間還流加熱後、揮
発性物質全減圧除去し、水（１００ｃ４　）およびクロ
ロホルム（２００ｄ）ｔ−加え、そして有機相を乾燥（
ＭｇＳＯ４）および蒸発させた。得られた油状物全蒸留
して１−ベンジル−４−（１−エトキシ力ルポニルーエ
チリジン）−ピペリジン、沸点１５４〜１５６”　、０
．４ｇ扉（４６ｇ）、、′ｔ−得た。

試製例２４ １−ベンジル−４−（１−エトキシ力ルポニルエチリジ
ン）−ピ投リジン（１８，７８ｇ）のＴＨＦ（５ｏｃｋ
）溶液をリチウムジインプロピルアミド９の撹拌浴液Ｃ
ｎ−ＢｕＬｉ　（１，６Ｍヘキサン溶液６５ｃｉ）トＴ
ＨＦ（５０ｃ＋ｌ・）中のジイソプロピルアミン（１４
，４ｃｍ）から調製〕に一７０°で窒素雰囲気下にて流
加した。１０分後、酢酸（５，９ｃｒｔ　）を−７０°
で加え、室温に加温後、水（１０ｏ４）＝ｚ加えた。揮
発性物質を減圧除去し、残留物を水（５０ｃＩＩｉ）と
クロロホルム（１００ｍ）に分配した。乾燥（ＭｇＳＯ
４）有機相を濃縮して１−ベンジル−４−（１−エトキ
シカルボニル）エチル−１，２，３，６−チトラヒトゞ
ロピリジンを油状物（１８，０ｇ）として得た。

調製例２５ 乾燥エーテル（７０ｃ＃ｆ）中の１−ベンジル−４−（
１−エトキシカルボニル）エチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン（１８，０９）を０６にてエーテル
（７０ｃｆ／ｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（２
，７，１の撹拌１ｖ濁液に０．５時間にわたって流加し
た。１時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｃＪ　）溶
液ｔ０．５時間にわたって流加し、更に１時間撹拌した
後、硫酸マグネシウム（１０ｇ）を加えた。

混合物を濾過し、ｆｐ液を減圧蒸発させ、残留物を蒸留
してｌ−ベンジル−４−（１−ヒト９０キシプロプ−２
−イル）−１，２，３，６−チトラピト９０ピリジンを
油状物、沸点２００°、Ｑ、０５ｍｍ（クーゲル管（Ｋ
ｕｇｅｌｒｏｈｒ）］　（１２，４３，９）、として得
た。

同様の方法によシ１−ベンジルー４−エトキシカルボニ
ルメチル−１，２，３，６−チトラヒトゝロピリジンか
ら１−ベンジル−４−（２−ヒト９０キシエチル）　−
１，２，３，６，−テトラヒト９０ピペリジン、油状物
、沸点２００°０．０５關（クーゲル管）、もまた合成
した。

調製例２６ ボラン：ジメチルスルフィド複合体の溶液（２Ｍ　ＴＨ
Ｆ溶液１２０　ｃｔｌ　）全室温にてチッ素芥囲気下で
１−ベンジル−４−（１−ヒドロキシ−ゾロブー２−イ
ル＞　−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１８
ｇ）のＴＨＦ（３００ｃｔＩｌ）撹拌溶液に加えた。

５０°に４時間加温した後、混合物音Ｏ℃に冷却し、水
酸化ナトリウム溶液（１０チ溶液１６０　ｔｒｉ　）を
０．５時間にわたって注意庁＜／ｌｚｉ加した。過酸化
水素（１５０ｃＡ　；　３０ｄ量）をゆっくり加え、混
合物音６０゜に４時間加温し、次に揮発性物質を減圧除
去した。

残留物を水（１００ｃイ）とクロロホルム（２５０ｃ４
　）に分配し、有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）および
蒸発させて油状物ヲ曽た。メタノール：クロロホルム。

