JPH0364143B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は導尿カテーテルに関するものであり、
さらに詳しくは抗菌剤徐放性能を有する導尿カテ
ーテルに関するものである。 脊髄損傷、脳出血、脳軟化症あるいは手術後の
患者においては、排尿困難、尿失禁などの症状を
伴うことが多い。このような場合は円滑な尿路を
確保し、腎機能の維持や改善を促すかあるいは尿
の漏出を防止するといつた意味で導尿カテーテル
が広く使用されている。しかし、導尿カテーテル
は長期間尿路内に留置しておくため、このカテー
テルの管内外を通じて細菌が侵入し、尿道炎、膀
胱炎、腎う炎等の感染が高頻度に発生することが
知られている。この対策として従来は膀胱の洗浄
や殺菌剤の注入あるいは抗生物質の予防的投与も
行われているが、これらは余分な操作を必要とす
るばかりでなく効果が不確実である。このため、
最近では導尿カテーテル設置局所での細菌感染を
根本的に防止するために、抗菌剤が局所において
一定速度で長期間除放されるタイプの導尿カテー
テルの出現が強く望まれている。 従来、医学あるいは薬学領域における薬剤のコ
ントロールリリース技術に関しては、例えば化学
工学、第45巻、第７号 441頁（1981）の総説に
記載されているように(1)マトリツクス構造のポリ
マーや細孔質内に活性物質を分散させたもの、(2)
薄膜により活性物質をマイクロカプセル化したも
の、(3)浸透圧によるオスモテイツクポンプを利用
したもの及び(4)活性物質を含むコア物質の外部を
侵食性物質でコーテイングしたものの４種類に大
別される。これらのうち、薬剤の時間的経過に伴
う放出量変化がない一定速度の放出、すなわちゼ
ロ・オーダー・リリース（Zero order release）
は(2)(3)(4)においては可能であるが、一般的には特
別な工夫や高度な技術が要求される。一方、(1)の
ポリマーマトリツクス内に薬剤に分散させたもの
は製造が容易であるため古くから種々の形態で実
用化されているが、ゼロ・オーダー・リリースは
不可能であり、そのような例は今までにほとんど
知られていない。すなわち(1)においては、一般的
に初期に異常な大量放出が認められ、その後、急
激に放出量が減少し、以後、漸滅する傾向が認め
られる。 ところで導尿カテーテルにおいてもその体内留
置期間中において、抗菌剤が一定速度で放出され
続けることが重要であることは言うまでもない。
すなわち、抗菌剤が各種の細菌に対し一定の殺菌
効果を有するためには、いわゆる最小（発育）阻
止濃度（Minimal Inhibitory Concentration，
以下MICと称す。）以上の抗菌剤が、その使用期
間中において徐放され続けることが重要であり、
一方MIC以上の抗菌剤の異常放出は経済的に不
利であるばかりでなく、尿路や膀胱内の粘膜に対
し副作用としての炎症をもたらすことになり好ま
しくない。 以上のような技術的背景を踏まえた上で、本発
明者らは工業的に製造の容易なマトリツクスとし
ての特定の有機高分子系エラストマーを主成分と
する導尿カテーテルの表面又は／及び内部に抗菌
剤を分散させた系について、ゼロ・オーダー・リ
リースが達成されないものかどうか鋭意検討した
結果、驚くべきことに抗菌剤として難水溶性第４
級アンモニウム塩が有機高分子系エラストマー中
に分散された系において実質的にゼロ・オーダ
ー・リリースが達成できることを見い出し、，本
発明に到達したものである。 すなわち本発明は、天然ゴム、合成ゴム、ポリ
ウレタン及び軟質ポリ塩化ビニルからなる群より
選ばれた有機高分子系エラストマーを主成分とす
る導尿カテーテルにおいて、該カテーテルに難水
溶性の第４級アンモニウム塩が含まれていること
を特徴とする抗菌剤徐放性導尿カテーテルであ
る。 本発明は、特別な工夫や高度な技術を要するこ
となく製法方法の極めて容易なポリマーマトリツ
クスとしての有機高分子系エラストマー内に難水
溶性の第４級アンモニウム塩を分散させただけ
で、実質的にゼロ・オーダー・リリースを実現し
た導尿カテーテルを提供するものであり、その工
業的意義は極めて大きい。本発明において実質的
にゼロ・オーダー・リリースが達成された理由に
ついては明らかではないが、本発明における難水
溶性の第４級アンモニウム塩の水に対する溶解度
が低いことや素材マトリツクスとの相互作用が、
相乗的に作用したためと考えられる。すなわち本
発明における第４級アンモニウム塩はその化学構
造において極性基としてのカチオン基とともに、
アルキル基、ベンジル基などの疎水性基をもつこ
