JPS6080457A

JPS6080457A - 抗菌剤徐放性導尿カテ−テル

Info

Publication number: JPS6080457A
Application number: JP58188940A
Authority: JP
Inventors: 政嗣望月; 梅村　吉弘; 阪本　泉; 邦彦高木
Original assignee: Unitika Ltd
Current assignee: Unitika Ltd
Priority date: 1983-10-07
Filing date: 1983-10-07
Publication date: 1985-05-08
Also published as: JPH0474026B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗菌剤徐放性導尿カテーテルに関するもので
ある。

を髄損傷、脳出血、脳軟化症あるいは手術後の患者にお
いては排尿困難、尿失禁等の症状を伴うことが多い。こ
のような場合は２円滑な尿路を確保し、腎機能の維持や
改善を促すか、あるいは尿の漏出を防止するといった意
味で導尿カテーテルが広く使用されている。しかし、導
尿カテーテルは長期間尿路内に留置しておくため、この
カテーテルの管内外を通じて細菌が浸入し、尿道炎、膀
胱炎、賢う炎等の感染が高頻度に発生ずることが知られ
ている。この対策として、従来はは膀胱の洗浄や殺菌剤
の注入あるいは抗生物質の予防的投与も行われているが
、これらは余分な操作を必要とするばかりでなく、効果
が不確実である。このため、最近では導尿カテーテル設
置局所での細菌感染を基本的に防止するために、抗菌剤
が局所において一定度で長期間徐放されるタイプの導尿
カテーテルの出現が強く望まれている。

導尿カテーテルを構成する素材に要求される特製として
は、その使用目的や使用形態からして適度な柔軟性、耐
水性、生体適合性、無毒性、挿入のしやすさ、カルシウ
ム塩等の沈着がないことが挙げられる。現在、最も多く
使われている素材はコスト的に最も安価な天然ゴムであ
るが、その欠点として例えば耐水性に劣るため１週間以
上の長期の体内留置に向かないこと、生体適合性が不良
で尿路粘膜等の炎症をもたらすこと５挿入が円滑にしに
くいこと、カテーテルの管内外表面上へのカルシウムや
その地塊類の沈着に伴う流路の閉塞や抜去が難しくなる
こと等が挙げられる。その点シリコーンゴムはコスト的
に高価であるが、上記欠点を補うものとして近年急速に
注目されつつある素材である。

シリコーンゴム製導尿カテーテルに抗菌性を賦与する方
法として、現在までに次のような方法が提案されている
。例えば米国特許第３，５６６．８７４号及び第３，６
９５，９２１号明細書には、カテーテルに親水性のアク
リレート又はメタクリレートのモノマー又はオリゴマー
を含浸させ、その後７重合を完結させることによりカテ
ーテルの外面上に親水性のコーティング層を施し、その
部分に抗生物質や殺菌剤を含浸させる方法が記載されて
いる。

また、米国特許第４，０５５，６８２号明細書には親水
性のＮ−ビニルピロリドン等を含浸させ、その後放射線
照射を行うことによりシリコーンにグラフト重合させ、
その部分に塩化ベンザルコルニウムやヘキサクロロフェ
ンや沃素等を含浸させる方法が記載されている。また、
特開昭４９−３４１７９号公報や特開昭４９−３４１８
０号公報には、それぞれ親水性重合体としてアクリルア
ミド系単量体を重合さセたものやポリビニルアルコール
で被覆したカテーテルが提案されている。しかしながら
、これらはいずれもカテーテル外面上に親水性樹脂より
なるコーティング層又は被覆層を設け、その部分に抗菌
剤を物理的に吸着させた型のものであるから、これらの
タイプのカテーテルに共通ずる欠点として。

（１）抗菌剤が早期に尿中に溶出、拡散してしまうため
長期の抗菌活性が得られないこと、（２）親水性の被覆
層に尿等の体液が吸収されて塩濃度が飽和状態になると
ともに、その部分に核を生じ、カルシウム塩やその他固
形物が析出し、カテーテルが詰まったり外面上に付着を
生ずること等が！！摘されている。

本発明者らは９以上のような技術的背景をふまえた上で
シリコーンゴムとしての特製を生かしながら、長期の体
内留置期間中においても尿路感染防止に必要な一定濃度
以上の抗菌剤を徐放し続けまた塩類の付着や閉塞のない
シリコーン製の抗菌剤徐放製導尿カテーテルを提供する
ことを目的として鋭意検討した結果、シリコーン中に特
定の抗菌剤を含有せしめることによって上記の目的が達
成されることを見い出し１本発明に到達したものである
。

