DK160078B - Farmaceutisk praeparat til behandling af stofskiftesygdomme og fremgangsmaade til dets fremstilling - Google Patents
Farmaceutisk praeparat til behandling af stofskiftesygdomme og fremgangsmaade til dets fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK160078B DK160078B DK429784A DK429784A DK160078B DK 160078 B DK160078 B DK 160078B DK 429784 A DK429784 A DK 429784A DK 429784 A DK429784 A DK 429784A DK 160078 B DK160078 B DK 160078B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- gonadoliberin
- treatment
- single dose
- administration
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 108050000048 Gonadoliberin Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 102000009165 Gonadoliberin Human genes 0.000 claims abstract description 36
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 15
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 11
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 claims description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 5
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 5
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 4
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032000 Glycogen storage disease due to muscle glycogen phosphorylase deficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010018462 Glycogen storage disease type V Diseases 0.000 description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 201000004534 glycogen storage disease V Diseases 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- -1 aromatic D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical class NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 101100228206 Caenorhabditis elegans gly-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010011498 Cryptorchism Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 244000061944 Helianthus giganteus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000000160 cryptorchidism Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 160078 B
Opfindelsen angår et farmaceutisk præparat til parenteral indgivelse til behandlingen af stofskiftesygdomme, der opstår ved for ringe sekretion af endogent parathormon, samt en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant præparat.
5 Parathormon (PTH) (parathyreoidt hormon) regulerer sammen med calcitonin (CT) Ca2+-husholdningen. Hvis Ca2+-spejlet er for lavt, stimuleres dannelsen af PTH, der forøger Ca2+-spejlet, jfr. The New England J. Med., 307. 226-228 (1982) . PTH angriber herved direkte knoglerne og mobiliserer 10 Ca2+. Calcitonin sænker derimod Ca2+-spejlet.
Reguleringen af plasma-Ca2+ er af stor betydning. Eksempelvis er højt blodtryk åbenbart også Ca2+-afhængigt. Ca2+-antagonister sænker således blodtrykket. Hypertensive patienter har et lavere serumspejl af ioniseret Ca2+, og de 15 her derfor også mere cellemembranbundet Ca2+ end normotensive personer, jfr. Science, 217. 267-269 (1982). Ca2+-indstrømningen i cellen er altså lettet, og det kommer lettere til kontraktioner af den glatte muskulatur, hvilket i sidste ende fører til en forhøjelse af blodtrykket. Ved spontant 20 hypertensive rotter kan man fastslå, at PTH har en blodtryksænkende virkning, jfr. 1982 Blood Pressure Council, Suppl.
I, Hypertension, 5, 59-63 (1983). Også på intakte dyr har PTH en blodtryksænkende virkning. Ved forsøg in vitro har der ved vaskulære kar vist sig en vasodilatorisk virkning, 25 jfr. Adv. Exp. Med. Biol., 151, 619-632 (1982).
En for ringe mængde PTH kan altså føre til et lavere Ca2+ -serumspejl, hvilket igen gennem en formering af Ca2+-receptorer på cellemembranerne kan bevirke et forhøjet blodtryk. Rent teoretisk skulle også en for ringe mængde Ca2+ 30 kunne bevirke et for lavt blodtryk, hvis cellemembranerne ikke dannede flere Ca2+-receptorer.
Gennem frigørelsen af glucagon har PTH også en indflydelse på blodsukkerspejlet. PTH forøger glycogendannelsen ud fra glucose, jfr. FEBS Lett., 148, 31-34 (1982), men
35 stimulerer også frigørelsen af glucagon og kan dermed også virke hyperglykæmisk, jfr. Clin. Res., 28, 55 A (1980). PTH
DK 160078 B
2 har altså en regulerende indflydelse på blodsukkerspejlet.
Ved muskelsmerter, der kan føres tilbage til en utilstrækkelig mængde blodglucose (McArdle-sygdom), tilvejebringer f.eks. en glucagonterapi en lindring, jfr. Dtsch. Med 5 Wochenschr., 102, 1809-1811 (1982).
Stoffer, der er i stand til at stimulere PTH, kan altså anvendes terapeutisk til regulering af det Ca2+-betin-gede blodtryk eller til forøgelse af blodglucosen, f.eks. ved McArdle-sygdommen.
10 Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at gonadolibe- rin og gonadoliberin-analogen buserelin overraskende stimulerer PTH i lille dosering. Allerede doser på 5 ng/kg buserelin eller 50 ng/kg gonadoliberin stimulerer PTH hos rotter.
