JPS6081197A - ５−フルオロウリジン誘導体 - Google Patents
５−フルオロウリジン誘導体Info
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- JPS6081197A JPS6081197A JP58191788A JP19178883A JPS6081197A JP S6081197 A JPS6081197 A JP S6081197A JP 58191788 A JP58191788 A JP 58191788A JP 19178883 A JP19178883 A JP 19178883A JP S6081197 A JPS6081197 A JP S6081197A
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Landscapes
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な化合物である５−フルオロウリジン誘導
体及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、低毒性か
つ制ガン効果に優れた高分子量５−フルオロウリジン誘
導体及びその製造方法に関するものである。
体及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、低毒性か
つ制ガン効果に優れた高分子量５−フルオロウリジン誘
導体及びその製造方法に関するものである。
核酸誘導体の中には優れた制ガン効果を有するものがあ
り、なかでも５−フルオロウラノル及びその関連化合物
の固形腫瘍に対する効果や、１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシルントンンの白血病に対する効果は顕著であって、
これらは臨床的に広く利用されている、。
り、なかでも５−フルオロウラノル及びその関連化合物
の固形腫瘍に対する効果や、１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシルントンンの白血病に対する効果は顕著であって、
これらは臨床的に広く利用されている、。
しかしながら、これらの制ガン活性物り１は、優れた制
ガン効果を有すると同時に、正常細胞に対しても強い１
１５性を示す欠点を有し、したがってその使用に際して
は、副作用に対して十二分な注意が必要であり、そのた
め少量づつ多数回設力するなど煩雑な方法がとられてい
る。
ガン効果を有すると同時に、正常細胞に対しても強い１
１５性を示す欠点を有し、したがってその使用に際して
は、副作用に対して十二分な注意が必要であり、そのた
め少量づつ多数回設力するなど煩雑な方法がとられてい
る。
ところで、前記のような低分子化合物である制ガン活性
物質を高分子化合物に結合させた場合、該制ガン活性物
質は体内で徐々に放出されてその濃度が一定に保たれ、
丑だそのものの体内分布が変り、毒性が軽減されて制ガ
ン効果が高まることが期待される。
物質を高分子化合物に結合させた場合、該制ガン活性物
質は体内で徐々に放出されてその濃度が一定に保たれ、
丑だそのものの体内分布が変り、毒性が軽減されて制ガ
ン効果が高まることが期待される。
本発明者らは、このような事情に鑑み、制ガン活性を有
する５−フルオロウリジンを結合させる高分子化合物に
ついて鋭意研究を重ねだ結果、ジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体は、それ自体優れだ制ガン効果を有
し、かつ分子中に多数の酸無水物構造を有しているため
、該５−フルオロウリジン中の水酸基と容易に反応して
エステル結合を形成し、しかもこの反応物は温和な条件
下で該５−フルオロウリジンを徐々に放出するなト、制
ガン活性物質である５−フルオワウリジンの担体として
極めて優れていることを見出し、こ°の知見に基づいて
本発明を完成するに至った。
する５−フルオロウリジンを結合させる高分子化合物に
ついて鋭意研究を重ねだ結果、ジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体は、それ自体優れだ制ガン効果を有
し、かつ分子中に多数の酸無水物構造を有しているため
、該５−フルオロウリジン中の水酸基と容易に反応して
エステル結合を形成し、しかもこの反応物は温和な条件
下で該５−フルオロウリジンを徐々に放出するなト、制
ガン活性物質である５−フルオワウリジンの担体として
極めて優れていることを見出し、こ°の知見に基づいて
本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式