すなわぢ１本発明はカチオン型抗菌剤を含有するシリコ
ーンゴムからなる抗菌剤徐放製導尿カテーテルである。

従来、ポリマーのマトリックス構造内に活性物質を分散
させたものとしては種々の組合せのちのが知られている
が、この場合、マトリックス成分とフィラー成分の物理
的性質又は化学的性質の差異や画成分間の相互作用によ
り、目的とする機能を有するものを得ることは必ずしも
容易ではなかった。むしろ、その混合操作の容易さに比
べると一般的にはむしろ困難を伴うのが通例であり、成
功例も少ない。しかるに２本発明はシリコーンゴムから
なる導尿カテーテルのシリコーンゴム中にカチオン型抗
菌剤を分散させたものがシリコーンゴムとしての特性を
失うことなく、尿のような比較的高濃度の塩や有機老廃
物あるいはタンパク等を含む体液に触れた場合でも、長
期にわたり尿中に抗菌剤を徐放しつづけること及びカル
シウム塩等の析出や沈着による閉塞が認められないとい
う発見に基づいており、このような例は今までに報告さ
れていない。このように、カチオン型抗菌剤がシリコー
ンゴムのような疏水性の強いマトリックス中に均一に分
散され、なおかつ長期にねたり徐放性を示す理由につい
ては明らかでばないが。

通常、カチオン型抗菌剤はその分子内に親水性のカチオ
ン基とともに比較的大きな疏水性基を有しているため、
シリコーンゴムマトリックスとの相互作用において有利
に作用したことが考えられる。

本発明の抗菌剤徐放性導尿カテーテルを製造するには１
例えば高重合度のオルガノポリシロキサンよりなる生ゴ
ムに充填剤及び加硫剤を混合したコンパウンドと、カチ
オン型抗菌剤とからなる組成物又はこれにさらに分散促
進剤、顔料等の添加剤が混合された組成物を成形すれば
よい。より具体的には２例えば生ゴムの素練り段階にお
いて充填剤、加硫剤及びカチオン型殺菌剤を添加、混合
したのち、押し出し成形するか又は圧縮成形すればよい
。素練りや成形には従来公知の種々の装置及び方法を適
宜採用することができる。

オルガノポリシロキサンとしては、ジメチルポリシロキ
サン、メチルフェニルポリシロキサン。

メチルビニルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロ
キサン、フロロアルキルメチルボリシロキザン等が好ま
しく用いられる。充填剤としては補強性充填剤としての
シリカ微粉末が代表的であるが９例えば炭酸カルシウム
、酸化チタン、酸化亜鉛等も用いられる。また、これら
充填剤の分散促進剤としては１例えばシリコンレジン類
、アルコキシシラン及びシロキサン類、ヒドロキシシラ
ン及びシロキサン類、有機酸エステル頬、多価アルコー
ル類等が用いられる。加硫剤としては有機過酸化物、脂
肪酸、アゾン化合物、白金、パラジウム、イオウが用い
られるが、好ましいのは有機過酸化物である。有機過酸
化物としてはヘンシイルバーオキサイド、ビス−２，４
−ジクロロベンゾイルパーオキサイド、ジクミルパーオ
キサイド、ジターシャリブチルパーオキナイド、ターシ
ャリブチルパーベンゾエイト、ｐ−モノクロルベンゾイ
ルパーオキサイド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（
ターシャルブチルパーオキシ）ヘキサン等が好ましく用
いられる。本発明において使用する抗菌剤がその加硫温
度に耐えるものである場合は、熱加硫型シリコーンゴム
を使用しなもよいが、そうでない場合には室温加硫型シ
リコンゴムを用いることが好ましい。

本発明におけるカチオン型抗菌剤とは２分子内に正電荷
と疏水基をもつ抗菌剤をいい、好ましい具体例としては
ビグアニド化合物又はその塩、アクリジン化合物又はそ
の塩、第４級アンモニウム塩系化合物等が挙げられる。

