JPS607625B2 - １―カルバモイル―５―フルオロウラシル類およびその製造法 - Google Patents
１―カルバモイル―５―フルオロウラシル類およびその製造法Info
- Publication number
- JPS607625B2 JPS607625B2 JP52011578A JP1157877A JPS607625B2 JP S607625 B2 JPS607625 B2 JP S607625B2 JP 52011578 A JP52011578 A JP 52011578A JP 1157877 A JP1157877 A JP 1157877A JP S607625 B2 JPS607625 B2 JP S607625B2
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- Japan
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- fluorouracil
- carbamoyl
- general formula
- fluorouracils
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、５−フルオロウラシル誘導体に関るもので、
詳しくは、一般式‘１｝（式中、Ｒは、アルケニル基、
アシル基またはアリールアミノ基を表わす。
詳しくは、一般式‘１｝（式中、Ｒは、アルケニル基、
アシル基またはアリールアミノ基を表わす。
）で表わされる１ーカルバモイルー５−フルオロウラシ
ル類およびその製造法に間するものである。
ル類およびその製造法に間するものである。
一般式（１｝で表わされる化合物はすぐれた制ガン活性
を有し、医薬として有用なものである。本発明の化合物
は、５−フルオロウラシルと一般式【２｝ＯＣＮ−Ｒ
■（式中、Ｒは一般式｛１｝にお
いて定義したとおりである。
を有し、医薬として有用なものである。本発明の化合物
は、５−フルオロウラシルと一般式【２｝ＯＣＮ−Ｒ
■（式中、Ｒは一般式｛１｝にお
いて定義したとおりである。
）で表わされるィソシアナートとを反応させることによ
って、容易に製造することができる。
って、容易に製造することができる。
この反応は、５−フルオロウラシルを有機溶媒に溶解ま
たは懸濁させて、これに一般式■で表わされるィソシア
ナートを加えることによって行なわれる。イソシアナー
トとしては、ビニルイソシアナート、アリルイソシアナ
ート、アセチルイソシアナート、ベンゾイルイソシアナ
ート、トルオイルイソシアナート、ナフトイルイソシア
ナート、シンナモィルィソシアナートなどを挙げること
ができる。反応溶媒としては、ピリジン、ピコリン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシドなどが適当である。反応温度は、通常室温
ないし１００ｑｏくらいでよく、また、反温時間は１〜
１畑時間くらいで充分である。反応終了後、反応液を常
法に従って処理して目的化合物を得る。本発明の化合物
は、１ークロロホルミルー５ーフルオロウラシルと一般
式｛３｝比Ｎ−Ｒ｛３｝ （式中、Ｒは一般式【１１‘こおいて定義したとおりで
ある。
たは懸濁させて、これに一般式■で表わされるィソシア
ナートを加えることによって行なわれる。イソシアナー
トとしては、ビニルイソシアナート、アリルイソシアナ
ート、アセチルイソシアナート、ベンゾイルイソシアナ
ート、トルオイルイソシアナート、ナフトイルイソシア
ナート、シンナモィルィソシアナートなどを挙げること
ができる。反応溶媒としては、ピリジン、ピコリン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシドなどが適当である。反応温度は、通常室温
ないし１００ｑｏくらいでよく、また、反温時間は１〜
１畑時間くらいで充分である。反応終了後、反応液を常