とを特徴とするが、これらが水中に浸漬した場合
水や疎水性の有機高分子系エラストマー材料との
相互作用において有利に作用したことが考えら
る。 本発明における有機高分子系エラストマーと
は、常温付近でゴム状弾性を有するものであり、
天然ゴム、合成ガス、ポリウレタン又は軟質ポリ
塩化ビニルである。ここで天然ガスとは、ゴム植
物の樹皮に切付を行つた時に流れ出る種々の有機
物及び無機物を含有した水溶液を分散媒体とし、
ゴム分を分散質とし、必要に応じてPH調整剤、加
硫剤、加硫促進剤、軟化剤、充填剤、老化防止剤
等を配合したラテツクスを加硫したものを意味す
る。合成ゴムとしては、例えばブタジエン、イソ
プレン、１，３−ペンタジエン，１，５−ヘキサ
ジエン，１，６−ヘプタジエン，クロロプレン等
のジエン系モノマーの単一重合体あるいはその共
重合体があげられる。また、ポリウレタンとは主
鎖の繰り返し単位中にポリイソシアナートとポリ
オールからなるウレタン結合を有するエラストマ
ーを意味する。ポリイソシアナートとしては、例
えばトルエンジイソシアナート，キシレンジイソ
シアナート，ナフタレンジイソシアナート，ジフ
エニルメタンジイソシアナート，フエニレンジイ
ソシアナート，エチレンジイソシアナート，シク
ロヘキシレンジイソシアナート，トリフエニルメ
タントリイソシアナート，トルエントリイソシア
ナート等があげられ、ポリオールとしては、例え
ばエチレングリコール，プロピレングリコール，
ブチレングリコール，ジエチレングリコール，シ
クロヘキサンジオール，ペンタエリスリトール，
グリセリン，１，１，１−トリメチロールプロパ
ン等のポリオール，ポリエチレングリコール，ポ
リプロピレングリコール，ポリテトラメチレング
リコール，ポリエチレングリコール／ポリプロピ
レングリコール共重合体等のポリエーテルポリオ
ール等があげられる。また、ポリオールには、例
えばコハク酸，グルタル酸，アジピン酸，セバシ
ン酸，イソフタル酸，フタル酸，テレフタル酸等
のジカルボン酸とエチレングリコールやプロピレ
ングリコール等の縮合によつて得られる両末端に
水酸基を有するポリエステル等も含まれる。さら
に、これらのポリオールの一部をポリアミン，ポ
リチオール，ポリカルボン酸等の他の活性水素化
合物に置き換えたものも含まれる。また、軟質ポ
リ塩化ビニルとしては、例えばポリ塩化ビニル単
独重合体に可塑剤を配合したものあるいは他成分
との共重合により内部可塑化したものがあげられ
る。前者の可塑剤としては、ジブチルフタレー
ト，ジ−２−エチルヘキシルフタレート，ジオク
デルフタレート，ブチルラウリルフタレート，ジ
ラウリルフタレート，ブチルベンジルフタレート
等のフタル酸エステル類，ジオクチルアジペー
ト，ジオクチルアゼレート，ジオクチルセバケー
ト等の直鎖二塩基酸エステル類、トリクレジルホ
スフエート，トリキシレニルホスフエート，モノ
ブチルジキシレニルホスフエート，トリオクチル
ホスフエート等のリン酸エステル類、メチルアセ
チルリシノレート，ブチルアセチルリシノレート
等のヒマシ油誘導体、大豆油等の不飽和脂肪酸を
エポキシ化したエポキシ化植物油、炭素数６〜10
の脂肪酸のトリ又はテトラエチレングリコールエ
ステル，ブチルフタリルブチルクリコレート等の
エチレングリコール誘導体、平均分子量1000〜
3000の粘調な低級ポリエステル系可塑剤等があげ
られる。また、後者の塩化ビニルの共重合モノマ
ーとしては、例えば酢酸ビニル，塩化ビニリデ
ン，アクリル酸又はメタクリル酸及びそのエステ
ル，マクレイン酸とそのエステル，アクリロニト
リル等があげられる。 本発明における第４級アンモニウム塩とは下記
の構造式（）で示されるものである。 ここでR¹，R²，R³及びR⁴はアルキル基，ベン
ジル基，カルボキシルアルキル基，アルキル基又
はニトロ基又はクロル基などで置換したベンジル
基，ヒドロキシアルキル基，アセトキシアルキル
基，アルキルフエノキシ基，アルコキシアルキル
基などであり、Encyclopedia of Chemical
Technology，第19巻，521〜531頁（1982年，
Wiley International Publica tion），西，今井，
笠井共編「海面活性剤便覧」737〜747頁（1960
年、産業図書）、R.S.Sheltonほか、Journal of
America Chemical Society，第68巻753〜759頁
（1946年）にR¹，R²，R³，R⁴を組合せた種々の
第４級アンモニウム塩が記載されているが、なか
でもR¹がベンジル基，R²及びR³がメチル基，R⁴
がドデシル基であるベンジルジメチルドデシルア