ビグアニド化合物とは、下記の一般式（１）又ハ（ＩＩ
）又は（ＩＩＩ）で示されるものである。

ＮＨＮＨ１１１１？Ｉ？’　ＮＣＮＩｆＣＮ＋１（Ｃｌｌｚ）。　ＲＲ’　ＮＣＮＨＣＩＩＲ’　Ｒ１１
１ＲＲ’　ＮＣＮｔｌＣＮＩＩ　ＮＨＮｉ１１１１ＮＨＮＨ（Ｉ）　（ＩＩ）（Ｃ１ｌ　ｚ　）　ＮＩＩＣＮＨＣＮＨ−１１１ＩＩＮＨ（１）ここでＲばアルキル基、アミノアルキル基、フエーｔ＋
４％、アルキルフェニル基、ハロゲン化フェニル基、ハ
イドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、カルボキ
シルフェニル基、ナフチル基又はニトリ基であり、Ｒ”
は水素又はアルキル基である。なお１ｍ及びｎは正の整
数であるが、２〜１゜の範囲が好適である。かかるビグ
アニド化合物の好適な具体例を挙げれば１．６−ジー（
４−クロロフェニルビグアニド）ヘキサン、ジアミノへ
キシルビグアニド、■、６−ジー（アミノへキシルビグ
アニド）ヘキサン、ポリヘキ号メチレンビグアニド等で
ある。

アクリジン化合物とは、下記のアクリジン伺格（ＩＶ）
を有する化合物であり、「大有機化学ｊ第１６巻Ａ　ｆ　亭（ＩＶ）２８６〜３２６頁（朝倉書店、昭和３４年）に種々の誘
導体が記載されている。かがるアクリジン化合物の好適
な具体例として９−アミノアクリジン、３．６−ジアミ
ノアクリジン、６，９−ジアミノ−２−エトキシアクリ
ジン等が挙げられる。

ビグアニド化合物又はアクリジン化合物の塩とはこれら
と無機酸もしくは有ｔａ酸とから形成される塩をいう。

無りａ酸又は有機酸としては１例えばグルコン酸、乳酸
、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、炭酸１重炭酸、クエ
ン酸、リン酸、ホウ酸。

ギ酸、酢酸、安息香酸、酒石酸等が挙げられる。

第４級アンモニウム塩とは、下記の構造式（Ｖ）で示さ
れるものである。

ここで、　Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３及びＲ＋はアルキル基、ヘ
ンシル基１カルボキシアルキル基、アルキル基、ニトロ
基、クロル原子等で置換したベンジル基、ビトロキシア
ルキル基、アセトキシアルキル基、アルキルフェノキシ
アルコキシアルキル基等である。

Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　ｃｈｅ＋＋＋１ｃａ
ｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１９巻。

５２１〜５３１頁（１９３２年、　Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　）　＋
西、今井、笠井共編「界面活性剤便覧Ｊ７３７〜７４７
　Ｊ（（１９６０年、産業図’；！り、　Ｒ。

Ｓ＋　５ｈｅｌｔｏｎほか＋　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、
第６８巻、　７５３〜７５９頁（１９４６年）にＲｌＲ
、＋１　、Ｒを組み合わせた種々の第４級アンモニウム
塩が記載されているが、これらのなかでもＲ１が１ベン
ジル基、Ｒ２及びＲ３がメチル基、Ｒ９がドデシル基で
あるベンジルジメチルドデシルアンモニウム塩Ｉ　Ｒ，
がベンジル基、Ｒ２及びＲ１がメチル基、Ｒ，がテトラ
デシル基であるベンジルジメチルテトラデシルアンモニ
ウム塩、Ｒ１がヘンシル基、　Ｒｚ及びＲ３がメチル基
、　Ｒｆがヘキサデシルであるベニ／ジルジメチルヘキ
サデシルアンモニウム塩＋ＲＪ＋Ｒ２及びＲ３がメチル
基、昨がテトラデシル基であるトリメチルテトラデシル
アンモニウム塩ならびに（２−（２−ｐ　−（ＬＬ３．
３−テトラメチルブチル）フェノキシ）エトキシ）エチ
ルであるベンゼトニウム塩等が本発明において好ましく
使用される。Ｘとしては通常クロライド、ブロマイド、
アイオダイド、サイトレート、サルフェート、ボスフェ
ート、ボレート等である。またｒ　Ｒ／　＋　Ｒ２＋　
Ｒ３＋　ＲＰ中の一つがポリマー主鎖であり、これら第
４級アンモニウム塩が側鎖に組み込まれた型のポリマー
型第４級アンモニウム塩化合物も本発明において同様に
有効である。