法に従って処理して目的化合物を得る。本発明の化合物
は、１ークロロホルミルー５ーフルオロウラシルと一般
式｛３｝比Ｎ−Ｒ｛３｝ （式中、Ｒは一般式【１１‘こおいて定義したとおりで
ある。
）で表わされる化合物とを反応させることによって製造
することもできる。
することもできる。
１ークロロホルミル−５−フルオロウラシルは、５ーフ
ルオロウラシルを溶媒に溶かし、これに５℃くらいでホ
スゲンを加えることによって合成することができる。
ルオロウラシルを溶媒に溶かし、これに５℃くらいでホ
スゲンを加えることによって合成することができる。
一般式【１ーで表わされる本発明の化合物を製造するた
めには、１ークロロホルミル−５ーフルオロウラシルを
単離する必要はない。１−クロロホルミル−５ーフルオ
ロウラシルを合成した反応液に、一般式｛３！で表わさ
れる化合物を加えて反応させることによって製造するこ
とができる。
めには、１ークロロホルミル−５ーフルオロウラシルを
単離する必要はない。１−クロロホルミル−５ーフルオ
ロウラシルを合成した反応液に、一般式｛３！で表わさ
れる化合物を加えて反応させることによって製造するこ
とができる。
本発明で使用する一般式（３｝の化合物としては、アセ
トアミド、プロピオンアミド、ベンズアミド、トリル酸
アミド、アリルアミン、ヒドラジン、メチルヒドラジン
、エチルヒドラジン、フェニルヒドラジンなどが適当で
ある。本反応の場合、トリェチルアミンなどのような脱
酸剤を加えて行なうと好結果を与えることが多い。反応
は比較的短時間に終了する。反応終了後、反応液中に沈
澱物が生成している場合は、これを炉過して除き、炉液
から反応溶媒を留去する。残留物をクロロホルムに溶か
し、希酸で洗浄したのち、クロロホルム層を脱水し「ク
ロロホルムを留去して目的化合物を得る。必要ならば再
結晶などの方法で精製して、目的化合物の純品を得るこ
とができる。本発明の１−カルバモィルー５ーフルオロ
ウラシル類は、いずれもすぐれた制ガン活性を有するも
ので、下記の方法によって測定した生命延長率（ＩＢ％
）の最大値は、いずれも３０％以上であった。
トアミド、プロピオンアミド、ベンズアミド、トリル酸
アミド、アリルアミン、ヒドラジン、メチルヒドラジン
、エチルヒドラジン、フェニルヒドラジンなどが適当で
ある。本反応の場合、トリェチルアミンなどのような脱
酸剤を加えて行なうと好結果を与えることが多い。反応
は比較的短時間に終了する。反応終了後、反応液中に沈
澱物が生成している場合は、これを炉過して除き、炉液
から反応溶媒を留去する。残留物をクロロホルムに溶か
し、希酸で洗浄したのち、クロロホルム層を脱水し「ク
ロロホルムを留去して目的化合物を得る。必要ならば再
結晶などの方法で精製して、目的化合物の純品を得るこ
とができる。本発明の１−カルバモィルー５ーフルオロ
ウラシル類は、いずれもすぐれた制ガン活性を有するも
ので、下記の方法によって測定した生命延長率（ＩＢ％
）の最大値は、いずれも３０％以上であった。
生命延長率測定法
一群６匹のＢＤＦ系マウスにリン／ｆ‘性白血病瞳傷組
胞Ｌ−１２１０を１×１の固腹腔内に移植し、２岬時間
後より所定量の検体の０．５％ＣＭＣ懸濁液を１日１回
ずつ５日間腹腔内注射（ｉｐ）または経口投与（ｐのを
おこない下記式により生命延長率を求める。
胞Ｌ−１２１０を１×１の固腹腔内に移植し、２岬時間
後より所定量の検体の０．５％ＣＭＣ懸濁液を１日１回
ずつ５日間腹腔内注射（ｉｐ）または経口投与（ｐのを
おこない下記式により生命延長率を求める。
生命延長率（山Ｓ％）＝Ｔ主；Ｘｌｏｏ
Ｔ：処理群の死亡に至る日数
Ｃ：コントロール群の死亡に至る日数
以下，ｔ実施例により、本発明化合物の製造法を具体的
に説明する。
に説明する。
実施例 １
１−ペンゾイルカル／ゞモイル−５ーフルオロウラシル
５ーフルオロウラシル３．２５夕（０．２５モル）、ベ
ンゾイルイソシアナ−ト５．０夕（０．３４モル）、ピ