ンモニウム塩，R¹がベンジル基，R²及びR³がメ
チル基，R⁴がテトラデシル基であるベンジルジ
メチルテトラデシルアンモニウム塩，R¹がベン
ジル基，R²及びR³がメチル基，R⁴がヘキサデシ
ル基であるベンジルジメチルヘキサデシルアンモ
ニウム塩，R¹，R²及びR³がメチル基，R⁴がテト
ラデシル基であるトリメチルテトラデシルアンモ
ニウム塩並びに（２−（２−ｐ−（１，１，３，３
−テトラメチルブチル）フエノキシ）エトキシ）
エチルであるベンゼトニウム塩は広範囲の微生物
に対して強力な殺菌力を有し、かつ人体に体する
毒性を低いところから今日医療、衛生並びに食品
業界において最も広く使用されている殺菌消毒剤
であり、本発明においても好ましく用いられる。
上記の第４級アンモニウム塩のうち難水溶性であ
るのはX^-がアイオダイド，サイトレート，サル
フエート，ホスフエート，ボレートなどの塩があ
る。 本発明にいう難水溶性とは、20℃における100
ｇの蒸留水に対する溶解度が0.001〜3.0ｇ，好ま
しくは0.005〜2.0ｇの範囲のものを指す。水に退
する溶解度が0.001ｇ未満では局所での放出量が
低く殺菌剤としての効力が減少する。一方、3.0
ｇをこえるものでは初期の異常放出が認められ、
ゼロ・オーダー・リリースが実現されなくなる。 本発明の導尿カテーテルにおける難水溶性の第
４級アンモニウム塩の含有量はその目的とすると
ころにより異なるが、有機高分子系エラストマー
に対して好ましくは0.01〜30wt％，より好ましく
は0.1〜10wt％である。 本発明の抗菌剤徐放性導尿カテーテルは従来公
知の製造方法を利用することにより容易に製造す
ることができる。例えば天然ゴムラテツクス浸漬
液中に浸漬型を浸漬して導尿カテーテルを製造す
る場合には、少なくとも一回は上記抗菌剤が均一
に分散された浸漬中に浸漬し、その後、熱処理を
施すことにより製造することができる。また、押
出し成型法や圧縮成型法により製造する場合に
は、成型機にかける前の素振りの段階で上記抗菌
剤を添加し、その後、通常の方法で成形して製造
することができる。なお、上記抗菌剤の添加に際
しては従来用いられている分散剤あるいは分散促
進剤を用いることにより、より均一な安定した抗
菌剤分散組成物を得ることが可能である。例えば
天然ゴムラテツクスへの抗菌剤の添加に際して
は、あらかじめ抗菌剤を、界面活性剤や増粘剤や
保護コロイドとともにボールミル内で摩砕しなが
ら均一なペースト状水分散物とした後に添加する
ことが好ましい。 以上のように本発明は有機高分子系エラストマ
ーを主成分とする導尿カテーテルに難水溶性の第
４級アンモニウム塩が含まれているものである
が、上記導尿カテーテルが体内留置された場合、
尿路粘膜との接触面である外表面での抗菌剤の高
濃度放出に伴う尿路粘膜の炎症を防止するため
に、上記抗菌剤を含まない有機高分子系エラスト
マーのみよりなる薄い被覆層を外表面に設けるこ
とが好ましい。また、上記導尿カテーテルの尿の
排出路である内表面において、抗菌剤が溶出した
後の凹部に尿中の塩やカルシウム成分が沈着し、
ひいては尿路の閉塞をきたすように事態をさける
ために、上記抗菌剤を含まない有機高分子系エラ
ストマーのみよりなる薄い被覆層を内表面に設け
ることが好ましい。さらに、上記導尿カテーテル
において抗菌剤の溶出に伴う力学的強度の低下、
例えばバルーンの破裂等の事態をさけるために、
上記導尿カテーテルの外表面と内表面の間、例え
ば中間に抗菌剤を含まない有機高分子系エラスト
マーのみよりなる層を設けることも好ましいこと
である。 以下具体的な実施例を示し本発明を詳述する。
なお、例中の「部」は「重量部」を意味する。 実施例 １ ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムア
イオダイド30部，及び蒸留水 100部をボールミ
ルにて 100時間かけて摩砕分散し、抗菌剤分散
液（以下Ａ液と称す。）を調整した。一方、固形
分濃度が約50wt％の天然ゴムラテツクス 100部
にジメチルジチオカルバミン酸亜鉛0.3部，硫黄
1.5部，亜鉛華３部及びステアリン酸1.2部を加え
た配合ラテツクス液（以下Ｂ液と称す。）を調製
した。次いでＢ液 100部に対しＡ液を５部加え
浸漬液（以下Ｃ液と称す。）を調製した。 次に、導尿カテーテル用浸漬型を上記浸漬液中
に浸漬したのち引き上げ、乾燥（80℃×５分）す
るという操作を５回繰り返し、最後に70℃で10時
間熱処理を施して乾燥上り重量約12ｇの導尿カテ
ーテルを作製した。 得られた導尿カテーテルを、37℃の試験尿