Opfindelsen angår således et farmaceutisk præparat 15 af den allerede angivne art, og dette præparat er ejendommeligt ved, at det, i en farmaceutisk acceptabel bærer, til intravenøs indgivelse indeholder 0,5 til under 5 ug gonadoliberin eller 0,05 til 0,5 /zg af gonadoliberin-analogen buserelin pr. enkeltdosis for en normalvægtig voksen person, og 20 at det til indgivelse på slimhinden indeholder 10 til under 50 μg gonadoliberin eller 1 til 20 /zg af gonadoliberin-analogen buserelin pr. enkeltdosis for en normalvægtig voksen person.
Stofskiftesygdomme, der kan opstå ved for ringe sekre-25 tion af endogent parathormon, er f.eks. hypoparathyroidisme, hypocalkæmi med tetani, forhøjet blodtryk samt for lavt blodtryk såvel som sygdomme, der beror på en for ringe gluco-seforsyning.
Gonadoliberin er et decapeptid med den følgende formel 30 (I), som dannes i hypothalamus og i hypofysen bevirker frigø relse af follitropin og lutropin, jfr. Biochem. Biophys.
Res. Commun., 43, 1334 (1971): CGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (I)
Den diagnostiske dosis af gonadoliberin til frigørelse 35 af gonadotropinerne (follitropin og lutropin) ligger ved en parenteral indgivelse på 25-100 μg for et voksent menneske,
DK 160078B
3 jfr. Rote Liste 1983, 34002 og 34004. Den ved kryptorchismus anvendte intranasale dosering til børn mellem tre og seks år andrager tre gange dagligt 400 /tg, jfr. Rote Liste 1982, 49038.
5 Ifølge den offentliggjorte franske patentansøgning nr. 2.450.109 ligger dosis af LH-RH-frigørelseshormonet (gonadoliberin) til regulering af cyklus ved en parenteral indgivelse fra 5 til 20.000 (intranasalt: fra 50 til 200.000)
Mg for en voksen person; den tilsvarende dosis af en LH-RH-10 agonist ved parenteral indgivelse ligger ved 5-10.000 /tg for en voksen person.
I modsætning hertil er det med præparatet ifølge opfindelsen til behandling af stofskiftesygdomme, der kan føres tilbage til for lavt parathormonspej1, tilstrækkeligt 15 med parenteral, intravenøs indgivelse af kun fra 0,5 til under 5 μq gonadoliberin pr. normalvægtig voksen person, svarende omtrentlig til 6 til 60 ng pr. kg pr. dosering.
Ved applikation på slimhinden, fortrinsvis ved intranasal indgivelse, er det tilstrækkeligt med doseringer på kun fra 20 10 til under 50 Mg gonadoliberin pr. normalvægtig voksen person, svarende omtrentlig til fra 0,1 til 0,6 Mg pr. kg pr. dosering. Der kan altså ikke ventes en kraftig indflydelse af gonatropinerne under behandlingen med lavt doseret gonadoliberin. Den til den her omhandlede behandling nødven-25 dige intranasale dosis på fra 10 til under 50 μg pr. menneske, der i gunstigste tilfælde svarer til en parenteral dosis på fra 0,5 til under 5 μ%, ligger langt under den til diagnostiske formål anvendte stofmængde. Tilsvarende gælder for den her omhandlede behandling med gonadoliberin-analogen 30 buserelin.
Den agonistiske virkning af gonadoliberinet forstærkes først og fremmest ved substituenten af Gly-NH210 med ethyl-amin-gruppen og ved udbytningen af Gly6 med lipofile D-amino-syrer. Man kommer på denne måde frem til forbindelser, der 35 alt efter den benyttede test virker 100-200 gange kraftigere end gonadoliberin, jfr. Vitamins and Hormones, 38, 257- 4
DK 16 O O 7 8 B
323 (1980). Vigtigt for ombytningen i position 6 er det, at D-aminosyren indeholder en α-CH- og en /3-CH2-gruppe, jfr. Peptides-Chemistry, Structure, Biology, 883-888, Ann Arbor Science Publishers Inc., Ann Arbor, Mich., 1975. Blandt de 5 "naturlige" D-aminosyrer har D-Trp, D-Leu og den tert.butyl-ester af D-Ser vist sig bedst egnede. Ved anvendelsen af syntetiske aromatiske D-aminosyrer kan der imidlertid opnås endnu højere aktiviteter, f.eks. med [D-3-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-Ala6]- og [D-3-(2-naphthyl)-Ala6]-gonadoliberin, 10 jfr. J. Med. Chem., 25, 795-801 (1982).
