JPS6081173A

JPS6081173A - ジヒドロピリミジン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS6081173A
Application number: JP19160083A
Authority: JP
Inventors: Shiyuuren Chiyou; 秀連長; Keisuke Shima; 島　啓祐; Mariko Hayashimatsu; 林松　麻利子; Hiroaki Kubota; 博明窪田
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1983-10-13
Filing date: 1983-10-13
Publication date: 1985-05-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（α）技術分野本発明は一般式（１）および（１つ（式中Ｒ１は低級アルキル基であり、Ｒはフェニル基、
　置換フェニル基、フリル基、チェニル基）で表わされ
る互変異性体であるジヒドロピリミジン誘導体および医
薬として適当な酸伺加塩並びにその製造法に関する。

上記一般式（１）および（１つで表わされるジヒドロピ
リミジ／誘導体は血管拡張作用を崩し、高血圧症、狭心
症、不整脈など広範囲な循環器障害の治療に有効な化合
物として期待されるものである。

（ｂ）背景技術近年、新らしいタイプの循環器障害治療薬として脚光を
浴びてきたカルシウム拮抗薬（Ｃａ＋拮抗薬）は広範囲
な薬効を示し、高血圧症、狭心症、不整脈などに有効で
あり現在これらの治療に使用されているばかりでなく、
適応症がさらに増加しつつある。

現在知られているカルシウム拮抗薬としてはニフェジピ
ン（Ｎ１ｆｅｄｉｐｉｒＬｔ）、ニカルジピン（Ｎ１ｃ
ａｒｄすｉｎｅ　）、ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ
　）　、ジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ　）などが
あるが１作用持続時間が長く、血管への選択性があり安
全で副作用の少ない新規カルシウム拮抗薬が強く望まれ
ている。

（Ｃ）発明の開示本発明者らは近年その重要性を増してきたカルシウム拮
抗系の開発を企画し研究を重ねた結果、前記一般式（１
）および（１つで表わされるジヒドロピリミジ／誘導体
が優れた血管拡張作用を有することを見出し本発明を完
成した。

即ち、本発明に従えば、前記一般式（１）および（１つ
で表わされる互変異性体であるジヒドロピリミジン誘導
体、ジヒドロピリミジンＢｋ４体の塩およびそれらの製
造方法が提供される。

現在までジヒドロピリミジン誘導体の研究はあまりなさ
れていなイ〔Ｅ３ｉ１ｖｅｒｓｍｉｔｈ、　Ｅ、　Ｆ、
Ｊ。

Ｏｒｙ、　Ｃｌｒｔｍ、、　２７．４０９０（１９６２
）、ＮａｐすＵγｔ。

Ｄ、らＦ３ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１０７３（１９８２）、
Ｋａｚｈｉｍａ、　Ｃ。

らＴｔｔｒａｈｅｔｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ、？２０９　
（１９３３）　）。この理由はジヒドロピリミジン誘導
体の不安定性、互変異性が考えられる。またこのジヒド
ロピリミジ／誘導体は酸化によりピリミジンへ誘尋出来
るのでピリミジン誘導体の一般的な製造方法としても有
用である。

Ｖｈｉｚ　らによれはジヒドロピリミジンはＸ線結晶解
析では（Ａ）型をとり、溶液状態では（Ａ）と（ハ）と
の互変異性となり、（Ｑ型は不安定型であると述べてい
る。

（Ｇｌ　（５）　（Ｂ）［Ｗｅｉｓ、　Ａ、　Ｈ，、Ｔｇｔｒａｈｔｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ、　４４９（１９８２））これらジヒドロピリミジン誘導体（１）および（１つの
製造工程は例えば下記のようである。

まず、一般式（２）で示されるＣχ、β−不飽和力ルボ
ニル化合物ＦＩ３（式中Ｒ１は低級アルキル基であり、Ｒはフェニル４、
置換フェニル基、フリル基マたはチェニル基を表わす）
を１当量以上のアセトアミジンと適当なアルコール中反
応させることによりテトラヒドロピリミジン誘導体（３
）が１４）られる。