リジン１物上の混合液を７０ｑｏで３時間加熱燈群後、
一夜放置した。
５ーフルオロウラシル３．２５夕（０．２５モル）、ベ
ンゾイルイソシアナ−ト５．０夕（０．３４モル）、ピ
リジン１物上の混合液を７０ｑｏで３時間加熱燈群後、
一夜放置した。
析出した結晶を炉遇し、酢酸エチル５の‘、次いでエー
テル５の‘で洗浄し、白色結晶として、１−ペンゾイル
カルバモイルー５ーフルオロウラシル１．９５夕（収率
２８．１％）を得た。融点１６がｏ、元素分析：Ｃ，２
＆ＦＮ３０４としての計算：Ｃ、５１．９９：日、２．
９１：Ｆ、６．８５、Ｎ、１５．１０実験値：Ｃ、５２
．９０：日、３．２３；Ｆ７．２２、Ｎ、１４．５６。
ＩＲレ益愛３０７０、２８５０、１７１０（Ｓ）、１６
８０、１４２２、１３１８、１２７２、１０９２、８２
０、７１７Ｃｍ‐１。ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ−ｄ６）６
＝４．２５（ＩＨ、的ＯＮＨの）、７．７５（斑、ｍ、
Ｃ６日５）、８．３０（ＩＨ、ｄ「 Ｃ６‐Ｈ）、１２
．０１（ＩＨ、ｄ、ＮＨ）。本化合物の制ガン活性は、
ｉｐ３０の９／ｋ９でＩＬＳが総％であった。
テル５の‘で洗浄し、白色結晶として、１−ペンゾイル
カルバモイルー５ーフルオロウラシル１．９５夕（収率
２８．１％）を得た。融点１６がｏ、元素分析：Ｃ，２
＆ＦＮ３０４としての計算：Ｃ、５１．９９：日、２．
９１：Ｆ、６．８５、Ｎ、１５．１０実験値：Ｃ、５２
．９０：日、３．２３；Ｆ７．２２、Ｎ、１４．５６。
ＩＲレ益愛３０７０、２８５０、１７１０（Ｓ）、１６
８０、１４２２、１３１８、１２７２、１０９２、８２
０、７１７Ｃｍ‐１。ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ−ｄ６）６
＝４．２５（ＩＨ、的ＯＮＨの）、７．７５（斑、ｍ、
Ｃ６日５）、８．３０（ＩＨ、ｄ「 Ｃ６‐Ｈ）、１２
．０１（ＩＨ、ｄ、ＮＨ）。本化合物の制ガン活性は、
ｉｐ３０の９／ｋ９でＩＬＳが総％であった。
実施例 ２
５−フルオロウラシル３．９夕（０．０３モル）をピリ
ジン９０の‘に溶かし、内温５℃に冷却する。
ジン９０の‘に溶かし、内温５℃に冷却する。
この液にトリクロロメチルクロルフオルメート４夕（０
．０２モル）から発生させたホスゲンを吸収させ、窒素
ガスで過剰のホスゲンを除去したのち、アリルアミン１
．７夕（０．０２７モル）を加え、１虫時間燈拝し、さ
らに室温で３０分間反応させた。反応液を減圧下で濃縮
したのち、クロロホルム２００の‘と酸性水を加えて不
溶物を炉集し、炉液のクロロホルム層を分取した。クロ
ロホルム層を脱水、乾岡して３．９夕（６３％）の結晶
を得た。エタノールから再結晶し、１ーアリルカルバモ
ィル−５−フルオロウラシルの白色結晶、融点１３０−
１３２０を得た。元素分析：Ｃ８日８ＦＮ３０３として
の計算値：Ｃ、４５．０８：日、３．７８：Ｎ、１９．
７１、Ｆ８．９１。実験値：Ｃ、４４．７６：日、３．
５７；Ｆ、８‐５１・Ｎ１９‐２７０１Ｒレ益まま：３
４〇〇・３２００、２１５○、１７４０、１７００、１
５１５、１５００、１５４０、１２８０、１２２０、１
２００、１０９５ ９１５ ８６０ ７５い Ｃｍ‐１
。ＮＭＲ（ピリジンー広中）；６：４．２（２日、ｍ、
ＮＣ比）、５．２〜５．４（２日、ｍ、ＣＨ＝Ｃ比）、
６．１（ＩＨ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ２）８．７５（ＩＨ、ｄ
、Ｊ＝８．２斑Ｚ、Ｃ６‐Ｈ）、９．７２（ＩＨ、Ｓ、
ＮＨ）。本化合物はＰＯｌＯＯの９／ｋ９で１瓜が５４
％であった。実施例 ３ １ービニルカルバモイル−５−フルオロウラシ′レ５−
フルオロウラシル２．６夕（０．０２モル）をピリジン
５０の【に溶かし、ビニルィソシアナート１．６５夕（
０．０２４モル）を加えた。
．０２モル）から発生させたホスゲンを吸収させ、窒素