％式％
（式中のｎは２以上の整数）
で、Ｊ＜される高分士量５−フルオロウリジン訪嗜体及
びその塩−７ｊ、並びに有機溶媒の存在下、一般式（ （式中のｎは前記と同じ） で示されるンビニルエーテルー無水マレイン酸共重合体
に、式 で示される５−フルオロウリジンを反応させたのち加水
分角′１し、次いで所望に応じ塩に変えることを特徴と
する、１）１１記一般式（１）て示される高分子［１：
゛５−フルオロウリジン誘導体及びその塩類の製造方法
を提供するものである。
びその塩−７ｊ、並びに有機溶媒の存在下、一般式（ （式中のｎは前記と同じ） で示されるンビニルエーテルー無水マレイン酸共重合体
に、式 で示される５−フルオロウリジンを反応させたのち加水
分角′１し、次いで所望に応じ塩に変えることを特徴と
する、１）１１記一般式（１）て示される高分子［１：
゛５−フルオロウリジン誘導体及びその塩類の製造方法
を提供するものである。
本発明に用いるジビニルニーデル−無水マレイン酸共重
合体は、前記一般式（１）で示される化合物であって、
ジビニルエーテルと無水マレイン酸とを公知の方法に従
って共重合さぜることにより得られる。
合体は、前記一般式（１）で示される化合物であって、
ジビニルエーテルと無水マレイン酸とを公知の方法に従
って共重合さぜることにより得られる。
とのジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体の加水
分解物は、それ自体種々の腫瘍に対して優れた制ガン効
果を有しており、なかでも分子量１０万以下、特に３カ
以下のものは１１ｊ性が極めて低く、ＬＤｌｏ もｒｏ
ｏｍｇ／Ｋｇ以上であって好捷しい。
分解物は、それ自体種々の腫瘍に対して優れた制ガン効
果を有しており、なかでも分子量１０万以下、特に３カ
以下のものは１１ｊ性が極めて低く、ＬＤｌｏ もｒｏ
ｏｍｇ／Ｋｇ以上であって好捷しい。
また、前記共重合体は、その分子中に多数の酸無水物構
造を有しているため、５−フルオロウリジン中の水酸基
と容易に反応して、エステル結合を形成しうる。
造を有しているため、５−フルオロウリジン中の水酸基
と容易に反応して、エステル結合を形成しうる。
本発明に用いる５−フルオロウリジンは、前記式（Ｉｌ
ｌ）で示される核酸誘導体であって、固形腫瘍などに対
して優れた制ガン効果を不する１３本発明の高分子−量
５−フルオロウリジン＋Ａ 樽体は、例えばＮ−メチル
ピロリドンなどの有機溶媒、トリエチルアミンなどの触
媒の存在下、ジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合
体と５−フルオロウリジンとを反応させたのち加水分解
し、次いで限外ろ過などによって目的物以外のものを取
シ除いたのち、凍結乾燥などを行うことによって得られ
る。まだ、所望に応じ、前記の加水分解後、ナトリウム
塩、カリウｌ、塩、カルシウム塩、マグネシウム塩なと
の薬理的に許容しうる塩に変えたのち、限外ろ過、凍結
乾燥などを行い、塩として取り出してもよい。
ｌ）で示される核酸誘導体であって、固形腫瘍などに対
して優れた制ガン効果を不する１３本発明の高分子−量
５−フルオロウリジン＋Ａ 樽体は、例えばＮ−メチル
ピロリドンなどの有機溶媒、トリエチルアミンなどの触
媒の存在下、ジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合
体と５−フルオロウリジンとを反応させたのち加水分解
し、次いで限外ろ過などによって目的物以外のものを取
シ除いたのち、凍結乾燥などを行うことによって得られ
る。まだ、所望に応じ、前記の加水分解後、ナトリウム
塩、カリウｌ、塩、カルシウム塩、マグネシウム塩なと
の薬理的に許容しうる塩に変えたのち、限外ろ過、凍結
乾燥などを行い、塩として取り出してもよい。
このようにして得られた高分子量５−フルオロウリジン
誘導体中の５−フルオロウリジンの含有Ｅ１１は、好寸
しくけ５〜４０重量％の範囲である。
誘導体中の５−フルオロウリジンの含有Ｅ１１は、好寸
しくけ５〜４０重量％の範囲である。
本発明の高分子量５−フルオロウリジン誘導体において
は、温和な条件下でも遊離のカルボキシル基が触媒の役
目を果してそのエステル結合を徐々に開裂し、５−フル
オロウリジンがゆつくシ放出される。
は、温和な条件下でも遊離のカルボキシル基が触媒の役
目を果してそのエステル結合を徐々に開裂し、５−フル
オロウリジンがゆつくシ放出される。
本発明の高分子１１１５−フルオロウリジン誘導体は新
規な化合物であって、制ガン活性物質である５−フルオ
ロウリジンの徐放性に優れ低重性である上に、それ自体