アセトアミジン塩酸塩などの塩を用いる場合にはあらか
じめアルカリ金属アルコキシドで遊離アミンとする方が
好ましい。又用いるアルコール９ｆｆｌ１１で示される
アルキル基を持つアルコールが好ましい。

斯くして得られるテトラヒドロピリミジン誘導体（３）
は再結晶、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマ
゛トゲラフイー、分配クロマドグシフイーなどの一般的
精製方法により精製出来る。

このテトラヒドロピリミジン鹸導体（３）は独々の方法
により本発明化合物であるジヒドロピリミジンに６Ｌ体
（１）および（１つとすることが出来る。

例エバ、ｐ　−トルエンスルポン酸、ベンゼンスルホン
酸などの酸と加熱処理−３−ることにより脱水させてジ
ヒドロピリミジン誘導体ａ体を得る方法：アルミナ、シ
リカゲルまたはモレキュラシープ等の無機物１０倍重量
以上と混ぜ、１２００〜２００Ｃで１５分〜１時間加熱
し有機溶媒で抽出する方法；オキシ塩化リンにとかし加
熱１ｖｉｆ：Ｌ脱水する方法などがある。

酸と処理した場合４０〜７０％の収率で、無機物と処理
した場合２０〜５０％の収率でさらにオキシ塩化リンと
処理した場合約５０％の収率でジヒドロピリミジンｕ４
体は得られる。さらに脱水条件はカン７アー１０−スル
ホン酸などの酸、ボロントリフルオライド・エーテル錯
体なとのルイス酸によってもジヒドロピリミジ５ン＃ｎ
ＳＪ体（１１および（１つは得られる。

得られた本発明化合物は吸着クロマトグラフィー、イオ
ン交換クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー、
蒸留などの一般的鞘製法により精製できる。又塩酸、硫
酸、リン酸などの無機酸、シュウ酸、酒石酸、コハクＭ
、マレイン酸７．１：どの有機酸の塩として結晶化させ
再結晶により精製することも出来る。

一般合成法１、テトラヒドロピリミジンｎｈ　２９体（３）の合成
一般式（２）で示されるα、β−不飽和カルボニル化合
物をアルコールにとかし、この溶液を別途１．１モル当
量のアセトアミジン塩酸塩と１．０モル当量のナトリウ
ムアルコラードとから調製したアセトアミジン溶液に滴
下する。室温で１時間攪拌後、濃縮し残渣をクロロホル
ムにとがし水で６回洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾
操、減圧濃縮することによりテトラヒドロピリミジン誘
導体（３）は得られる。

２、ジヒドロピリミジン誘導体（１）および（１りの合
成２−１．１−）ルエンスルホン酸な用いる合成テトラ
ヒドロピリミジン誘導体と１〜２モル当量の７）−）ル
エンスルボン酸とをベンゼン中で１時間加熱還流させ、
冷却後クロロホルムを加え炭酸カリ水浴液で２回、水で
１回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮し前述した精製法によりジヒドロピリミジンｕ４体
（１）および（１つを得る。又は娘縮後アルコールにと
かし塩酸ガス飽和エーテルを加え塩酸塩として結晶化し
く１）および（１つの塩を得ることができる。

２−２　アルミナを用いる合成テトラヒドロピリミジンと１０倍力（量のアルミナ（和
光紬薬（株））粉末をよく混ぜあわせ１２０〜２００Ｃ
の適当な温度で１５〜６０分加熱し、冷却後クロロボル
ムで浴出しジヒドロピリミジン誘導体（１１および（１
つを得る。

２−３．シリカゲルを用いる合成２−２と全く同様に行うことによりジヒドロピリミジン
ｉｉ’ｉ　尋体（１）および（１つはイ４ｊられる。

２−４、オキシ塩化リンを用いる合成テトラヒドロピリミジンを適量のオキシ塩化リンにとか
し６０分加熱還流したのちＡ判のオキシ塩化リンを減圧
留去する。残渣は２−１．と全く同様に処理しジヒドロ
ピリミジ／誘導体（１）および（１つを得る。