１：４９．　で溶離するシリカ（”＋ｖＩｃｒｃｋ”６
０．９３８５　）上のクロマトグラフィーにより、トラ
ｙ、ｘ−１−ベンジルー３−ヒト８０キシ−４−（１−
ヒト９０キノプロプ−２−イル）ピペリジンをジアステ
レ第一＝ｒ−ｃＤ混合物ＣＨ−ＮＭＩ（ｉｃよると約２
：１）（１５，５，９）として得た 同様の方法によシ適当な出発物質から下記のものも合成
したニ ドランス−１−ベンジル−３−ヒト９０キシ−４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペリジン、粗製遊離塩基、油状
物。

調製例２７ ０ＨＯＨ３ トランス−１−ベンジル−３−ヒト９０キシ−４−（１
−ヒドロキシプロプ−２−イル）ピペリジン（ジアステ
レオマーの２＝１混合物）（１５，０，９）トリフェニ
ルメテルクロリ）”（１６，８，９）、トリエチルアミ
ン（１２，２ｃｍ）および４−ジメチルアミノ−ピリジ
ン（０，３５９）の混合物をジクロルメタン（１２０Ｃ
＋ｔｌ　）中で室温にて１６時間撹拌した。次に水を加
え、有機相ｒ乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、、そして蒸発させ
て油状物（２４，９）’、ｒ得、それをエーテルでｒｉ
ｍするシリカ（’Ｍｅｒｃｋ”６０．９３８５　）上の
クロマトグラフィーに付してまず（ＲＦｏ、５０　）　
ニドランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（１
−１−ジフェニルメトキン−プロプ−２−イル）−ピペ
リジンを泡体（７，０＆；ジアステレオマーＡ）として
得、そして２番目に（）ＩＦｏ、４０　）　ニドランス
−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（ｌ−トリフェ
ニル−メトキシプロプ−２−イル）−ピペリジンを泡体
（４，７ｇ；ジアステレオマーＢ）として得た。

同様の方法によシ適当な出発物質から次のものも合成し
たニ ドランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−
１リフエニルメトキシーエチル）ピペリジン、粗製遊離
塩基、　／ｆＭ体。

調製例２８ トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（１−
）！Ｊフェニルメトキシープロプー２−イル）ヒヘリジ
ン（４，０＆；ジアステレオマーＡ）。

１−プチルジメチルーンリルクロリド（１，３５，９）
およびイミダゾール（０，（ｌｉｌ、９）の混合物をＤ
’ＭＦ（１５ｃＪ）中８０°にて３時間撹拌した。揮発
性物質を減圧除去し、残留物を水（２０ｃｒＩ）と酢酸
エチル（４０ｃ＋４）に分配した。有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）および蒸発させて油状物を得、それ全エーテル
で溶離するシリカ（Ｍｅｒｃｋ　”　６Ｌ）　、　９３
８５　）上のクロマドグシフイーに付してトランス−１
−ベンジル−３−エーブナルジメチルーシリルオキシ−
４−（１−トリフェニルメトキシプロプ−２−イル）ヒ
ヘリジンｔｔＢ体（４，５ｇ；ジアステレオマーＡ）と
して得た。

同様の方法によシ適当な出発物質から次のものも合成し
たニ ドランス−１−ベンジル−３−１−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−４−（１−トリノエニルメトキ７ｉｏシー２
−イル）ピペリジン、粗製油状物オキシ−４−（２−ト
リノエニルメトキンエチル）ピペリジン、粗製油状物。

調製例２９ トランス−１−ベンジル−３−１−ブチルジメチル／リ
ルオキシ−４−（１−トリフェニルメトキシプロシー２
−イル）ピペリジン（４，５＆；ジアステレオマーＡ）
葡エタノール（６０Ｃ＋＋ｔ）中、６０゜νよびりＱｐ
−ｓ、ｉ圧にてカーフ１ミン（０，９！りにＪｊｌ持し
たｌＯチノξラジウム上で５時間水素添加した。溶液を
冷却し、″’ＡｖｉｃｅＪ″金通して濾過して触媒全除
去し、ぞして減圧蒸発してｌ・ランス−３−ニーズチル
ジメチルシリルオキ７−４−（１−ヒト９０千ンゾロゾ
ー２−イル）ピはリジンを粗製油状物（ジアステレオマ
ーＡ）として得た、 同様の方法により適当な出発物質から次のものも合成し
たニ ドランス−３−１−ブチルジメチルシリルオキシー４−
（ｌ−ヒドロキシプロプ−２−イル）−ヒヘリジン、粗
製油状物（ジアステレオマーＢ）；および トランス−３−ｔ　−７’チルジメチルシリルオキシ−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、粗製油状物
。