ガスで過剰のホスゲンを除去したのち、アリルアミン１
．７夕（０．０２７モル）を加え、１虫時間燈拝し、さ
らに室温で３０分間反応させた。反応液を減圧下で濃縮
したのち、クロロホルム２００の‘と酸性水を加えて不
溶物を炉集し、炉液のクロロホルム層を分取した。クロ
ロホルム層を脱水、乾岡して３．９夕（６３％）の結晶
を得た。エタノールから再結晶し、１ーアリルカルバモ
ィル−５−フルオロウラシルの白色結晶、融点１３０−
１３２０を得た。元素分析：Ｃ８日８ＦＮ３０３として
の計算値：Ｃ、４５．０８：日、３．７８：Ｎ、１９．
７１、Ｆ８．９１。実験値：Ｃ、４４．７６：日、３．
５７；Ｆ、８‐５１・Ｎ１９‐２７０１Ｒレ益まま：３
４〇〇・３２００、２１５○、１７４０、１７００、１
５１５、１５００、１５４０、１２８０、１２２０、１
２００、１０９５ ９１５ ８６０ ７５い Ｃｍ‐１
。ＮＭＲ（ピリジンー広中）；６：４．２（２日、ｍ、
ＮＣ比）、５．２〜５．４（２日、ｍ、ＣＨ＝Ｃ比）、
６．１（ＩＨ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ２）８．７５（ＩＨ、ｄ
、Ｊ＝８．２斑Ｚ、Ｃ６‐Ｈ）、９．７２（ＩＨ、Ｓ、
ＮＨ）。本化合物はＰＯｌＯＯの９／ｋ９で１瓜が５４
％であった。実施例 ３ １ービニルカルバモイル−５−フルオロウラシ′レ５−
フルオロウラシル２．６夕（０．０２モル）をピリジン
５０の【に溶かし、ビニルィソシアナート１．６５夕（
０．０２４モル）を加えた。
一夜放置後ピリジンを減圧下で留去し、後分をクロロホ
ルム、次いで希酸で抽出した。クロロホルム層を脱水し
たのちクロロホルムを留去して、１．２夕の１ービニル
カルバモィル−５ーフルオロウラシルを得た。このもの
は、軟化点１５０〜１６０ｏｏであり、分解点２８がｏ
であった。また、反応残分のうち、クロロホルムにも希
酸にも不溶の成分として、１ーベニルカルバモィル−５
ーフルオロウラシルの重合物と１ービニルカルバモイル
−５ーフルオロウラシルの混合物を得た。これらのもの
も制ガン活性を有するものであった。
／実施例 ４１ーアニリノカルバモイルー５ー
フルオロウラシ′レ５−フルオロウラシル１．３０夕（
０．０１モル）を３５奴のピリジンに溶解し氷冷下に鷹
拝しながらホスゲン１．９９夕（０．２２モル）を吹き
込んだ。
ルム、次いで希酸で抽出した。クロロホルム層を脱水し
たのちクロロホルムを留去して、１．２夕の１ービニル
カルバモィル−５ーフルオロウラシルを得た。このもの
は、軟化点１５０〜１６０ｏｏであり、分解点２８がｏ
であった。また、反応残分のうち、クロロホルムにも希
酸にも不溶の成分として、１ーベニルカルバモィル−５
ーフルオロウラシルの重合物と１ービニルカルバモイル
−５ーフルオロウラシルの混合物を得た。これらのもの
も制ガン活性を有するものであった。
／実施例 ４１ーアニリノカルバモイルー５ー
フルオロウラシ′レ５−フルオロウラシル１．３０夕（
０．０１モル）を３５奴のピリジンに溶解し氷冷下に鷹
拝しながらホスゲン１．９９夕（０．２２モル）を吹き
込んだ。
１５分後窒素ガスで過剰のホスゲンを追い出し、次にフ
ェニルヒドラジン１．０８夕（０．０１モル）、トリエ
チルアミン２．０２夕（０．０２モル）を５の‘のピリ
ジンに溶解し氷冷下に滴下した。
ェニルヒドラジン１．０８夕（０．０１モル）、トリエ
チルアミン２．０２夕（０．０２モル）を５の‘のピリ
ジンに溶解し氷冷下に滴下した。
１時間反応の後、析出したトリェチルアミン塩酸塩を炉
過した。
過した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアルケニル基、アシル基またはアリールア
ミノ基を表わす。 ）で表わされる１−カルバモイル−５−フルオロウラシ
ル類。 ２ １−ベンゾイルカルバモイル−５−フルオロウラシ
ルである特許請求の範囲第１項記載の１−カルバモイル