100ml中に浸漬し、１日経過後、検定菌として
Bacillus subtilis ATCC 6633（培地
NUTRIENT AGAR）を用い、円筒平板法（デ
イスク法）にて抗菌活性テストを行い、そこに生
じた阻止円の大きさからあらかじめ求めておいて
検量線より放出された抗菌剤濃度を求めた。さら
に試験尿を１日ごとに新しい試験尿に取り替えて
同様の活性テストを14回まで繰り返した。このよ
うにして得られた結果を表−１に示す。 また、作製した導尿カテーテルを５人の患者に
ついて臨床応用したところ、２週間の体内留置に
おいても全例について尿路感染は認められなかつ
た。また使用に伴う不快感や尿路粘膜の炎症等も
特に認められなかつた。 比較例 １ Ａ液を使用せずに、Ｂ液のみからなる浸漬液を
用いたほかは実施例１と同様にして導尿カテーテ
ルを作製した。 この導尿カテーテルを、実施例１と同様に５人
の患者に臨床応用したところ、２人の患者につい
ては３日目において１人については４日目におい
て他の１人については５日目において、それぞれ
尿路感染が認められた。 実施例 ２ Ｂ液 100部に対するＡ液の添加量を10部とし
た以外は実施例１と同様にして尿素カテーテルを
得、実施例１と同じ抗菌活性テストを行つた。得
られた結果を表−１に示す。 実施例 ３ ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムア
イオダイドにかえてベンゼトニウムアイオダイド
を使用した以外は実施例１と同様にして導尿カテ
ーテルを得、実施例１と同じ抗菌活性テストを行
つた。得られた結果を表−１に示す。 実施例 ４ ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムア
イオダイドにかえてベンジルジメチルヘキサデシ
ルアンモニウムホスフエートを用い、天然ゴムラ
テツクスにかえてアニオン性クロロプレンラテツ
クスを用いた以外は実施例１と同様にして導尿カ
テーテルを得、実施例１と同じ抗菌活性テストを
行つた。得られた結果を表−１に示す。 実施例 ５ 実施例１において作製した導尿カテーテルの内
表面及び外表面上にＢ液のみからなる厚さ約30μ
の抗菌剤を含まない皮膚層を設けた。この導尿カ
テーテルについて実施例１と同様にして抗菌剤の
放出挙動を検討したところで表−１の結果を得
た。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 天然ゴム、合成ゴム、ポリウレタン及び軟質
   ポリ塩化ビニルからなる群より選ばれた有機高分
   子系エラストマーを主成分とする導尿カテーテル
   において、該カテーテルに難水溶性の第４級アン
   モニウム塩が含まれていることを特徴とする抗菌
   剤徐放性導尿カテーテル。 ２ 導尿カテーテルの外表面又は／及び内表面に
   有機高分子系エラストマーのみからなる薄い被覆
   層が設けられている特許請求の範囲第１項記載の
   抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 ３ 導尿カテーテルの外表面と内表面の間に有機
   高分子系エラストマーのみからなる属が設けられ
   ている特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性
   導尿カテーテル。 ４ 第４級アンモニウム塩がトリメチルテトラデ
   シルアンモニウム塩である特許請求の範囲第１項
   記載の抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 ５ 第４級アンモニウム塩がベンジルジメチルド
   デシルアンモニウム塩である特許請求の範囲第１
   項記載の抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 ６ 第４級アンモニウム塩がベンジルジメチルテ
   トラデシルアンモニウム塩である特許請求の範囲
   第１項記載の抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 ７ 第４級アンモニウム塩がベンジルジメチルヘ
   キサデシルアンモニウム塩である特許請求の範囲
   第１項記載の抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 ８ 第４級アンモニウム塩がベンゼトニウム塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導
   尿カテーテル。