このようにして合成することができるジヒドロピリミジ
ン誘導体（１）および（１つは例えば１．５−アルコキ
シカルボニル−２，６−シメチルー４−フェニル−ジヒ
ドロピリミジン２．５−フルロキシカルボニル−２，６−シメチルー４
−（２−ニトロフェニル）−ジヒドロピリミジン３．５
−アルコキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−ジヒドロピリミジン４．５−アル
コキシカルボニル−２，６−シ）　チル−４＝（４−ニ
トロフェニル）−ジヒドロピリミジン５．５−アルコキ
シカルボニル−２，６−シメチルー４−（２−クロルフ
ェニル）−ジヒドロピリミジン６．５−アルコキシカル
ボニル−２，６−シメチルー４−（３−クロルフェニル
）−ジヒドロピリミジン７、　５−アルコキシカルボニ
ル−２，６−シ）チル−４−（４−り０ルンエニル）−
ジヒドロピリミシン８．５−アルコキシ力ルポニルー２
．６−シメチルー４−（２−フルオロフェニル）−ジヒ
ドロピリミジン９．５−アルコキシカルボニル−２，６
−シメチルー４−（３−フルオロフェニル）−ジヒドロ
ピリミジン１０．５−アルコキシ力ルボニルー２．６−
シメチルー４−（４−フルオロフェニル）−ジヒドロピ
リジン１１．５−フルロキシカルボニルー２．６−シメ
チルー４−（２−７”ロムフェニル）−ジヒドロピリミ
シン１２．５−アルコキシ力ルポニルー２．６−シメチ
ルー４−（３−７’ロムフエニル）−ジヒドロピリミシ
ン１３、５−アルコキシカルボニル−２，６−シメチル
ー４−（４−７”ロムフェニル）−ジヒドロピリミシン
１４．５−アルコキシ力ルボニルー２．６−シメｆルー
４−（２−シアノフェニル）−ジヒドロピリミジン１５
、５−アルコキシカルボニル−２，６−シメチルー４−
（６−シアノフェニル）−ジヒドロピリミジン１６．５
−フルロキシカルボニル−２，＜５　”））ｆルー４−
（４−シアノフェニル）−ジヒドロピリミジン１７．５
−アルコキシ力ルボニルー２．６−シメチルー４−（２
−メチルチオフェニル）−ジヒドロピリミジン１８、５
−アルコキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（３
−メチルチオフェニル）−ジヒドロピリミジン１９、５
−アルコキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（４
−メチルチオフェニル）−ジヒドロピリミジン２０．５
−フルロなジカルボニル−２，６−）メチル−４−（２
−メチルフェニル）−ジヒドロピリミシン２１、５−ア
ルコキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（６−メ
チルフェニル）−ジヒドロピリミジン２２、５−アルコ
キシカルボニル−２，６−シメチルー４−（４−メチル
フェニル）−ジヒドロピリミジン２３、５−アルコキシ
カルボニル−２，６−）メチル−４−（２−メトキシフ
ェニル）−ジヒドロピリミジン２４．５−アルコキシ力
ルボニルー２．６−シメチルー４−（３−メトキシフェ
ニル）−ジヒドロピリミジン２５、５−アルコキシカル
ボニル−２，６−シメチルー４−（４−メトキシフェニ
ル）−ジヒドロピリミジン次、５−アルコキシ力ルボニ
／Ｉ／−２，６−シメチルー４−（２，３−ジメトキシ
フェニル）−ジヒドロピリミシン２７．５−アルコキシ
力ルボニルー２．６−シメー７−ルー４−（６，４−ジ
メトキシフェニル）−ジヒドロピリミジン２８．５−フ
ルロキシカルボニルー２．６−シメチルー４−（２，３
，４−トＩＪメ）キシフェニル）−ジヒドロピリミジン２９．５−アルコキシカルボニル−２，６−シメチルー
４−＜２．６−ジクロルフェニル）−ジヒドロヒリミシ
ン加、５−アルコキシカルボニル−２，６−シメチルー
４−（２，５−ジクロルフェニル）−ジヒドロピリミジ
ン３１、５−アルコキシカルボニル−２，６−シメチル
−４−（２，４−ジクロルフェニル）−ジヒドロピリミ
シン３２．５−アルコキシ力ルボニルー２，６−シメチ
ルー４−（２−）！Ｊｙルオロメチルフェニル）−ジヒ
ドロピリミシン３３．５−アルコキシカルボニル−２，６−シメチルー
４＝（５−）　ＩＪ　フルオロメチルフェニル）−ジヒ
ドロピリミシン３４．５−アルコキシ力ルボニルー２，６−シメチルー
４−（４−）リフルオロメチルフェニル）−ジヒドロピ
リミジン３５．５−アルコキシ力ルボニル−２，６−）メチル−
４−（２−エチルフェニル）−ジヒドロピリミシン３６
、５−アルコキシカルボニル−２，６−シメチルー４−
（６−エチルフェニル）−ジヒドロピリミシン３７、５
−アルコキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（４
−エチルフェニル）−ジヒドロピリミジン３８．５−ア
ルコキシカルポニルー２．６−シメチルー４−（２−エ
トキシフェニル）−ジヒドロピリミジン３９、５−アル
コキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（６−エト
キシフェニル）−ジヒドロピリミジン４０．５−アルコ
キシカルボニル−２，６−シメチルー４−（４−エトキ
シフェニル）−ジヒドロピリミジン４１、５−アルコキ
シカルボニル−２，６−シメチルー４−（２−クロル−
５−ニトロフェニル）−ジヒドロピリミシン４２、５−アルコキシカルボニル−２，６−シメチルー
４−（２−二トロー５−クロルフェニル）−ジヒドロピ
リミシン４３、５−アルコキシカルボニル−２，６−シメチルー
４−（２−フリル）−ジヒドロピリミジン４４．５−アルコキシ力ルボニルー２．６−シメチルー
４−（３−フリル）−ジヒドロピリミジン４５．５−アルコキシカルボニルー２．６−シメチルー
４−（２−チェニル）−ジヒドロピリミジン妬、５−ア
ルコキシカルボニル−２，６−ジメチ＃−４−（３−チ
ェニル）−ジヒドロピリミジンなどが挙げられる。例示
化合物１〜４６でアルコキシとはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、５ｙｅｃ−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシを意味する
。