調製例３０〜３２ 下記の中間体ケ、例１と同様にして４−クロル−６，７
−シメトキシーキナゾリン、トリエチルアミンおよび適
当に置換でれたピペリジンを使用して調製した： 調製例３３ ジエチルアゾジカルボキシレート（０，２Ｍ）　金、ト
ランス−１−（６，７−シメトキシキナゾリンー４−イ
ル）−３−ｃ−ノチルージメチルシリルオキシ−４−（
２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（０，６７１）ｔ　
トリ７エ＝ル＊スフイア　（０，４７１／　）および２
Ｈ−５−メチル−１，２，６−テアジアシンー１．１−
ジオキシド（０，２６１１）のＴＨＦ（５ｍ）撹拌浴液
に加えた。１時間還流加熱した後、揮発性物質を減圧除
去し、残留物をメタノール：酢酸エチル、１：１９．で
溶離するシリカ（’Ｍｅｒｃｋ”６０．９３８５　）上
のクロマトグラフィーに付してトラ２証１．２−　（Ｚ
−［１−（６，７−ジフトキンキナゾリン−４−イル）
−３−ｔ、−ブチルジメチルシリルオキシピペリド−４
−イル〕エチル）−５−メチル−１，２，６−チアジア
ジン−１，１−ジオキシドを泡体（０，８０＆）として
得た。

同様の方法により適当な出発物質から次のものも合成し
たニ ドランス−２−（２−（１−（６，７−：）メトキシキ
ナゾリン−４−イル）−３−ｔ−メチルジメチルーシリ
ルオキシピペリト＃−４−イル〕プロプー１−イル】−
５−メチル−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオ
キシド９（泡体）ジアステレオマーＡおよびＢｏ 調製例３４ 水素化ナトリウム（油中の５０チ分散体５．０　、Ｆ　
）をヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２２，０ｇ）
のＴ）（Ｆ（１５０ｃｒ７１）撹拌懸濁液中に部分に分
けて加え、混合物全３時間還流加熱した。４０°に冷却
後、４−アセチル−ピリジン（１０，０，９）　＝ｉ加
え、“混合物を再び１時間還流加熱した。冷却混合物を
減圧蒸発させ、エーテル（１００ｃｒｌｔ　）と水（５
０ｃｔＩｌ）に分配し、水相を更にエーテル（２Ｘ５０
ｃｆｉ）で抽出した。合わせた乾燥抽出液を蒸発させて
２−メチル−２−〔４−ピリジルコオキシラン全粗製油
状物として得た。

調製例３５ ２−メチル−２−［４−ピリジルコオキシラン（１３，
７２ｇ）、２Ｈ−５−メチル−１，２，６−チアジアジ
ン−１，１−ジオキシド”（１７，８／）およびフン化
テトラブチルアンモニウム（１２，２ｃ４；　ＬＭ　Ｔ
ＨＦ溶液）の混合物全撹拌下にてチッ素雰囲気中４８時
間５０°に加熱した。揮発性物質を減圧除去し、残留物
をシリカ（Ｍ　６　ｒｃｋ”６０．９３８５　）上のク
ロマトグラフィーに付してクロロホルムで溶離すると油
状物金得、これを酢酸エチル音用いて磨砕して２−［２
−（４−ピリジル）−２−ヒドロキシ〕プロプー１−イ
ル−５−メチル−２Ｈ−１，２，６−チアジアジン−１
，１−ジオキシド９盆微結晶、融点１６７〜１６９°　
（５，２１，ｌ、として得た。