På tale for indikationen "frigørelse af endogent PTH" og de dermed forbundne stofskifteprocesser kommer gona-doliberin-analogen buserelin, der også betegnes som [D-Ser-(Bu*-) 6 ] -gonado liber in- (1-9) -nonapeptid-ethylamid, jfr. Drugs 15 of the Future 4, 1979, side 173-177, og 8, 1983, side 254.
Gonadoliberin-analogen buserelin er højvirksom og virker på mennesker ca. 10 gange kraftigere end gonadoliberin og har en længere varende virkning. Den må altså doseres i en lavere dosering og ikke så ofte som gonadoliberin. Almin-20 deligvis er det ved parenteral indgivelse tilstrækkeligt med en dosis på fra 0,05 til 0,5 μg af den ovennævnte gonado-liberin-analog buserelin pr. normalvægtig voksen person, svarende omtrentlig til 0,6 til 70 ng pr. kg pr. dosis. Ved applikation på slimhinden, f.eks. ved intranasal indgivelse, 25 er en dosering på fra 1 til 20 μg buserelin pr. normalvægtig voksen person nødvendig, svarende omtrentligt til fra 10 til 300 ng pr. kg pr. dosis.
I rotter forøges plasma-Ca2+-spejlet ved en Ca2+~ gluconat-infusion. Ved denne infusion supprimeres PTH-spej-30 let, jfr. The New England J. Med., 307, 226-228 (1982). En bolusinjektion af gonadoliberin-analogerne forøger imidlertid signifikant PTH-spejlet i forhold til kontrollerne og potenserer plasma-Ca2+. Den 30 minutter efter injektionen af gonadoliberin-analogerne forøgede PTH bevirker efter 60 35 minutter en signifikant stigning i serum-Ca2+. At denne indflydelse på plasma-Ca2+-spejlet med endogent PTH eller 5 DK 'β0073 Β PTH selv har en indflydelse på blodtrykket, er blevet verificeret ved forsøg med en kvinde med forhøjet blodtryk. Efter én gangs indgivelse ad intranasal vej af 100 pq gonadolibe-rin, hvilket ved en resorptionsrate på 2-5% altså kun svarer 5 til ca. 2 til ca. 5 μg resorberet gonadoliberin, kunne det forhøjede blodtryk nedsættes i 8 timer.
Indflydelsen på blodsukkeret er først blevet undersøgt hos kaniner. Kaniner blev til hæmning af det endogene glucagon udstyret med en glucosebolus. Efter indgivelse af 5-10 -50 ng pr. kg. af en gonadoliberin-analog forøges plasma- glucosespejlet signifikant, hvilket beror på en forøgelse af glucagonet. En kvindelig patient med stærke muskelsmerter i overarmen (McArdle-sygdommen) fik indgivet to enkeltdoser på hver 49 pq gonadoliberin intranasalt. De stærke vedvarende 15 smerter forsvandt efter ca. 15 minutter. Ved behandlingens begyndelse blev der foretaget indgivelse flere gange dagligt (tre gange), senere to gange og derefter kun én gang dagligt, til forebyggelse af en tachyphylaksi. Under terapien kunne armen atter bevæges uden smerter. Den kvindelige patients 20 til at begynde med meget lave blodtryk på 90/60 blev interessant nok ikke formindsket, med derimod svagt forøget således, at det under terapien indstillede sig på 110/65. Disse lave gonadoliberin-doser virker altså ikke generelt blodtryksænkende, men kan derimod også ved nedsat blodtryk virke 25 blodtryksforhøjende.
Gonadoliberin og buserelin bevirker altså f.eks. gennem frigørelsen af endogent PTH en regulering af blodtrykket og af blodsukkeret.
De her omhandlede præparater kan indgives intranasalt 30 eller parenteralt. Til en intranasal indgivelsesform blandes de virksomme forbindelser med de for disse gængse tilsætningsstoffer, f.eks. stabilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler, og bringes ved hjælp af gængse metoder på egnede indgivelsesformer, f.eks. vandige, alkoholiske eller 35 olieagtige suspensioner eller vandige, alkoholiske eller olieagtige opløsninger. Som olieagtige bærestoffer eller
DK 160078 B
6 opløsningsmidler kan der f.eks. anvendes vegetabilske eller animalske olier, f.eks. solsikkeolie eller levertran.