アセトアミジン又はその塩の代りに例えは、グロビオン
アミジン、ブチルアミジンなどを用いてα、β−不飽和
不飽和ニルボニル化合物と反応させれば２位にエチル基
、プロピル基を持つテトラヒドロピリミジン誘導体（３
）か得られる。このテトラヒドロピリミジン誘導体（３
）は前述した脱水操作によりジヒドロピリミジン誘導体
（１）および（１つが得られることは当業者には明白で
あろう。

上述の本発明化合物に至る合成は以下の工程図によって
総括される。

（２）　（３）（上記反応式中Ｒ１，Ｈ２は前ｎＦ２と同一意義を表わ
す）本発明のジヒドロピリミジン誘導体は前記式（１）およ
び（１つで表わされる互変異性体の混合物として存在す
る。本明細１においてジヒドロピリミジン誘導体という
場合には、式（１）および（１つで表わされる互変異性
体の混合物をいう。

本発明化合物製造のためのテトラヒドロピリミジノン誘
導体（３）の製造例を示す。

代表製造例１．５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−２，６−シメチルー１．４，５．６−ヅートラ
ヒドロビリミジ／ベンズアルデヒド１０．６Ｌエチルアセトアセｆ−）１
４．３ｇをベンゼン５０ｍ６にとかしピペリジン１１ｎ
ノを添加し１５時間加熱還流した。溶媒、塩基を減圧下
留去し残渣２１．８．９（定量的）を得た。

一方無水エタノール６Ｑｍｌにアセトアミジン塩１ＪＪ
ｎ１．１５Ｊｉ’を溶解し室温でナトリウムエチレー）
０．８３９を加え５０分間攪拌しアセトアミジン溶液を
作る。