制ガン活性をもつ該共重合体との相乗効果により、５−
フルオロウリジンを単独で用いる場合に比べて、俊れだ
制ガン効果を有する。
規な化合物であって、制ガン活性物質である５−フルオ
ロウリジンの徐放性に優れ低重性である上に、それ自体
制ガン活性をもつ該共重合体との相乗効果により、５−
フルオロウリジンを単独で用いる場合に比べて、俊れだ
制ガン効果を有する。
次に実施例及び参考例によって本発明をさらに詳細に説
明する。
明する。
なお、ジビニルエーテル−無水マレイン酸共ｉ１合体を
ＤＩＶＥＭＡと略記する。
ＤＩＶＥＭＡと略記する。
実施例１
］）ＩＶｋＭＡ（分子ｆｌ’； ２８ 、８００ ）
２０（Ｊ ｍｊをＮ−メチルピロリドン４ ｍｅに（容
かし、５−フルオロウリジン２４０ ｍｙ及びトリエチ
ルアミ７０．１０ ｍを加えて、室温下４０時間かきま
ぜ反応させた。この反応混合物を２５０＋＋＋／！の水
中に投入し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８に調整
したのち、２時間放置した。
２０（Ｊ ｍｊをＮ−メチルピロリドン４ ｍｅに（容
かし、５−フルオロウリジン２４０ ｍｙ及びトリエチ
ルアミ７０．１０ ｍを加えて、室温下４０時間かきま
ぜ反応させた。この反応混合物を２５０＋＋＋／！の水
中に投入し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８に調整
したのち、２時間放置した。
次いでＩＮ塩酸を加えてｐＨ３に調整後、ダイアフロー
メンブレン（ｙｌａ−ｓ）＠用い限外ろ過して未反応物
、有機溶媒、塩を除いたのち、凍結乾！架して目的物：
３０２ ｍｇを白色粉末として得プこ。このもののＵＶ
吸収量（λＩＴＩ ａ ｘ−２６７−５ｒｌｍ ）から
め／こ５−フルオロウリジン含有量は３１．７重量％で
あった。このものの赤外吸収スペクトルを第１図に示す
。
メンブレン（ｙｌａ−ｓ）＠用い限外ろ過して未反応物
、有機溶媒、塩を除いたのち、凍結乾！架して目的物：
３０２ ｍｇを白色粉末として得プこ。このもののＵＶ
吸収量（λＩＴＩ ａ ｘ−２６７−５ｒｌｍ ）から
め／こ５−フルオロウリジン含有量は３１．７重量％で
あった。このものの赤外吸収スペクトルを第１図に示す
。
実施例２
Ｄ 工Ｖ Ｅ Ｍ Ａ （分子量２８，８００） ５０
０ｍｇを１１−メチルピロリドンｌ ＯｍＩ２に溶かし
、５−フルオロウリジンｉ ｏ ｏ ｍｙ及びトリエチ
ルアミンＯ，１３＋＋＋ｇを加え一’Ｃ１室温下４０時
間かき寸ぜ反応させた。
０ｍｇを１１−メチルピロリドンｌ ＯｍＩ２に溶かし
、５−フルオロウリジンｉ ｏ ｏ ｍｙ及びトリエチ
ルアミンＯ，１３＋＋＋ｇを加え一’Ｃ１室温下４０時
間かき寸ぜ反応させた。
反応混合物を実施例１と同様の方法で処理して目的物７
０４ ＋ｎｆ／をイ↓ｊた。このものの５−フルオロウ
リジン含有量は１４．５重量％であった。。
０４ ＋ｎｆ／をイ↓ｊた。このものの５−フルオロウ
リジン含有量は１４．５重量％であった。。
参考例１
実施例１で得た５−フルオロウリジン−ＤＩＶＫＭＡ結
合物１ ｍｇを生理食塩水１ ｍｌに溶かして３７℃に
保った。一定時間毎に反応液の一部を取り出し、高速液
体クロマトグラフィーで遊離した５−フルオロウリジン
の量を調べだ１．その結果を第２図に示す。
合物１ ｍｇを生理食塩水１ ｍｌに溶かして３７℃に
保った。一定時間毎に反応液の一部を取り出し、高速液
体クロマトグラフィーで遊離した５−フルオロウリジン
の量を調べだ１．その結果を第２図に示す。
図から明らかなように、５−フルオロウリジンの遊離は
極めてゆっくりであり、１週間で約５５％の５−フルオ
ロウリジンが放出されることが分った。
極めてゆっくりであり、１週間で約５５％の５−フルオ
ロウリジンが放出されることが分った。
参考例２
ＤｉＶＥＭＡの分子−１１シか２８．８０（１、５−フ
ルオロウリジン（ｈｒｕｒ＋）の３有量がそれぞれ１３
３重量％、２０重量％、１５重量％のｉｒ ＩＪ Ｒ−
Ｄ ］ Ｖ Ｅ Ｍ Ａ結合物について制ガンｌ占性を
調べた。
ルオロウリジン（ｈｒｕｒ＋）の３有量がそれぞれ１３
３重量％、２０重量％、１５重量％のｉｒ ＩＪ Ｒ−
Ｄ ］ Ｖ Ｅ Ｍ Ａ結合物について制ガンｌ占性を
調べた。
すなわち、８〜１０週令の７４ＬのＣＤＥ’、、マウス
の腹腔内にｌ Ｘ １（１６個のＰ：匁８８白面病１Ｇ
（１１胞を移４１（ｔし、２４時間後、前記のＦ’１Ｊ
Ｒ−Ｄ］ Ｖｌｉ；ＭＡ結合物を１重星二％の炭酸水素
すトリウムを含む生理食塩水に所定吐溶解したものを該
腹腔内に１回設力した。
の腹腔内にｌ Ｘ １（１６個のＰ：匁８８白面病１Ｇ
（１１胞を移４１（ｔし、２４時間後、前記のＦ’１Ｊ