Til subcutan eller intravenøs indgivelse bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk acceptable salte, 5 om ønsket sammen med de herfor gængse stoffer såsom opløsningsformidlere, emulgatorer eller yderligere hjælpestoffer, i opløsning, suspension eller emulsioner. Som opløsningsmidler hertil kommer f.eks. følgende på tale: vand, fysiologiske kogsaltopløsninger eller alkoholer, f.eks. ethanol, propandi-10 ol eller glycerol, og desuden også sukkeropløsninger såsom glucose- eller mannitolopløsninger, eller også en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
15
Eksempel 1
Stimulering af plasma-spejlet af parathormon og Ca2+ med buserelin (jfr. fig. 1 og 2) 20 To grupper på hver 31 Wistar-rotter narkotiseres med pentobarbital (45 mg pr. kg intraperitonealt). Der udtages fra alle dyrene en blodprøve (udgangsværdi). Derpå gives alle dyrene en mindst én times Ca2+-infusion (30 mg pr. kg. pr. time, indgivelsesrumfang 1,2 ml pr. time), og ca. 5 25 minutter efter infusionens begyndelse gives der til behandlingsgruppen en injektion af buserelin (5 ng pr. kg i.v.) i fysiologisk kogsaltopløsning med 0,25% Haemaccel®-tilsætning (et med diisocyanater tværbundet gelatinepartialhydrolysat), og placebo-gruppen indgives den samme mængde fysiologisk 30 kogsaltopløsning med 0,25% Haemaccel®-tilsætning. Efter 30, 60, 90, 120 og 180 minutter dræbes en del af dyrene, og deres blod opsamles. Blodserummet undersøges for Ca2+ og for parathormon. Efter 30 minutter stiger parathormonet i behandlingsgruppen i sammenligning med placebo-gruppen signi-35 fikant. Det ved hjælp af Ca2+-infusionen allerede forøgede i Ca2+-spejl er efter 60 minutter ligeledes tydeligt forhøjet i behandlingsgruppen, hvilket er en følge af det frigjorte 7
DK 16007 9 B
parathormon.
På tegningen viser fig. 1 tidsforløbet for PTH-spejlet (pg/ml), og fig. 2 viser det tidsmæssige forløb for Ca2+-spejlet (mg-%).
5 I begge figurer er der ved de enkelte målepunkter angivet antallet n af målingerne samt standardafvigelsen fra måleværdien (grafisk).
Eksempel 2 10 Stimulering af plasma-alucosen ved triælp af buserelin. ifr. fig. 3,
Til hver af 3 vågne kaniner indgives en glucosebolus (500 mg pr. kg i.v.). Behandlingsgruppen indgives samtidig buserelin (5 ng pr. kg i.v.) i fysiologisk kogsaltopløsning 15 med 0,25% Haemaccel®-tilsætning, og til placebo-gruppen gives der den samme mængde fysiologisk kogsaltopløsning med 0,25% Haemaccel®-tilsætning. Efter 10, 30, 40, 50, 60, 70, 80 og 90 minutter udtages blodet, og blodglucosen bestem mes. I behandlingsgruppen er blodglucoseværdierne efter 70-20 90 minutter forøget signifikant.
Fig. 3 viser det tidsmæssige forløb af blodglucoseværdierne hos kaninerne. Ved de enkelte målepunkter er der hver gang angivet standardafvigelsen grafisk (n er hver gang 3).
25
Eksempel 3
Blodtrvkssænknina med qonadoliberin
En hypertensiv, 48 år gammel kvinde, hvis forhøjede blodtryk behandles med β-blokkere, standsede sin behandling 30 på forsøgsdagen. Forsøget begyndtes kl. 17.00. Det systoliske blodtryk på ca. 150 mm Hg sank efter intranasal indgivelse af 100 /ug gonadoliberin i løbet af 30 minutter til ca. 125 mm Hg, forblev i 90 minutter ved 125 mm Hg og steg derpå i løbet af de næste 4 timer til 130 mm Hg. Efter 8 timers 35 sengeleje, hvorunder forsøgspersonen sov udmærket, var blodtrykket steget til 137 mm Hg. Gunstige virkninger blev senere
DK 160078 B
s også iagttaget med en enkeltdosis på 49 μg gonadoliberin ved anvendelse af flere ganges (mindst to) indgivelse pr. dag.
