JPS6072824A - 代謝疾患治療用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）はカルシトニン（　ＣＴ）
と共にＣａ２＋バランスを調節する。Ｃａ２＋レベルが
低過ぎるとＰＴＨの形成が刺激され、これがＣａ２十レ
ベルを高める（Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ．
　Ｍｅｄ．第３０７巻第２２６〜２２８頁（１９８２年
）参照〕。その場合ＰＴＨは直接骨に作用しそしてＣａ
　を流動化させる。これに対しカルシトニンはＣａ２＋
レベルを低下させる。

血漿Ｃａ２＋の肖節は大変重要である。例えば高血圧は
明らかにＣａ２＋依存性である．、従ってＣａ２＋拮抗
体は血圧を低下させる。高圧血患者はイオン化されたＣ
ａ２＋の血清レベルが低いが、しかし一方正常血圧被験
体よりも細胞膜に結合したＣａ２＋が多い（　Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ第２１７巻第２６７〜２６９頁（１９８２年）参
照〕。細胞中へのＣａ２＋の注入がかくして容易となり
そして平滑筋の収縮がより容易となり、これが最後に血
圧の上昇を生ずる。自然発生高血圧ラットでＰＴＨが血
圧降下作用を有することが確認された〔１９８２年Ｂｌ
ｏｏｄ　ｌ”ｒｅｓｓｕｒｅＣｏｕｎｃｉｌ，　ｓｕｐ
ｐ．　Ｉ　Ｉ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｔｏｎ第５巻第５９
〜６３頁（１９８３年）参照〕。完全な（去勢されてな
い）動物にもＰＴＨは血圧降下作用を及ぼす。生体外試
験においては血管に対し血管拡張作用を有する［　Ａｄ
ｖ．　Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ．　Ｂｌｏｌ．第１５１巻第６
１９〜６３２頁（１９８２年）参照］。

ＰＴＨの過小はか《して低い血清Ｃａ２＋レベルな来し
、このことがまた細胞膜でのＣａ２＋受体の増加により
血圧の上昇をひき起しうる。純粋に理論的には、細胞膜
がＣａ２＋受体の増加を起さない場合はＣａ２＋の過小
は低過ぎる血圧をひき起し得る。

グルカゴンの放出を介してＰＴＨは血糖レベルにも影響
を及ぼす。ＰＴＨはグルコースからのグリコーゲン形成
を高め［　ＦＩｉｌｉＢＳ　Ｌｅ　ｔｔ　、第１４８巻
第３１〜３４頁（　１９８２年）］、またこれに対しグ
ルカゴンの放出も刺激しそしてそれゆえ高血糖症をもひ
き起しうる［　Ｃｌｉｎ．　Ｒｅｓ．第２８巻第５５頁
Ａ（　１　９８０年）参照〕。従ってこれは血糖レベル
に対し調節作用を及ぼす。血糖の供給不足に帰因する筋
肉痛（ＭｃＡｒｄｌｅ疾患）は例えばグルカゴン療法に
より軽減される［　Ｄｔｓｃｈ．　Ｍｅｄ．　Ｗｏｃｈ
ｅｎｓｃｈｒ。

第１０７巻第１８０９〜１８１１頁（１９８２年）参照
］。

従ってＰＴＨな刺激する能力のある物質はＣａ２　＋　
５　− 依存性高血圧の調節にまたは例えばＭｃＡｒｄｌｅ疾患
におけるような血糖上昇に治療的に使用されうる。

ゴナドリベリン（　Ｇｏｎａｄｏｌｉｂｅｒｉｎ　）お
よびその作動性作用を有する類似体が驚くべきことに少
量でＰＴＨを刺激することが見出された。５ｎｇ／ゆの
ブセレリン（　Ｂｕａｅｒｅｌｉｎ　）または５　０　
ｎｇ　／　ｋｇのゴナドリベリンなる量ですでにラット
のＰＴＨな刺激する。