導尿カテーテルにおいてもその体内留置期間中において
、抗菌剤が一定速度で放出され続けること、すなわちゼ
ロ・オーダー・リリース（Ｚｅｒ。

ｏｒｄｅｒ　ｒｅｌｅａｓｅ　）が好ましいことは言う
までもない。抗菌剤のいわゆる最小（発育）阻止濃度（
Ｍｉｎｉｍａｌ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎ
ｔｒａｔｉｏｎ）以上の異當放出は経済的に不利である
ばかりでなく、尿路や膀胱内の粘膜に対し、副作用とし
ての炎症をもたらすことになり好ましくない。一般的に
ポリマーマトリックス内に薬剤を分散させたものはゼロ
・オーダー・リリースは困難であるが２本発明に用いら
れるカチオン型抗菌剤の中でも難水溶性抗菌剤は実質的
にゼロ・オーダー・リリースを実現するものとして特に
好ましく用いられる。ここでいう難水溶性とは、２０”
ｃにおける１００ｇの水に対する溶解度がｏ、ｏｏｉ〜
３．Ｏｇ、好ましくは０．００５〜２．０ｇの範囲のも
のを指す。水に体する溶解度が０．００１　ｇ未満では
局所での放出量が低く、抗菌剤としての効力が減退する
傾向があり、一方、３．０ｇを越えるものでは初期での
異常な大量放出が顕著となり、ゼロ・オーダー・リリー
スが実現しにくくなるｉＪ向がある。本発明に用いるカ
チオン型抗菌剤の中で、特に好ましく用いられる難水溶
性の抗菌剤を例示すれば、ｌ、６−ジー（４−クロロフ
ェニルビグアニド）へキサンの塩酸塩又は酢酸塩又は硫
酸塩、６，９−ジアミノ−２−エトキシアクリジンの乳
酸塩又は塩酸塩３，６−ジアミノアクリジンの硫酸塩、
ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムアイオダイ
ド、ベンジルジメチルベキ冴デシルアンモニウムボスフ
ェート、ベンゼトニウムアイオダイド等が挙げられる。

本発明におけるカチオン型抗菌剤のシリコーンゴム中へ
の配合量はそれぞれの種類や組合せにより異なるが、一
般的にはシリコーンゴムに対して０．１〜５０重量％、
より好ましくは０．５〜２５重量％が適当である。この
場合０．１重量％以下では目的とする抗菌力が十分得に
クク、一方５０重量％以上ではシリコーンゴムのエラス
トマーとしての物性が損なわれる傾向がある。

以下、実施例を示し１本発明をさらに具体的に詳述する
。なお２例中の「部」は「重量部」を意味する。

実施例１メチルビニルポリシロキサン生ゴム１００部、　煙霧質
シリカ２５部、ビス−２，４−ジクロルベンゾイルパー
オキサイド０．５部及び抗菌剤として易水溶性の１，６
−シー（４−クロロフェニルビグアニド）へキサンのグ
ルコン酸塩１５部を加え、ゴム用ロール機でよく素練り
したものを押し出し成形機にかけ、２００℃で２分間加
熱することにより外径５ｍｍ。

内径３　ｍｍ、長さ３５部ｍｍのチューブを作製した。

これを１３０°Ｃで１週間、後加硫を施し、以後書法に
より導尿カテーテルを作製した。　得られた導尿カテー
テルを３７°Ｃの試験尿１００ｍ１中に浸漬し、１日経
過後、検定菌としてＢａｃｉｌｌｕｓＳｕｂｔｉｌｉｓ
　ＡＴＣＣ６６３３（培地ＮＵＴＲＩＥＮＴ　ＡＧＡＩ
ｊ　＞　を用い８円筒平板法（ディスク法）にて抗菌活
性テストを行い、そこに生じた阻止円の大きさからあら
かじめめておいた検量線より放出された抗菌剤濃度をめ
た。