先に得られた残１ｆｉ２．６６９をエタノール・水６０
７ｄにとかし、これをアセトアミジン溶液に加えさらに
室温で１時間攪拌した。エタノールを３０Ｃ以下で減圧
留去し、飽和食塩水を加えクロロホルム抽出を行なった
。溶媒を除き黄色あわ状物＊６．ｓ１ｇを得た。

得られた標題化合物をエタノールにとかし、塩酸ガス飽
和エーテル６液（過剰）を加えることにより塩酸塩結晶
を得た。

標題化合物の物性性状：黄色あわ状物ｉｔ工Ｒスペクトル（りＯＯホルムＨｃｒｎ　’　）　＊　
３４６０　＊３１００〜３５００，１７００．１６５０
ｉ”ＪＭＲスベク）　ル（ＣＤＧ１３＊δ）：０．９０
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝＝７Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，Ｊ）、
２．０１（３Ｈ，、ｒ）。

２．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ
。

ｑ、Ｊ＝７Ｈ２）、４．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ
）。

７、１７〜７．４０　（５Ｈ，ｍ　）高分解能マススペクトル　実測値２７６．１４７１計ｑ
−値２７６．１４７１（Ｃ１５ＩＩ２ｏＮ２０３）塩酸塩の融点＝１７７〜１７８°（再結晶溶媒：エタノ
ール・エーテル・ヘキサン）以下に製造例１に準じて得たテトラヒドロピリミジン誘
導体（３）の物性を一覧表にして示す。又この化合物な
単離ぜず本発明化合物を合成した例もある。

本発明のジヒドロピリミジン９ろ４体（１）およびて１
りの冠血管拡張作用について次のような試験を行なった
。

１）実検方法体重４００−５００．９のハ）　Ｌ／　−（Ｈａｒｔｌ
ｅｙ）系モルモットを撲殺俊速やかに摘出した心臓をラ
ンゲンドルフ面流法（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ　２゜１４３（１９７９））に従って、９
５％０２＋５％ＣＯ２混合ガスを通気し３７Ｃに保温し
たクレプスーヘンゼレイト（Ｋｒｅｂｓ−Ｊｌｅｎｓｅ
ｌｅｉｔ　）液で定流量（６ｍシ分）血流した。

血流圧は圧力変換器で測定した。

サンプルの調整は被験化合物１ｍノをジメチルスルホキ
シドと生理食塩水（１：９）の混合物１１ｎｌに溶解後
、生理食塩水を用い所定の濃度に希釈調整した。こり浴
液Ｑ、　ｌ　ｍｌを大動脈カニユーレに接続したゴム管
を通して直接冠動脈内に投与し、表２に示すようなＥＤ
、。（μｇ／心臓）を得た。表中の化合物番号は下記実
施例番号と対応する。

２）薬理活性試、・欣結果ジヒドロピリミジン誘導体（１）および（ｌりの薬理活
性試験結果を下表に示す。

表２実施例　１゜５−エトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−フェ
ニル−ジヒドロピリミジン製造列１でイ（１だテトラヒドロピリミジン６２５ｍ９
　ヲ無水ヘンセン５ｍＡ’Ｋｉ解し、パラトルエンスル
ホン酸４７２ｍ９を加え、１．５時間還流する。べンゼ
ンをほとんど留去し、炭酸カリ飽和水浴液′Ｃ希釈し、
クロロホルムで抽出する。有機層を無水炭酸カリウムで
乾燥後溶媒を減圧留去し、残直５７２１ｖを得た。アル
ミナ（和光紬薬）カラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムとベンゼン１：１の混合溶結、次いでクロロ
ホルムで溶出し、標題化合物６９８■（収率６８％）を
得た。