それゆえ本発明は薬学的に受容しうる担体中に薬理学的
に有効な量のゴナドリベリンまたはその少くとも同等に
作用する作動物質を含有することを特徴とする、内因性
上皮小体ホルモンの分泌過小により生じうる代謝疾患治
療用の医薬製剤に関する。

内因性上皮小体ホルモンの分泌過小により生じうる代謝
疾患は例えば上皮小体機能減退症、　６　一 テタニーを伴う低カルシウム血症、高血圧および低過ぎ
る血圧、ならびにグルコース供給の過小による疾患であ
る。

ゴナドリベリンは式Ｉ Ｑｉｕ−Ｈｌｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌ
ｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（１）を有する
デカＲプチドであり、これは視床下部で形成されそして
下垂体におけるフオリトロピン（Ｆｏｌｌｉｔｒｏｐｉ
ｎ　）およびルトロピン（Ｌｕｔｒｏｐｔｎ）の放出を
ひき起す［Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｂｙｓ、　Ｒｅ
ｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ。

第４３巻第１３３４頁（１９７１年）参照］。

ゴナドトロピン（フォリトロビンおよびルトロビン）を
放出させるためのゴナドリベリンの診断量は非経口投与
で成人１人当り２５〜１００μ９である（　Ｒｏｔｅ　
Ｌｉｓもｅ　１９Ｂ３年、　３４００２および２４００
４）。

２〜６オの子供に停留皐丸症の場合に用いられる鼻内量
は１日３回４００μｌである（Ｒｏｔｅ　Ｌｉ５ｔｓ１
９８６年、　４９ｏｓａ）。

これに対し上皮小体ホルモンレベルの過小ニ帰因する代
謝疾患の本発明による治療法では、正常体重の成人１人
当り０．５〜５μｇのみのゴナドリベリン非経口投与で
充分である（薬用ｔ々６〜６０μｇ／ｋｌｉＪ）。粘膜
への投与好ましくは鼻内投与においては正常体重成人１
人当り１０〜２００μｇのみのゴナドリベリン投薬で充
分である（薬用量ｚ０．１〜２．７μ、ｐ／ｋｇ）。従
ってゴナドトロピンへの強い影響は低い量のゴナドリベ
リンで治療する間は期待すべきでない。最も好ましい場
合は０．５〜１０μｇの非経口量に相当する人間１人当
り１０〜２００μＩなる本発明による治療に必要な鼻内
量は診断目的に使用される物質せよりはるかに低い。同
じことはゴナドリベリン作動物質（ＬＨ−ＲＨ−類似体
）を用いる本発明による治療にあてはまる。

ゴナドリベリンの作動物質作用（ａｇｏｎｌｓｔｉｃａ
ｃｔｉｏｎ）はなかんず（Ｇｌｙ−ＮＨ２をエチルアミ
ン残基で置換しそしてＧｌｙ６を親脂性Ｄ−アミノ酸と
交換することにより強化される。従って試験によればゴ
ナドリベリンより約１００〜２００倍強く作用する化合
物が得られる（Ｖｉｔａｍｉｎｓ　ａｎｄＨｏｒｍｏｎ
ｓ第３８巻第２５７〜３２３頁（１９８０年）参照〕。

６位の交換において重要なことは、Ｄ−アミノ酸がα−
ＣＨ−基およびβ−ＣＨ２−基を含有することである（
　Ｐｅｐｔｌｄｅｓ　−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　５ｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ。

ＢｉＯＩＯｇＬ第８８３〜８８８頁、　Ａｎｎ　Ａｒｂ
ｏｒ　５ｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　ｒＮｃ、
　Ａｎｎ　Ａｒｂｏｒ、　Ｍｌｃｈ、　１９７５）。