5 Eksempel 4
Behandling af muskelsmerter
En 46 år gammel kvinde havde stærke smerter i overarmen. Armen kunne ikke bevæges væk fra kroppen. Efter en intranasal indgivelse af 100 pg gonadoliberin var den vedva-10 rende smerte i ro forsvundet. Det meget svage blodtryk på 90/60 steg under behandlingen med gonadoliberin til 110/65.
Den første dag blev der behandlet i alt tre gange, den anden og tredie dag to gange, og den fjerde og de følgende dage kun én gang dagligt om morgenen. Under terapien blev også 15 bevægelsessmerterne mindre, og armen kunne atter bevæges normalt. Gunstige virkninger blev senere også iagttaget med en enkeltdosis på 49 μg gonadoliberin ved anvendelse af flere ganges (mindst to) indgivelse pr. dag.
Claims (6)
1. Farmaceutisk præparat til parenteral indgivelse til behandling af stofskiftesygdomme, der opstår ved for ringe sekretion af endogent parathormon, kendete g- 5 net ved, at det, i en farmaceutisk acceptabel bærer, til intravenøs indgivelse indeholder 0,5 til under 5 βg gonadoli-berin eller 0,05 til 0,5 jug af gonadoliberin-analogen busere-lin pr. enkeltdosis for en normalvægtig voksen person, og at det til indgivelse på slimhinden indeholder 10 til under 10 50 A*g gonadoliberin eller 1 til 20 /xg af gonadoliberin-analo gen buserelin pr. enkeltdosis for en normalvægtig voksen person.
2. Præparat ifølge krav 1 til behandling af parathyre-oidisme.
3. Præparat ifølge krav 1 til behandling af hypocal- kæmi.
4. Præparat ifølge krav 1 til normalisering af blodtrykket.
5. Præparat ifølge krav 1 til behandling af sygdomme, 20 der beror på en for ringe glucoseforsyning.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at gonadoliberin eller gonadoliberin-analogen buserelin sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer bringes på en 25 præparatform til parenteral indgivelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833332329 DE3332329A1 (de) | 1983-09-08 | 1983-09-08 | Verwendung von gonadoliberin und gonadoliberinagonisten zur behandlung von stoffwechselerkrankungen, die auf zu geringe parathormonspiegel zurueckzufuehren sind |
| DE3332329 | 1983-09-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK429784D0 DK429784D0 (da) | 1984-09-07 |
| DK429784A DK429784A (da) | 1985-03-09 |
| DK160078B true DK160078B (da) | 1991-01-28 |
| DK160078C DK160078C (da) | 1991-06-24 |
Family
ID=6208498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK429784A DK160078C (da) | 1983-09-08 | 1984-09-07 | Farmaceutisk praeparat til behandling af stofskiftesygdomme og fremgangsmaade til dets fremstilling |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0137294B1 (da) |
| JP (1) | JPS6072824A (da) |
| AT (1) | ATE42467T1 (da) |
| AU (1) | AU567183B2 (da) |
| DE (2) | DE3332329A1 (da) |
| DK (1) | DK160078C (da) |
| GR (1) | GR80312B (da) |
| ZA (1) | ZA847047B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3414595A1 (de) * | 1984-04-18 | 1985-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von gonadoliberin und gonadoliberinagonisten zur behandlung klimakterischer beschwerden |
| FR2623912B1 (fr) * | 1987-11-27 | 1990-03-23 | Lacroix E Tous Artifices | Detecteur radioaltimetrique et fusee de proximite equipee d'un tel detecteur |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2450109B1 (fr) * | 1977-11-08 | 1986-03-28 | Roussel Uclaf | Nouvelle methode de traitement utilisant la lh-rh, ou des agonistes |
| FR2465486A1 (fr) * | 1979-09-21 | 1981-03-27 | Roussel Uclaf | Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes |
-
1983
- 1983-09-08 DE DE19833332329 patent/DE3332329A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-09-03 AT AT84110442T patent/ATE42467T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-03 DE DE8484110442T patent/DE3477882D1/de not_active Expired
- 1984-09-03 EP EP84110442A patent/EP0137294B1/de not_active Expired
- 1984-09-07 JP JP59186621A patent/JPS6072824A/ja active Pending
- 1984-09-07 GR GR80312A patent/GR80312B/el unknown