分析チ 実測値：　Ｃ，５１，１；　Ｈ，５，４；　Ｎ、１４．
９Ｃ□２Ｈ１５Ｎ３０３ＳのざＪ、Ｊ訂直：Ｃ；、５１
．２；　Ｈ，５，４；　Ｎ＋１４．９調製例３６ ２−Ｃ２−＜４−ピリジル）−２−ヒドロキシ〕プロプ
ー１−イル−５−メチル−２Ｈ−１，２，６−チアジア
ジン−１，１−ジオキシド”　（３，５９９）のエタノ
ール（５０ｃｔ／ｌ）撹拌懸濁液をホウ水素化ナトリウ
ム（０，５ｇ）で処理した。１時間後、２Ｍ塩酸（２０
ｃ！／ｌ）を加え、揮発性物質を減圧除去し、残留物を
炭酸ナトリウム水溶液とクロロホルムに分配した。水相
を更にクロロホルム（３Ｘ　１００　ｃｔｔｌ　）で抽
出し、合わせた乾燥抽出液を減圧蒸発させて油状物を得
、それを酢酸エチルで磨砕して固形物を得、それを酢酸
エチルから再結晶させて２−〔２−（４−ピリジル）−
２−ヒト９０キシ〕プロプ−１−イル−５−メチルテト
ラ上１０チアジアジン−１，１−ジオキシド、融点１８
８〜１９１°［１，０５７９；ジアステレオマーＡ、Ｒ
ＦＯ，６０（２回溶離）・シクロヘキサン：ジオキサン
、１：２］’ｔ−得た。

母液をシクロヘキサン：ジオキサン、１：２．で溶離す
るシリカ（’Ｍｅｒｃｋ”６０　、９３８５　）上のク
ロマトグラフィーに付して油状物を得、それを酢酸エチ
ルから結晶させて２−（２−（４−ピリジル）−２−ヒ
ドロキシ〕プロプー１−イル−５−メチル−テトラヒト
５０チアジアジン−１，１−ジオキシド、融点１７０．
５〜１７２．５°　（１，２９５＃　；ジアステレオマ
ーＢ、ＲＦＯ，０５（２回溶離）ニジクロヘキサン：ジ
オキサン、１：２）を得た。母液をクロマトグラフィー
および結晶化全行うと両異性体の更に純粋な試料が生成
し、最初に： ジアステレオマーＡ９合計量１．４７６Ｆ。

分析％： 実測値：　Ｃ，５０，７；　Ｈ，６，６；　Ｎ、１４．
７Ｇ□２Ｈ□９Ｎ３０３Ｓの計算値：０．５０．５；　
Ｈ，６，７；　Ｎ、１４．７；そして第二に、 ジアステレオマー８２合計量１．４６３　ｇ。

分析％： 実測値：　Ｃ，５０，５；　Ｈ，７，１；　Ｎ、１４．
６Ｃ３２Ｈ１，Ｎ３０３Ｓの計算値：Ｃ，５０，５；　
ｔ（，６，７；　Ｎ、１４．７であった。

調製例３７ ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（４４１１）のＴＨ
Ｆ（１９；Ｍ）懸濁液含水素化ナトリウム（５７係油中
分散体１０、ＩＩ）で処理し、チッ素雰囲気下にて３．
５時間還流加熱した。混合物全室温に冷却し、ヤして４
−アセチル−１−ベンジルピペリジンＣ４５，４＆：エ
イ、ティ、ニールセン（Ａ　、Ｔ　。

Ｎ１ｅｌｓｅｎ）外、ジェイ、オルグ、ケム、（Ｊ−Ｏ
ｒｇ。

Ｃｈｅｍ−）　２９巻、　２９８９〜２９０３頁、１９
６４　、に記載されたようにして調製］　’ｒ：　１５
分間にゎたっ−Ｃ添加しながら撹拌した。混合物に１時
間還流加熱し、冷却し、そしてエタノール（３ｃＴ１１
）そして次に水（６００１りで処理した。ＴＨＦ＝＜留
去し、得られた儂厚物を酢酸エチル（３Ｘ６０／ｄ）で
抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ４）有機抽出液を濾過し、セ
して蒸発させて粗製生成物音９３．４％純度（ＧＬＯ規
格検定）の油状物（５１，９，ｌ／；水素化ナトリウム
からの油の存在について補正して９８．６％の収率）と
して得た。

粗製生成物の５１試料をジエチルエーテル（５０ｃｔｌ
　）に溶かし、”Ａｖｌｓｅｌ”忙辿して濾過すること
によシ清澄化し、そしてマレイン酸（２，５１，６）の
メタノール（１２，５ｃｒＩｌ）溶液で処理した。５℃
で４５分間撹拌し、次いで濾過およびイソプロパツール
（１３ｅｒｌ　）から再結晶させて２−メチル−２−〔
４−（ｌ−ベンジル）−ピペリジル）オキシランマレエ
ート（３，３９ｇ）を白色結晶、融点１４１　’〜１４
５℃、として得た。