「天然の」Ｄ−アミノ酸のうちではＤ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌ
ｅｕおよびＤ−８ｅｒの第三ブチルエーテルが良いこと
が判った。しかしながら合成芳香族Ｄ−アミノ酸の使用
により例えば［Ｄ　−５−（２，４，６−ドリメチルフ
エニル）　−Ａｌａ’　）−および［Ｄ−３−（２−す
７チル）　−Ａｌａ’　）−ゴナドリベリンに　９− おけるようにさらに高い活性が得られる（Ｊ、　Ｍｅｄ
。

Ｃｈｅｍ、第２５巻第７９５〜８０１頁（１９８２年）
参照〕。

「内因性ＦＴＨの放出」およびそれと結びついた代謝過
程の指示にはゴナドリベリンと全く同じかまたはそれよ
り強い作用を有するすべてのゴナドリベリン類似体が適
当である。例えば下記式■ ［’Ｇ１ｕ−Ｈ１ｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｙ
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ　（Ｉ［）１　２　３　４　５６
７８　９１０ を有する類似体が適当である。ここで上式■中において
Ｘ、ＹおよびＺは下記の意味を有する（略号はＨｏｕｂ
ｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇ
ａｎｌｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ、第４販第Ｘ′ｖ／１お
よびＸＶ／２巻、Ｔｈｉｅｍｅ出版Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ
参照）。

ａ）　Ｚ＝　Ｇｌｙ−ＮＨ２ Ｙ＝Ｌｅｕ　そして Ｘ＝　Ｄ−Ｎｌｅ　、　Ｄ−Ｎｖａ　、　Ｄ−Ａｂｕ　
、　Ｄ−Ｐｈｅ　、　Ｄ−Ｂａｒ　。

−１〇− Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｐｇｌ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｌｅｕ　、
Ｄ＋−Ａｒｇ。

Ｄ−８ｅｒ（Ｐｕｔ）　、　Ｄ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）　、
　Ｄ−Ｃｙｓ（Ｂｕｔ）　。

Ｄ−Ｌｙｓ、　Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）、　Ｄ−Ｇｌｕ
（ＯＢｕｔ）、　Ｄ　−０ｒｎ（Ｂｏｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ
（Ｂｏａ）、　Ｄ−Ｔｒｐ、　Ｄ−Ｔｙｒ。

Ｓ−ラウリル−Ｄ−Ｌｙｓ　またはε−デキストラン−
Ｄ−Ｌｙｓ、　Ｄ−Ｈｌｓ（Ｂｚｌ） であるか、または ｂ）　Ｚ　＝　Ｇｌ　ｙ−ＮＨ２＋　ＮＨ−（ｃ１〜ｃ
５　）　−７ルキシまたはＮＨ−シクロプロピル（これ
らはＯＨまたはＦにより置換されていることができる） Ｙ−＋　Ｌｅｕ　、　５ａｒ（Ｂｕｔ）　、　Ｃｙａ（
Ｂｕｔ）　、　Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）　。

Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）　、　０ｒｎ（Ｂｏｃ）またはＬ’
Ｓ’５（Ｂｏａ）そして ｘ＝　Ｄ−Ｂｅｒ（Ｂｕｔ）　、　Ｄ−Ｃｙｓ（Ｂｕｔ
）　、　Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）　。