本化合物をエタノールに溶解し、飽和塩酸エーテル溶液
で処理し、標題ジヒドロピリミジンの塩酸塩を得た。

収率は原料物質のベンズアルデヒドを基にして計算した
。

融点：１５６−１５７°（再結晶溶媒：エーテル・ヘキ
サン）ＩＲスペクトル（りｏｏホルム、ｃｍ　”）：３
４４０，１６９５”Ｈ−ＮＭＲスペクト＃（ＤＭＳＯ−
ｃ１６．δｐｐｍ＞　：　１．０８（！ＩＨ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、１．８６（３Ｈ，Ｊ）、２．２０（３Ｈ，ｙ
）、３．９５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

５．３３（’ＩＨ，Ｓ）、７．１５〜７．３０（５Ｈ，
ｍ）塩酸塩の物性融点：　２０９−２１１’（再結晶溶媒：エタノール・
エーテル）＝＋算値　６１．１２　．６．５０　９．５
０夾６（す１直　６１．１４　６．５２　９．３４（た
だし分子式Ｃ□５Ｈ１９Ｃｌｉ″Ｊ２０２として）実施
例　２゜５−エトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−Ｃ６
−ニトロフェニル）−シヒドロヒリミシン５−エトキシ
カルボニル−６−ヒドロキシ−２゜６−シメチルー４−
（６−ニトロフェニル）−１゜４、５．６−チトラヒド
ロビリミジン１５０ｍｇをオキシ塩化リン１４ｍに溶解
し６０分間加熱還流した。

オキシ塩化リンを減圧留去後、残直に飽和炭酸カリウム
水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を無水炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を留去し標ｈ：α化
合物７２　ｒｖ　（収率５４％）を得た。

収率は原料の６−ニトロベンズアルデヒドを基に算出し
た。

物性ＩＲスペクトル（クロロホルム、ｃｒｎ　”）：３４４
０．１６９０１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｒ１３．
δｐｐｍ）：１．１８（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈ２）　、　２．０５　（３Ｈ，−５’　）　、
　２．３７　（３Ｈ，Ｉ）。

４．０９　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．６７　
（１■−１，ｓ）。

７．４０〜８．２０　（４Ｈ，ｍ）塩酸塩の物性融点：　２２３−２２６°（再結晶溶媒：メタノール・
エーテル）元素分析：Ｃ）Ｉ　Ｎ計算値　５５．０２　５．３４　１２．５７実測値　５
３．１２　５．２８　１２．２４（ただし分子式Ｃ０５
Ｈ１８Ｃ４Ｎ３０４として）実施例　６゜５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−
（３−クロルフェニル）−ジヒドロピリミジン５−ｔ−
ブトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（３−１
０ルフエニル）−６−ヒドロキシ−１，４，５，６−チ
トラヒドロビリミジンｉ、ｏＩＩを少量のクロロボルム
にとカルアルミナ粉末（和光紬薬（株））１０ｇとよく
混ぜ合わせ、注意深くクロロボルムを減圧留去した。化
合物が均一に吸着したアルミナ粉末をアルゴン下１２０
０で３０分間加熱した。冷却後クロロホルムで溶出し停
題化合物３１０ｍ９（収率６２％）をイ］Ｉた。

塩酸塩は実施例１と同行にして１にられた。

本化合物は実施例１の７）−）ルエンスルホン酸を用い
る方法では得られない。

収率は原料の６′−クロルベンズアルデヒドを基に算出
した。

性状：油状物質工Ｒスペクトル（クロロホルム＋Ｃ１１Ｌ　Ｊ：３４２
０．１６９０”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ１３＋
δｐｐｍ）：１．２７（９Ｈ。

ε）、１．７８（３Ｈ，杓、２．１＜５（３Ｈ，、ｓ’
）。

５．３２　（Ｉ　Ｈ，！　）　、　７．０８〜７．２０
　（４Ｈ，ｍ）高分解能マススペクトル計算値　３２０．１２８９実測値　３２０．１２７９（ただし分子式Ｃ１７Ｈ２、ＣｌＮ２Ｏ２として）実施
例４ないし１７においても実施例１の方法に従って反応
条件およびジヒドロピリミジン誘導体（１）および（１
つを得た。表６に得られた生成物の収率、物性、機器分
析ｊ−夕を示す。