分析チ 実測値：　Ｃ，６５，７；　Ｈ，７，３；　Ｎ、４．１
Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ５ノｉｉｇｆ直：　Ｃ，６５，７；　
ＮＩ７．２５；　ＮＩ４．０調製例３８ ２−メチル−２−（４−（１−ベンジル）−ピペリジル
〕オキシラン（１５８，４＆）、５−メチル−２Ｈ−１
，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド（１００
ｇ）　、およびＤ　Ｍ　Ｆ　（５５５ｃｄ）中の無水７
ノ化ナトリウム（１９，９，９）からなる混合物を１０
５℃に７時間加熱した。混合物全蒸発させ、残留物全ク
ロロホルム（１，６ｎ）中に溶かし、そして溶液を“Ａ
ｖｉｃｅｌ”（商標名）を通す濾過にょシ清澄化し／ζ
。クロロホルム溶液ｋ　Ｍｅｒｃｌｃ７０〜２３ｏメツ
シュ　キーイルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０　（１
，５ｋｇ）のカラム上に流しそしてカラム金クロロホル
ム：メタノール、１９：１．で溶離した。必要な部分を
合せそして減圧蒸発させて粗製生成物（９０，９，５１
）を得、それを酢酸エテル（２３０ｃｒｌ　）がら結晶
させて２−（２−（４−（１−べ／ジル）ピはリジル）
−２−ヒドロキシ〕フロブー１−イル−５−メチル−２
Ｈ−１，２，６−チ７ジアジ７−１．１−ジ１−＋シト
”（５９，７ｇ；２３．１％）１ｒ：黄褐色結晶、融点
１４９〜１５１℃、として得た。

分析係： 実１１Ｊｆｆｉ　：　Ｇ、６０．７；　Ｈ，７，３；Ｎ
、　１０．９；Ｓ、８．４Ｃｓ　９Ｈ２７Ｎ３０　ａｓ
　ノ計ｎ値：Ｃ，６０，５；Ｈ，７，２；Ｎ、　１１．
１；Ｓ、　８．５調製例３９ （ジアステレオマーのｌ二ｌ混合物） （Ａ）　２−　Ｃ２−（４−（１−ベンジル）ピペリジ
ル）−２−ヒト９０キシ〕−プロプ−１−イル−５−メ
チル−２８−１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオ
キシド”　（１６３Ｆ／　）のエタノール（５３５ｃｒ
４）ｓ濁液ヲホウ水素化ナトリウム（１１，９，Ｐ）で
処理した。２時間速流加熱した後、冷却溶液を希塩酸で
ｐＨ２に酸性化しそして蒸発乾固した。残留物を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液（１，５１りおよびクロロホルム
（１，５Ａりと共に撹拌し、そして層を分離した。水層
を更にクロロホルム（０，７！Ｍオｊび０．２５１）で
更に抽出しそして合せ、乾燥クロロホルム抽出成金蒸発
させて２−Ｃ２−１４−Ｃ１−ベンジル）ピペリジル）
−２−ヒドロキシ〕フロブー１−イル−５−メチル−テ
トラヒドロ−１、２，６−チアジアジ：ｙ−１，１−ジ
オキシド（１６５，６、？　；　１００％）全ガラス状
固形物として得た。それはプロトンＮ、Ｍ、Ｒ，による
と二つのジアステレオマーの５０　：　５０混合物でφ
つた。

（Ｂ）　上記混合物（１６５＆　）のインプロパツール
（６６０ｃ４）浴液にインプロパツール（８５ｃｒ／ｌ
）中の５．６Ｎ塩化水素溶液を加えた、溶液を一夜冷蔵
庫内に保ち、そして戸数した固形物をエタノール（５０
０ｔＡ　）から再結晶式せそして５℃（（て４時間粗砕
した。濾過によｌ−［２−１４−（１−ベンジル）ピは
リジン）−２−ヒｒロキシ〕フロブー１−イル−５−メ
チルテトラヒト９日−１．２．　（ｉ　−チアジアジン
−１，１−ジオキシド−場ｆｌＲＬ　ジアステレオマー
Ａ　（５５，５＆；３０．７係）を白色結晶、融点２３
９°〜２４０℃、として得た。