Ｄ−Ｇｌｌｌ　（ＯＢｕｔ）　、　Ｄ−Ｏｒｎ　（Ｂｏ
ｃ）または］）−Ｌｙｓ　ＣＢＯＱ）。

ｐ−Ｈｉｓ（Ｂｚｔ） （ここで８ｅｒ’は場合によりＡｌａまたはＴｈｒによ
って、そしてＴｙｒは場合によりＰｈｅによってそして
Ａｒｇは場合によりＯｒｎ、Ｌｙｓまたはホモアルギニ
ンによって置換されているものとする）であるか、また
は ｃ）Ｚ＝−冊ＣＨ３，−ＮＨ−Ｃ’Ｈ２−ＣＨ３，−Ｎ
Ｈ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ５゜Ｙ＝Ｌｅｕ　そして Ｘ＝　Ｇｌｙ であるか、または ｄ）　Ｚ”　−ＮＨＣ２Ｈ５ Ｙ＝　Ｌｅｕ　そして Ｘ＝　Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、　Ｄ−Ａｌａ、　Ｄ−
８ｅｒ（Ｂｕｔ）　、　Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｙｓまたは
Ｄ−Ｈｌｓ　（Ｂｚｌ）であるか、または ｅ）　Ｚ＝　Ｇｌｙ−ＮＨ２または［−Ｃ２Ｈ５Ｙ＝Ｎ
−α−メチル−Ｌｅｕ　そして Ｘ＝（）ｌｙ であるか、または ｆ）Ｚ＝ＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝　Ｌｅｕ Ｘ；　Ｄ−Ｌｅｕ であるか、または ｇ）　Ｚ＝　Ｇｌｙ−ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ１〜ｃ３）−
アルキルまたはＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝　８ｅｒ（Ｐｕｔ）、Ｃｙｓ（Ｂｕｔ）　、　Ａｓ
ｐ（ＯＢｕｔ）　、　Ｇｌｕ（ＯＢｕ’）。

０ｒｎ（Ｂｏｃ）またはｌｙ８（Ｂｏａ）そしてＸ＝　
０１７ である。

弐「を有する化合物ならびにそれらの製法は例えば下記
文献から知られる。すなわちＣＯＹ　Ｄ、Ｈ，、ＬＡＢ
ＲＩＥ　Ｆ、、　ＦＡＶＡＲＹ　Ｍ、、　ＣＯＹ　ＬＪ
。

および５ＣＨＡＬＬＹ　Ａ、　Ｖ、氏のＬＨ−ｒｅｌｅ
ａａｉｎｇ　ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ　ｐａｔｅｎｔ　Ｌ
Ｈ−ＲＨａｎａｌｏｇｓ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＢＢＲＣ
第６７巻第５７６〜５８２頁（１９７５年）、Ｗｙｌｌ
ｅ　Ｖａｌｅ氏他の「Ｈｙｐｏｔａｌａｍｕａ　ａｎｄ
　５ｎｄｏｃｒｉｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　Ｊ　（Ｆ、
　ＬＡＢＲＩＥ、　Ｊ、　ＭＥＩＴＰＳおよびＧ。

ＰＥＬＬＥＴＩＥＲ編、　ＰＩＪＮＴＪＭ　Ｐｒｅｓｓ
　）第５９７〜４２９頁（１９７６年）、 ＦＵＪＩＮＯ，ＢＢＲＣ第４９巻第３号第８６３頁（１
９７２年）、１３− 西ドイツ特許公開公報第２５０９７８３号、米国特許第
３，９０１，８７２号明細書、同第４８９６，１０４号
明細書、特開昭４９−１０００８１号公報、米国特許第
３．９７１，７３７号明細書、ベルギー特許第８４２．
８５７号明細書、同第８５２，５１０号明細書、同第８
３２，３１１号明細書、米国特許第４，００３，８８４
号明細書、同第４．０２４，２４８号明細書、西ドイツ
特許公開公報第２７２０２４５号および同第２４４６０
０５号である。

