JPS606948B2 - 新規アミノアルコ−ル類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な新規アミノアルコール類の製
造法に関する。

本発明により、以下述べる或種のアミノアルコールは気
管支鏡けし、作用を有することがわかった。

従って本発明によれば、下記一般式の新規アミノアルコ
ール類が提供される。

式中Ｒは低級アルキル基を表わし、Ｘは酸素かもしくは
基−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０または１）を表わす。

フランス医薬特別特許第７３０４Ｍにおいて、われわれ
は気管支鏡けし、作用を有する下記一般式の化合物を記
載した。

式中Ａｒは芳香族残基を表わし、Ｒ，およびＲ２はアル
キル基を表わす。

本発明による化合物は上記一股式（０）の化合物と類似
した構造を有するが、２級アルコール官能基が線状鎖で
はなくて、環状構造に結合している点がこれと異なって
いる。

この構造の改変は一般式（０）の製造に使用した合成ル
ートと別のルートの開発によってのみ可能となった。

従って本発明の目的は一般式（１）の化合物を製造する
ための特定方法にも存する。この方法は以下の三工程に
よって実施される。第１工程においては、ベンゾシクラ
ノン、ジメチルアミンおよびパラホルムアルデヒドとを
下記反応式に従ってマンニッヒ反応を行わしめる。第２
工程において、第１工程において得た生成物を、下記反
応式に従ってベンゼンのような芳香族溶媒中Ｎ−（２−
フェニルー２−アルコキシ）ーェチルーピベラジンの存
在下ァミノ交換を行つｏ第２工程で使用する置換ピベラ
ジンはフランス医薬特別特許第５３９■Ｍ号によって有
利に製造される。

第３工程において、第２工程で得られたアミノケトンを
以下の反応式によって無水エーテルの存在下水素化リチ
ウムアルミニウムの作用によって相当するアミノアルコ
ールに還元する。

本発明方法をもっと良く理解するため、２−〔４−（２
−メトキシ−２ーフエニル）エチルピベラジニル〕メチ
ルテトラロールの合成法によって詳細に説明する。

第１工程 ４３．８夕（０．３モル）のテトラロント２８．２夕（
０．３５モル）のジメチルアミン塩酸塩、および１０．
５夕（０．３５モル）のトリオキシメチレンを無水エタ
ノール１００の‘中へ加え、濃塩酸１滴を加えたのち１
時間還流する。

１時間還流後トリオキシメチレン５夕を反応液へ加え、
混合液全体をさらに６時間還流する。

反応混合物を容積３分の１に濃縮し、得らた枕デンを温
アセトンで洗い、乾燥して第２工程に使用する。生成の
収量は２８夕で、理論値の６４％に相当する。第２工程 第１工程で得られた生成物２８夕（０．１６モル）と、
２ーメトキシ−２−フエニルエチルピベラジン１３．２
夕（０．０６モル）との混合物をベンゼン中約２粉ふ間
還流する。

沈ヂンするジメチルァミン塩酸塩をロ去し、ベンゼンで
洗う。得られたベンゼン溶液を合し濃縮する。得られた
結晶性塩基をイソブロパノールから再結晶する（ｍ．ｐ
．１１０ｑｏ）。

塩酸飽和アルコールによる処理により２一〔４−（２ー
メトキシ−２−フエニル）エチルピベラジニル〕メチル
テトラロソジ塩酸塩２３夕（理論値の３６％）が得られ
る。第３工程水素化リチウムアルミニウム８．４夕（０
．２モル）を無水ヱーテル２００羽に懸濁し、それへ第
２工程で得られたジ塩酸塩２３夕（０．０５モル）を加
える。

混合物を次に２鼠時間還流する。過剰の水素化リチウム
アルミニウムを酢酸エチル、ついで塩化アンモニウムを
飽和した水を加えて分解する。抽出により、粗製塩基の
形で目的物１８．４夕が得られる（収率は定量的）。塩
化水素を飽和したエタノールを作用させ、ィソプロパノ
ールから再結晶することにより、ｍ．ｐ．２４ぞ○のジ
塩酸塩が得られる。塩化水素含量、計算値１６．１０％
、実験値１５．擬％第１表に対応する出発物質を用い、
上と同じ操作によって得た本飽発明による目的化合物の
いくつかの諸性質を示す。第１表 注： 化合物紬．４の×は−くＣＨ２）ｏ−、すなわち
直接結合を意味し、従って炭素数５の５員環を形成して
いる。