−５−フルオロウラシル類。 ３ １−ビニルカルバモイル−５−フルオロウラシルで
ある特許請求の範囲第１項記載の１−カルバモイル−５
−フルオロウラシル類。 ４ １−アリルカルバモイル−５−フルオロウラシルで
ある特許請求の範囲第１項記載の１−カルバモイル−５
−フルオロウラシル類。 ５ １−アニリノカルバモイル−５−フルオロウラシル
である特許請求の範囲第１項記載の１−カルバモイル−
５−フルオロウラシル類。 ６ ５−フルオロウラシルと一般式 ＯＣＮ−Ｒ （式中、Ｒはアルケニル基、アシル基またはアリールア
ミノ基を表わす。 ）で表わされるイソシアナートと反応させることを特徴
とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記一般式において定義したとおりである
。 ）で表わされる１−カルバモイル−５−フルオロウラシ
ル類の製造法。 ７ １−クロロカルボニル−５−フルオロウラシルと一
般式Ｈ＿２Ｎ−Ｒ （式中、Ｒはアルケニル基、アシル基またはアリールア
ミノ基を表わす。 ）で表わされる化合物と反応させることを特徴とする一
般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記一般式において定義したとおりである
。 ）で表わされる１−カルバモイル−５−フルオロウラシ
ル類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52011578A JPS607625B2 (ja) | 1977-02-07 | 1977-02-07 | １―カルバモイル―５―フルオロウラシル類およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52011578A JPS607625B2 (ja) | 1977-02-07 | 1977-02-07 | １―カルバモイル―５―フルオロウラシル類およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5398974A JPS5398974A (en) | 1978-08-29 |
| JPS607625B2 true JPS607625B2 (ja) | 1985-02-26 |
Family
ID=11781790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52011578A Expired JPS607625B2 (ja) | 1977-02-07 | 1977-02-07 | １―カルバモイル―５―フルオロウラシル類およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS607625B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5663966A (en) * | 1979-10-29 | 1981-05-30 | Tokyo Kinzoku Kogyo Kk | Pyrimidine derivative and its preparation |
| EP0264080B1 (en) * | 1986-10-09 | 1992-08-26 | Daikin Industries, Limited | 5-fluorouracil derivatives, pharmaceutical composition and use |
-
1977
- 1977-02-07 JP JP52011578A patent/JPS607625B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5398974A (en) | 1978-08-29 |
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