下記の類似体が特に適することが証明された。

すなわち、 ［Ｄ−Ｂｏｒ　（Ｂｕｔ）’　］ゴナトリベリ／−（１
−９）−ノナはプチドーエチルアンド（＝ブセレリン）
（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆ’ｕｔｕｒｅ第４巻第
１７３〜１７７頁（１９７９年）、同第８巻第２５４頁
（１９８３年））、［Ｄ−Ｔｒｐ’］ゴナドリベリン（
Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ第３巻第６４５
〜６４６頁（１９７８年））、１４− ［Ｄ−Ｔｒｐ’］ゴナドリベリンー（１−９）−ノナは
プチドーエチルアミド　（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　
Ｆｕｔｕｒｅ第７巻第６３７〜６４２頁（１９８２年）
）、［Ｄ−Ｌｅｕ］ゴナドリベリン−（１−９）−ノナ
ペプチド−エチルアミド　（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｉｈｅ
　Ｆｕｔｕｒｅ第７巻第８８２〜８８６頁（１９８２年
））、［Ｄ−Ｂｏｒ（Ｂｕｔ）’、　ＡｚａＧｌｙ”　
）ゴナドリベリン（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔ
ｕｒｅ第５巻第１９１〜１９２頁（１９８０年）、同第
３６４〜３６５頁（１９８３年））、（Ｄ−Ｔｒｐ’、
　Ｎ−ＭｅＬｅｕ’　）ゴナドリベリン−（１−９）−
ノナペプチド−エチルアミド　（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔ
ｈｅＦｕｔｕｒｅ第８巻第３４７〜３５０頁（１９８３
年））、〔Ｄ−α−アミノアジピン酸−δ−第三プチル
エステル６〕ゴナドリベリンー（１−９）−ノナＲプチ
ドーエチルアミ　ド　（西ドイツ特許公開公報第３０２
０．−９４１号）、および天然でないアミノ酸を有する
冒頭に列記された類似体。

ここに詳細に列記されたＬＨ−ＲＨ類似体はすべて高い
活性を有する。これらは人間にゴナトリばリンよりおよ
そ１０倍強く作用しそしてより作用期間が長い。従って
ゴナドリベリンより少量でそして回数少な（投与されね
ばならない。

通常、非経口投与の場合、正常体重の成人１人当り前記
ゴナドリベリン作動物質５０〜５００　ｎＪＦで充分で
ある（薬用量り０，６〜７０　ｎｙＡＣ＆＞。粘膜への
投与（例えば鼻内投与）においては、正常体重の成人１
人につき類似体１〜２ｏｌｔＩＩ（薬用量だ１０〜３０
０　ｎ、ｐ／ｋｇ　）が必要であろう。しかしながら特
に強い作用を有するＬＨ−ＲＨ類似体の場合は、薬用量
を低下させるか、または作用がより低い場合は薬用量を
増大させることも必要でありうる。

ラットではグルコン酸−ｃａ２＋注入により血漿Ｃａ　
レベルが上昇する。この注入によりＰＴＨレベルは抑制
される［Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、　Ｍａ
ｄ。

第３０７巻第２２６〜２２８頁（１９８２年）参照〕。

　しかしながらゴナドリベリン作動物質のツー注射はｐ
ＴＨレベルを対照より相当高めそして血漿Ｃａ２＋レベ
ルを強める。ゴナドリベリン作動物質の注射３０分後に
高められたＰ’Ｉ’Ｈは６０分後にかなりの血清Ｃａ２
＋上昇をひき起す。内因性のＰ’Ｉ’Ｈ）ｆ：よる血漿
Ｃａ２＋レベルへのこの影響またはＰＴＨそれ自身が血
圧に影響を及ぼすことは高血圧の婦人で検査された。２
〜５チの吸収率でゴナドリベリン約２〜５ｍａｙのみの
吸収に相当することになる１００ｍｃｙのゴナドリベリ
ンの鼻内１回投与後で、高い血圧は８時間の間強く低下
されうる。

血糖への影響ははじめに家兎で検査された。

家兎は内因性グルカゴンを抑制するためにグルツース巨
丸を与えられた。５〜５０１１．ｐ／）ｃｙのゴナ１１
− ドリベリン作動物質投与後に血漿グルコースレベルは相
当上昇し、これはグルカゴンの上昇による。上腕に強い
筋肉痛を有する（　ＭｃＡｒｄｌｅ疾患）女性患者に１
ｏ　ｏ　ｍｅ、ｐのゴナドリベリンが鼻内投与された。