本発明によって得られる化合物の気管支鎮けし、作用は
次の薬理試験によって検討した。

１ モルモットのヒスタミン投与気管支連れん。

ヒスタミンェロゾル法を使用した。雌雄いずれかの体重
２５０乃至４００夕のモルモットを、２０％グリセリン
水中にヒスタミン０．３％を含むェロゾルが循環してい
る囲い中に入れた。

動物が仮死失神するときに囲いから取り出し、曝露時間
を記録した。この値を対照値とし、２餌痔間後に同じ動
物を供試化合物を経口投与で処理した。この処置後、動
物を再びェロゾルで処理した。前の処理よりも１０分以
上長く抵抗した動物をこの処置によって保護されたと考
えた。供試化合物はいくつかの動物群に投与した。

使用した最初の投与量は経口で５０の９／ｋ９であった
。化合物が活性であることが証明されれば、比例法によ
ってＥＤ５ｏ値を知るために投与量を減量した。得られ
た結果を第２表に示す。

同時にべーレンスおよびカ ーバ一法（Ａｒｃｈ．Ｅｘ
ｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍ．１７７，３７９，１９３５
）によって測定した経口投与による急性蓑性値をも示す
。第２表 ＨＤ５０：比例法にょ 旨 しえ５０り 父 里（
）：ＥＤ５ｏ５発信額限界※：投与量２５物／鶴 Ｐ．
○ ※※：投与量１００物／舷 Ｐ．○ 以上の成績は検討した化合物が良好な気管支鏡けし・作
用を有していることを示している。

補足的に、特にドメンジョズ試験（〜Ｃｈ．ＥＸｐ．ｐ
ａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１５，１９，１９
５２）においては、特に化合物蛇．２が鏡がし、作用を
示した。その場合十二指腸内投与で、２０の９／ｋ９の
用量で８３％のせき減少率が認められた。本発明の化合
物は従って医薬用担体もしくは希釈剤と混合して医薬組
成物を製造することができる。

これらの組成物は、一般に１日当り有効成分化合物１０
乃至５００雌の用量において腕気管支症の処置に使用す
ることができる。本発明のこのような医薬組成物は経口
投与用組成物、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル等の形で
あることが望ましく、これらは例えば有効成分を５乃至
２５０雌、好ましくは１０乃至１００の９含むのが好ま
しい。本発明の実施態様は次の如くである。｛１’目的
物質が３−〔４−（２−メトキシ−２−フヱニル）エチ
ルピベラジニル〕ーメチルー４ーヒドロキシクロマンで
ある特許請求の範囲各項の方法。

■ 目的物質が２−〔４−（２−ェトキシ−２−フエニ
ル）エチルピベラジニル〕メチルテトラロールである特
許請求の範囲各項の方法。

‘３１ 目的物質が２−〔４一（２−メトキシ−２−フ
エニル）エチルピベラジニル〕メチルテトラロールであ
る特許請求の範囲各項の方法。

‘４１ 目的物質が１ーヒドロキシー２一〔４一（２ー
メトキシ−２ーフヱニル）エチルピベラジニル〕メチル
ィンダンである特許請求の範囲各項の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは低級アルキル基、Ｘは酸素か、ｎが０または
   １である基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−を表わす）アミノケト
   ン類を水素化リチウムアルミニウムで還元することを特
   徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式
   中符号は前記に同じ）で表わされる新規アミノアルコー
   ル類の製法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは酸素か、ｎが０または１である基−（ＣＨ＿
   ２）＿ｎ−を表わす）の化合物を一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは低級アルキル基を表わす）のＮ−（２−フエ
   ニル−２−アルコキシ）−エチルピペラジンと反応せし
   めて一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中符号は前記に同じ）のアミノケトン類を製造し、
   これを水素化リチウムアルミニウムで還元することを特
   徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中符号は前記に同じ）で表わされる新規アミノアル
   コール類の製法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは酸素か、ｎが０または１の基 −（ＣＨ＿２）＿ｎ− を表わす）のベンゾシクラノンにジメチルアミンおよび
   ホルムアルデヒド（その重合物を含む）を反応せしめて
   マンニツヒ反応を行い、一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（式中符号は前記に同じ）の化合物を製造し
   、これに一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは低級アルキル基）のＮ−（２−フエニル−２
   −アルコキシ）−エチルピペラジンを反応させて一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼（式中符号は前記に
   同じ）のアミノケトン類を製造し、これを水素化リチウ
   ムアルミニウムで還元することを特徴とする一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼ （式中符号は前記に同じ）で表わされる新規アミノアル
   コール類の製法。