さらに、試験尿を１日毎に新しい試験尿に取り替えて同
様の活性テストを１４回まで繰り返した。このようにし
て得られた結果を表−１に示す。

また、このカテーテルを実際に５人の患者に臨床応用し
たところ、２週間の体内留置においても金側について尿
路感染は認められなかった。また。

カテーテ／Ｌ４内部での固形物の沈着による尿路の閉塞
も認められず、カテーテルの抜去も患者に苦痛を与える
ことなくスムースに行われた。

比較例１抗菌剤を含まない市販のシリコーンゴム製導尿カテーテ
ルを実施例１と同様にして５人の患者に臨床応用したと
ころ、１人については３１１目において、２人について
は５日目において、他の１人については７日目において
それぞれ尿路感染が認められた。

実施例２抗菌剤として１，６−ジー（４−クロロフェニルビグア
ニド）ヘキサンのグルコン酸塩にかえて難水溶性の１．
６−ジー（４−クロロフェニルビグアニド）ヘキサンの
塩酸塩を使用した以外は、実施例１と同様にして導尿カ
テーテルを得、実施例１と同じ抗菌活性テストを行った
。得られた結果を表−１に示す。

また、このカテーテルを実際に５人の患者に臨床応用し
たところ、２週間の体内留置においても金側について尿
路感染は認められなかった。またカテーテル内部での固
形物の沈着による尿路の閉塞も認められず、またカテー
テルの抜去も患者に苦痛を与えることなくスムースに行
われた。

実施例３メチルフェニルシリコン生ゴム１００部に煙霧質シリカ
２０部、ヘンシイルバーオキサイド０．２部及び抗菌剤
として難水溶性の６，９−ジアミノ−２−エトキシアク
リジンの乳酸塩２０部を加え、ゴム用ロール機でよく素
練りしたものを押し出し成形機ニカけ、２００℃で２分
間加熱することにより外径５ｍｍ、内径３ｍｍ、長さ３
５０ｍｍのチューブを作製した。これを１８０℃で２日
間、後加硫を施し、以後常法により導尿カテーテルを作
製した。得られた導尿カテーテルについて実施例１と同
じ抗菌活性テストを行ったところ２表−１に示す結果を
得た。

また、このカテーテルを実際に５人の患者に臨床応用し
たところ、３週間の体内留置においても金側について尿
路感染は認められなかった。またカテーテル内部での固
形物の沈着による閉塞も認められず、カテーテルの抜去
も患者に苦痛を与えることなくスムースに行われた。

実施例４末端を水酸基で封鎖したジメチルポリシロキサン１ｏｏ
ｓ、シリカエアロゲル１ｏ部、メチルトリエトキシシラ
ン２部、ジブチルすずジラウレート０．２部及び抗菌剤
として易水溶性のヘンシルジメチルテトラデシルアンモ
ニウムクロライド１ｏ部を混合後、直ちに注型用金型に
流し込み、室温で硬化させ、内径３ｍｍ、外径５ｍｍ、
長さ３５０ｍｍのチューブを作成した。これを用いて常
法により導尿カテーテルを作製し、実施例１と同様にし
て抗菌活性テストを行ったところ３表−１の結果が得ら
れた。

また、このカテーテルを実際に５人の患者に臨床応用し
たところ、２週間の体内留置においても金側について尿
路感染は認められなかった。またカテーテル内部での固
形物の沈着による閉塞も認められず、カテーテルの抜去
も患者に苦痛を与えることなくスムースに行われた。

実施例５ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロライド
にかえてベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムア
イオダイドを使用した以外は実施例４と同様にして導尿
カテーテルを得、実施例４と同じ抗菌活性テストを行っ
た。得られた結果を表−１に示す。また、実際に５人の
患者に臨床応用した結果も良好であった。

表−１以上、実施例から明らかなように１本発明の導尿カテー
テルは抗菌剤の徐放性を有するものであるから、長期間
の体内留置に伴う尿路感染を効果的に防止しうるちので
あり、導尿カテーテルとして好適に用いられるほか２手
術後の患者の体内残留血液や体液等を排液するためのド
レインチューブ等への応用も可能である。

特許出願人　ユニチカ株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）カチオン型抗菌剤を含有するシリコーンゴムから
なる抗菌剤徐放性導尿カテーテル。
（２）カチオン型抗菌剤がビグアニド系化合物又はその
塩である特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿
カテーテル。
（３）カチオン型抗菌剤がアクリジン系化合物又はその
塩である特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿
カテーテル。
（４）カチオン型抗菌剤が第４級アンモニウム塩系化合
物である特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿
カテーテル。
（５）カチオン型抗菌剤が難水溶性のカナオン型抗菌剤
である特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿カ
テーテル。