- 1984-09-07 AU AU32839/84A patent/AU567183B2/en not_active Ceased
- 1984-09-07 ZA ZA847047A patent/ZA847047B/xx unknown
- 1984-09-07 DK DK429784A patent/DK160078C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA847047B (en) | 1985-04-24 |
| DE3477882D1 (en) | 1989-06-01 |
| GR80312B (en) | 1985-01-02 |
| EP0137294B1 (de) | 1989-04-26 |
| DK160078C (da) | 1991-06-24 |
| DK429784D0 (da) | 1984-09-07 |
| EP0137294A2 (de) | 1985-04-17 |
| DK429784A (da) | 1985-03-09 |
| AU567183B2 (en) | 1987-11-12 |
| DE3332329A1 (de) | 1985-03-28 |
| ATE42467T1 (de) | 1989-05-15 |
| EP0137294A3 (en) | 1987-04-15 |
| JPS6072824A (ja) | 1985-04-24 |
| AU3283984A (en) | 1985-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dahlöf et al. | Neuropeptide Y (NPY): enhancement of blood pressure increase upon α-adrenoceptor activation and direct pressor effects in pithed rats | |
| JP3255289B2 (ja) | アルファー―２―アドレナリン作動薬及び成長ホルモン放出ペプチドによる肥満症の治療 | |
| Nakamura et al. | Antidipsogenic action of α-human atrial natriuretic polypeptide administered intracerebroventricularly in rats | |
| De Wled | The influence of the posterior and inter-mediate lobe of the pituitary and pituitary peptides on the maintenance of a conditioned avoidance response in rats | |
| AREY et al. | Oxytocin, vasoactive-intestinal peptide, and serotonin regulate the mating-induced surges of prolactin secretion in the rat | |
| LAMBERTS et al. | Studies on the mechanism of action of the inhibitory effect of the somatostatin analog SMS 201–995 on the growth of the prolactin/adrenocorticotropin-secreting pituitary tumor 7315a | |
| Dudley et al. | The effect of LHRH antagonist analogs and an antibody to LHRH on mating behavior in female rats | |
| Tackett et al. | Cerebroventricular propranolol elevates cerebrospinal fluid norepinephrine and lowers blood pressure | |
| Li et al. | Somatostatin inhibits pancreatic enzyme secretion at a central vagal site | |
| JPH05507493A (ja) | 哺乳動物の性腺刺激ホルモンレベルを調節するためのＧｎＲＨ拮抗薬とＧｎＲＨによる組合せ治療 | |
| Charles et al. | Cyclic nucleotides in pancreatic islets: tolbutamide-and arginine-induced insulin release | |
| Zahorska-Markiewicz et al. | Adrenergic control of lipolysis and metabolic responses in obesity | |
| Ojeda et al. | Hypothalamic areas involved in prostaglandin (pg)-induced gonadotropin release. II: effects of PGE2 and PGF2α implants on follicle stimulating hormone release | |
| Cryer et al. | Adrenergic Modulation of Growth Hormone Secretion in Acromegaly: Suppression During Phentolamine and Phentolamine–Isoproterenol Administration | |
| EP1414431A2 (en) | Amino-acid-based compositions, suitable in therapy for the healing and/or mending of wounds and lesions, in particular for application in the ophthalmic field | |
| DK160078B (da) | Farmaceutisk praeparat til behandling af stofskiftesygdomme og fremgangsmaade til dets fremstilling | |
| ITOH et al. | Effect of cholecystokinin octapeptide and vasoactive intestinal polypeptide on adrenocortical secretion in the rat | |
| Malesci et al. | Effect of loxiglumide on gallbladder contractile response to cerulein and food in humans | |
| Hirschowitz et al. | Evidence for a histamine H2 receptor that inhibits pepsin secretion in the dog. | |
| Bachelard et al. | Participation of capsaicin-sensitive neurons in the cardiovascular effects of neurotensin in guinea pigs | |
| Brodish | Hypothalamic and extrahypothalamic corticotrophin-releasing factors in peripheral blood | |
| DK162477B (da) | Anvendelse af gonadoliberin eller den gonadoliberin-analoge buserelin til fremstilling af et farmaceutisk praeparat til behandling af klimakterielle besvaerligheder og patologiske tilstande med forhoejet parathormonspejl | |
| Federspil et al. | Role of growth hormone in lipid mobilization stimulated by prolonged muscular exercise in the rat | |
| Robertson et al. | Intravitreal injection of octreotide acetate | |
| US5591732A (en) | Medicament for influencing the degree of activation of the central nervous system |