収率は原料のアルデヒドから算出した。

産業上の利用分野本発明のジヒドロピリミジン誘導体は上述の如く血管拡
張作用、４？に冠血管拡張作用を有するので広範囲の循
環器系疾患の治療薬として有用である。このため医療分
野において現代社会においてまずまず増加する循環器系
疾患治療のための安全な薬剤として繁用されるものと確
信する。

特許出願人　ザントリー株式会社（外４名）手　続　浦　正　書昭和５９年／月ノを日特許庁長官　若杉相夫　殿１、事件の表示昭和５８年特許Ｈ第　１９１６００号６、補正をする者事件との関係　特許出願人住所名称（１９０）サントリー株式会社４、代理人明細書の〔発明の詳細な説明〕の欄６、釉面の内容明Ｘ１ｌｌｌνｌを下記のグｌｌ　＜　＋ｊ］ＩＪ：、
するＯｐ　行　１汀正：ｆｆｌ　ｉ打ｊ、ＦＥ後以　」
ニ手　続　補　正　居１、事件の表示昭和５８年特許願第１９１６００　号２、発明の名称、ジヒドロピじン誘導体およびその製造法６、補正をする
者事件との関係　特許出願人住所名称（１９０）サンＩ・り一株式会社４、代理人６、補正の内容別紙の通り（別紙）〔特ｉｊ′ｌ’請求の１１ηΣ囲〕を次のようにｌｉｔ
市する。

「（１）一般式（式中Ｒ１は低級アルキル基であり　Ｒ２はフェニル基
、置換フェニル基、フリル基、チェニル基）で表わされ
る互変異性体であるジヒドロピ１）　４９２４３０体−
１，３よび医薬として適当なｆ！（Ｊ加塩。

（２）Ｒ２カフェニル基、ニトロフェニル基、クロルフ
ェニル基、ブロムフェニル基、フルオロフェニル基、ト
リフルオロメチルフェニル基、低級アルキルチオフェニ
ル基、ジクロルフェニル基、低級アルキルフェニル基、
低級アルコキシフェニル基、シアノフェニル基でアル特
許請求の範囲ｆ！１項記・１＆のジヒドロピリミジン誘
導体。

１３）　一般式（式中Ｒ１ば低級アルキル基であり、Ｒ２はフェニル基
、置換フェニル基、フリルｌｉｔ；　、チェニル基で表
わされる）を有するテトラヒドロピリミジノール誘導体
をオキシ塩化リン、了ルミナ、シリソノゲル、および酸
からなる群から選択される脱水剤で処理し所望ならば医
薬として適当なｌ’１％で処理することからなる一般式

Claims

【特許請求の範囲】

（１）　一般式（式中Ｒ１は低級アルキル基であり、Ｒ２はフェニル基
、置換フェニル基、フリル基、チェニル基）で表わされ
る互変異性体であるジヒドロピリミジン誘導体および医
薬として適当な酸伺加塩。
（２）ｌ’（”カフェニル基、ニトロフェニル基、クロ
ルフェニル基、ブロムフェニル基、フルオロフェニル基
、トリフルオロメチルフェニルｘ、　低級アルキルチオ
フェニル基、ジクロルフェニル基、低級アルキルフェニ
ル基、低級アルコキシフェニル基、シアノフェニル基で
ある特許請求の範囲第１項記載のジヒドロピリミジン誘
導体。
（３）一般式（式中Ｒ１は低級アルキル基であり、Ｒ２はフェニル基
、置換フェニル基、フリル基、チェニル基で表わされる
）を有するテトラヒドロピリミジノール誘導体をオキシ
塩化リン、アルミナ、シリカゲル、およびばからなる群
から選択される脱水剤で処理し所望ならは医薬として適
当７よ酸で処理することからなる一般式（式中Ｒ１，Ｒ２は前記と同一意義を表わす）で表わさ
れる互変異性体であるジヒドロピリミジン誘導体および
医薬として適当な酸付加塩の製造法。