強い持続的な痛みは約１５分後に消失した。タキフイラ
キシイ予防のため治療の初めには１日数回（３回）、後
には２回そして次には１日１回のみが投与される。治療
の経過中は痛みを伴わずに腕を動かすことができた。患
者の初めは非常に低い９０／６０なる血圧は興味深いこ
とにそれ以上低下せず、軽く上昇して治療期間中は１１
０／６５を上下した。従ってこれら少量のゴナドリベリ
ンは一般的に血圧降下作用を有するのではなくて、低血
圧においても血圧上昇作用を及ぼしうる。

従ッてゴナドリベリンおよびその作動物質は内因性ＰＴ
Ｈの放出を介して血圧および血糖値の１８− 調節作用をする。

本発明による製剤は鼻内または非経口で投与されうる。

鼻内使用形態には作用物質を安定剤または不活性希釈剤
のようなそれに慣用の添加剤と混合しそして慣用の方法
により適当な投与形態例えば水性、アルコール性または
油性懸濁液または水性、アルコール性または油性溶液と
なす。油性の担体物質または溶媒としては例えばヒマワ
リ油または肝油のような植物性または動物性の油が適当
である。

皮下または静脈内投与には活性化合物またはそれらの生
理学的に受容しうる塩を、所望の場合はそれに慣用の物
質例えば溶解補助剤、乳化剤または他の助剤と一緒にし
て溶液、懸濁液または乳濁液となす。溶媒としては例え
ば水、生理食塩溶液またはアルコール例えばエタノール
、プロパンジオールまたはグリセリン、ならびにグルコ
ースまたはマンニット溶液のような糖溶液、あるいはま
たここにあげられた種々の溶媒の混合物も適当である。

以下の実施例により本発明をさらに説明するが本発明は
それらに限定されるものではない。

実施例　１ 上皮小体ホルモンおよびＣａ２＋のブセレリンによる血
漿レベル刺激（第１図および第２図参照）それぞれ′５
１匹ずつのＷｉｓｔａｒ系ラット２クラット２ントパル
ビタール（４５■／ｋｇ、腹腔内）で麻酔した。全動物
から血液試料を採取した（出発値）。次に全動物に少く
とも１時間Ｃ３Ｌ２＋を注入しく毎時５０　ｍｙ／ｋｙ
、投与容量毎時１．２ｍ）そして注入開始約５分後に活
性薬物群に０．２５％のＨａｅｍａｃｃ、ｅｌ■を添加
した生理食塩溶液中のブセレリン（５ｇ／に９１．ｖ、
　）を注射しそしてプラシーボ群には０．２５％のＨａ
ａｍａｃｃｅｌ■を添加した同量の生理食塩溶液を与え
た。５０．６０．９０．１２０および１８０分後に動物
の一部を殺しそして全血を採取した。血清に対しＣａ２
＋および上皮小体ホルモンについて検査した。６０分後
に活性薬物群においてはプラシーボ群に比較して上皮小
体ホルモンがかなり上昇した。Ｃａ　の注入により既に
高められていたＣａ　レヘルは６０分後に活性薬物群で
は同様に顕著に上昇し、このことは上皮小体ホルモン放
出の結果である。

第１図はＰＴＨ（上皮小体ホルモン）−レベルの時間的
経過を示す（ｐ、ｐ／ｄ）。

第２図はＣａ　−レベルの時間的経過を示す（冨ｇ％　
）　。

これら２つの図面においてはそれぞれの測定ポイントで
の測定数ｎおよび測定値の標準偏差が（図表により）示
される。

実施例　２ ２１− ブセレリンによる血漿グルコースの刺激（第６図参照） 意識のある家兎３匹それぞれにグルコースツー（５００
１１ｇ／ｋｌｌ’　ｉ、ｖ、　）を与えた。活性薬物群
には０．２５−のＨａｅｍａｃｏｅｌ■が添加された生
理食塩溶液中のブセレリン（５’Ｑｌ／に９１．Ｖ、　
）を同時に与えそしてプランーボ群には０．２５％のＨ
ａｅｍａｃｃｅｌ■を添加した同量の生理食塩溶液を与
えた。１０．３０．４０．５０．６０．７０．８０およ
び９０分後に血液を採取しそして血糖値を測定した。活
性薬物群においては７０〜９０分後に血糖値が相描高め
られた。