Ｒ−Ｄ］ Ｖｌｉ；ＭＡ結合物を１重星二％の炭酸水素
すトリウムを含む生理食塩水に所定吐溶解したものを該
腹腔内に１回設力した。
制ガン活性の評価は次の式
％式％（）
ただしＴ：治療群生存日数中央値
Ｃ：対照群生存日数中火値
で示される延命率及び３０［」以」二生存マウスの存在
比率によって行った。その結果を次表に示す３゜
比率によって行った。その結果を次表に示す３゜
第１図は本発明化合物の赤外吸収スペクトル図、第２図
は本発明化合物からの５−フルオロウリジノの経時的放
出量を示すグラフである。
は本発明化合物からの５−フルオロウリジノの経時的放
出量を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式 （式中のｎは２以上の整数） で示される高分子ＪＩｉ： ５−フルオロウリジン誘導
体及びその塩類。 ２ 有機溶媒の存在下、一般式 （式中のｎは２以上の整数） で示されるジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体
に、式 で示される５−フルオロウリジンを反応させたのち加水
分解し、次いで所望に応じ塩に変えることを特徴とする
、一般式 （式中のｎは前記と同じ） で示される高分子量５−フルオロウリジン誘導体及びそ
の塩類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58191788A JPS6081197A (ja) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | ５−フルオロウリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58191788A JPS6081197A (ja) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | ５−フルオロウリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6081197A true JPS6081197A (ja) | 1985-05-09 |
| JPS6232200B2 JPS6232200B2 (ja) | 1987-07-13 |
Family
ID=16280544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58191788A Granted JPS6081197A (ja) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | ５−フルオロウリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6081197A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63307825A (ja) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Nippon Beet Sugar Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤及びその製法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58176832A (ja) * | 1982-04-08 | 1983-10-17 | 三菱電機株式会社 | ガス絶縁電気機器 |
-
1983
- 1983-10-13 JP JP58191788A patent/JPS6081197A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58176832A (ja) * | 1982-04-08 | 1983-10-17 | 三菱電機株式会社 | ガス絶縁電気機器 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63307825A (ja) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Nippon Beet Sugar Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤及びその製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6232200B2 (ja) | 1987-07-13 |
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