分析係 災ｄ糧り１直二　Ｇ、５４゜２；　？１．７．７；　Ｎ
、９．９Ｃ１，Ｈ３□ＣｌＮ３０３Ｓのｍｌ算ｆ直：　
０．５４．６；　Ｈ，７，７；　Ｎ、９．９調製例４０ （ジアステレオマーの１：ｌ混合物） ２−［２−（４−（１−ベンジル）ピペリジル１−２−
ヒビロキシ〕プロプー１−イル−５−メチルテトラヒト
９０−１．２．６−チアジアジン−１，１−ジオキシト
”（４１，１，９）のエタノール（４００ｍ　＞溶液全
５％パラジウム化活性炭（５０係水分湿潤触媒）で処理
し、そして５０℃、ｂｏ　ｐ　、　８　、ｌ　、にて６
時間水素添加した。濾過および蒸発により粗製生成物を
固形物（３０，４β；二つのジアステレオマーの１＝１
混合物として９９．３％）ｔ−得た。この物質の試料（
６，２６＆　）　’に脱イオン水（１３，５ｃｒｄ　）
から再結晶込せて固形物を得、それを濾過しそして水（
４Ｃ４）で洗浄して２−　（２−（４−ピペリジル）−
２−ヒドロキシ〕プロプー１−イル−５−メチルテトラ
ヒト９０−１．２．６−テアジアシンー１．１−ジオキ
シド、ジアステレオマーＡ　（１，４０，Ｓｌ　；　２
２．４％）全白色結晶、１点１８９〜１９６℃、として
得た。

（外５名） 第１頁の続き ［相］Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番与０発
　明　者　アルバート・アンドル　イギリス国。

ゼ・ジャックスーチャ　ドーウェイ ミツク ・くツキンガムシャー州マーロウ、ウッドラン７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　次式１： Ｘは式−ＣＨＣＨ２−（式中、ＲはＨ％ＯＨ３又ハＣ２
   Ｈ５である）で表わされるアルキレン基を表ゎし； Ｙは次式： （式中、ＲはＨ又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、そし
   てＲおよびＲは夫々独立してＨ又はＣＨ３である）で表
   わされる基を表わし；そして式１中のピペリジン環は３
   −又は４−位にて更にヒドロキシル基で着換されている
   か（この場合、３−位がヒドロキシル基で置換されてい
   るときは、同じ位置がＣ１−Ｃ４アルキル基によシ更に
   置換されていてもよい）、或いはピペリジン環に結合し
   たＸの炭素原子が更にヒト９０キシル基で置換されてい
   る〕で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩
   。 （２）Ｙが である特許請求の範囲第１項記載の化合物又は塩。 （３）　Ｘカーｃ（Ｒ）ａＨ２−、−ｔｔ、、−ｃＲカ
   ｃＨ３又ハｃ２Ｈ５ＯＨ である特許請求の範囲第１又は第２項記載の化合物又は
   塩。 でめる化合物、即ち２−（２−ヒドロキシ−２−（１−
   （６，７−ジメトキシ−キナゾリンー４−イル）ピペリ
   ）”−４−イル〕プロプー１−イル）イソチアゾリジン
   −１，１−ジオキシド又はその薬学的許容塩である特許
   請求の範囲第３項の化合物又−Ｃ（ＯＨ３）ＯＨ２−で
   るる化合物、即ち２−（２−ヒＯＨ ドロキシ−２−（１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリ
   ンー４−イル）ピペリド−４−イル〕プロプー１−イル
   ）−５−メチル−テトラヒドロ−１，２，６−チアジア
   ジン−１，１−ジオキシド又はその薬学的許容塩である
   特許請求の範囲第３項の化合物又は塩。 （６）％許請求の範囲第１項の化合物又はその薬学的許
   容塩と薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む薬剤
   組成物。 （７）医薬、特にうつ血性心不全の治療に２ける強心剤
   として使用するだめの特許請求の範囲第１項の化合物又
   はその薬学的許容塩。