第３図は家兎における血糖値の時間的経過を示す。それ
ぞれの測定ポイントにおける測定値の標準偏差が図表に
より示される（ｎはそれぞれ３である）。

実施例　３ −２２＝ ゴナドリベリンによる血圧降下 その高血圧なβ−遮断剤で治療されている高血圧の４８
才の婦人に対し実験日にその治療を中止する。実験開始
：　１７：００時。

ゴナドリベリン１００μＩの鼻内投与後３０分以内に収
縮期血圧約１５０ｍｍＨｇが約１２５　ｍｍＨｇまで低
下し、１２５ｍｍＨｇで９０分間留まりそして次に次の
４時間１３０ｍｍＨｇに上昇した。被験者が明らかに眠
っている間である８時間のベッド上での休息ののち、血
圧は約１３７　ｍｍＨｇに上昇した。

実施例　４ 筋肉痛の治療 ４６オの婦人の上腕部に強い痛みがあった。

その腕を身体から離して動かすことができなかった。１
００μｇのゴナドリベリンの鼻内投与後に休息態勢にお
いて持続的な痛みが消失した。９０／６０なる非常に低
い血圧はゴナドリベリンでの治療期間中１１　Ｄ／６５
に上昇した。第１日目に合計３回、第２日月および第３
白目に２回そして第４日月およびそれ以後の日々には毎
日朝１回のみ治療が行われた。治療の経過中は運動によ
る苦痛もより少なくてそして腕は再び正常に動かすこと
ができた。

【図面の簡単な説明】

第１図はＰＴＨ（上皮小体ホルモン）−レベルの時間的
経過を示しくｐｇ／−）、第２図はｃａ２＋−レベルの
時間的経過を示しくＩＩｇｅｓ）、そして第３図は家兎
における血糖値の時間的経過を示す。 特許出願人　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）薬学的に受容しうる担体中に薬理学的に有効な量の
   ゴナドリベリンまたはその少くとも同等に作用する作動
   物質（ａｇｏｎｌｓｔ　）を含有することを特徴とする
   、内因性上皮小体ホルモンの分泌過小により生じうる代
   謝疾患治療用の医薬製剤。 ２）上皮小体機能減退症を治療するための前記特許請求
   の範囲第１項記載の製剤。 ５）低カルシウム血症を治療するための前記特許請求の
   範囲第１項記載の製剤。 ４）血圧を正常化するための前記特許請求の範囲第１項
   記載の製剤。 ５）グルコースの供給が低過ぎることによる疾患を治療
   するための前記特許請求の範囲第１項記載の製剤。 ６）正常体重の成人１人につき１同量０．５〜５μｇの
   ゴナドリベリンまたは同等に作用する量のゴナドリヘリ
   ン作動物質を含有することを特徴とする非経口投与のた
   めの前記特許請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記
   載の製剤。 ７）正常体重の成人１人につき１回［１０〜２００μＩ
   のゴナドリベリンまたは同等に作用する量のゴナドリベ
   リン作動物質を含有することを特徴とする粘膜に投与す
   るための前記特許請求の範囲第１〜５項のいずれか一項
   に記載の製剤。 ８）内因性上皮小体ホルモンの分泌過小により生じうる
   代謝疾患の治療へのゴナドリベリンまたはその少くとも
   同等に作用する作動物質の使用。 ９）薬理学的に有効な量のゴナドリベリンまたはその少
   くとも同等に作用する作動物質な投与することによる、
   内因性上皮小体ホルモンの分泌過小により生じうる代謝
   疾患の治療法。 １０）ゴナドリベリンまたはその作動物質を薬学的に受
   容しうる担体と一緒に適当な製剤形態となすことを特徴
   とする特許 第１〜７項のいずれか一項に記載の製剤の製法。