JPS6086124A - 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 - Google Patents
規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法Info
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- JPS6086124A JPS6086124A JP58193945A JP19394583A JPS6086124A JP S6086124 A JPS6086124 A JP S6086124A JP 58193945 A JP58193945 A JP 58193945A JP 19394583 A JP19394583 A JP 19394583A JP S6086124 A JPS6086124 A JP S6086124A
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
- C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は特許請求の範囲に記載したジペプチドの活性エ
ステル・酸塩［Ｉ）を単量体として用い、第６級アミン
および五酸化リンの存在下に重合することによって、樹
脂中に一定のアミノ酸配列をくり返し単位として有する
高重合度規則性ポリアミノ酸樹脂およびその製造方法に
関する。
ステル・酸塩［Ｉ）を単量体として用い、第６級アミン
および五酸化リンの存在下に重合することによって、樹
脂中に一定のアミノ酸配列をくり返し単位として有する
高重合度規則性ポリアミノ酸樹脂およびその製造方法に
関する。
一般的なポリアミノ酸の合成法としてはアミノ酸−Ｎ−
カルボキシ無水物（ＮＣＡ）を重合させる方法がよく知
られてするが、この方法によって２種のアミノ酸−Ｎ−
カルボキシ無水物ＮＣＡ −１およびＮＣＡ −２を共
重合させても、一般にＮＣＡ −１とＮＣＡ −２との
反応性が異なるために重合仕込み組成によってポリマー
中におけるアミノ酸−１対アミノ酸−２の比率が変動し
、厳密には一定のアミノ酸配列を持つ規則性ポリアミノ
酸を得ることが出来ない。
カルボキシ無水物（ＮＣＡ）を重合させる方法がよく知
られてするが、この方法によって２種のアミノ酸−Ｎ−
カルボキシ無水物ＮＣＡ −１およびＮＣＡ −２を共
重合させても、一般にＮＣＡ −１とＮＣＡ −２との
反応性が異なるために重合仕込み組成によってポリマー
中におけるアミノ酸−１対アミノ酸−２の比率が変動し
、厳密には一定のアミノ酸配列を持つ規則性ポリアミノ
酸を得ることが出来ない。
以上の欠点を除くために、希望するアミノ酸配列を有す
るペプチド類を活性化して単量体として用い重合する方
法が提唱され数多くの報告がａられる。
るペプチド類を活性化して単量体として用い重合する方
法が提唱され数多くの報告がａられる。
例１−１’、Ｌ−７’ロリルーＬ−ロイシル−グリシ／
の塩酸塩を、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびア
ルカリの存在下で重合する方法（以下ＤＣＣ法）、ある
いハＬ −フロリルーＬ−ロイシルーグリシン三フッ化
酢酸塩の塩素化フェニルエステルを有機アミンの存在下
で重合する方法（活性エステル法）により、ポリ（Ｌ−
プロリル−Ｌ−ロイシルーグリクン）を得るという報告
が見られる（ Ｈ，Ｋｉｔａｏｋａ 、 Ｓ、５ａｋａ
ｋｉｂａｒａ 、 Ｈ，Ｔａｎ１ 。
の塩酸塩を、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびア
ルカリの存在下で重合する方法（以下ＤＣＣ法）、ある
いハＬ −フロリルーＬ−ロイシルーグリシン三フッ化
酢酸塩の塩素化フェニルエステルを有機アミンの存在下
で重合する方法（活性エステル法）により、ポリ（Ｌ−
プロリル−Ｌ−ロイシルーグリクン）を得るという報告
が見られる（ Ｈ，Ｋｉｔａｏｋａ 、 Ｓ、５ａｋａ
ｋｉｂａｒａ 、 Ｈ，Ｔａｎ１ 。
Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ、６１ 、８
０２ （１９５８）および公開特許公報 昭５２−１３
７４９５）。
０２ （１９５８）および公開特許公報 昭５２−１３
７４９５）。
さらに、アミノ酸同士を互いに結合させる方法（アミノ
酸のカンプリング方法）をすべて単量体としてのペプチ
ド類に適用させてその重合反応を検討し、重合法として
の優劣を比較した報告も見られる（Ｂ、Ｊ、Ｊｏｈｎｓ
ｏｎ、 Ｊ’、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、６３ ｒ３１３
（１９７４）およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄＢｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍ１ｎｏ Ａｃ１ｄｓ、
Ｐｅｐｚｉｄｅｓ ａｎｄｐｒｏｔ、ｅｉｎｓ、ＶＯ
Ｉ ４ 、’ ｐ ２９ 、 ｅｄｌｅｄ ｂｙ Ｂ。
酸のカンプリング方法）をすべて単量体としてのペプチ
ド類に適用させてその重合反応を検討し、重合法として
の優劣を比較した報告も見られる（Ｂ、Ｊ、Ｊｏｈｎｓ
ｏｎ、 Ｊ’、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、６３ ｒ３１３
（１９７４）およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄＢｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍ１ｎｏ Ａｃ１ｄｓ、
Ｐｅｐｚｉｄｅｓ ａｎｄｐｒｏｔ、ｅｉｎｓ、ＶＯ
Ｉ ４ 、’ ｐ ２９ 、 ｅｄｌｅｄ ｂｙ Ｂ。
ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ、 Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ
Ｉｎｃ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ） （１−しかしながら
、いずれの公知の方法によっても、得られた重合体の平
均分子量は数千以下であり、またポリマー０．５ｇをジ
クロル酢酸１００１１Ｌｌにとかしたときの固有粘度η
ｉｎｈ （ｃ ＝ ０．５ ）は０．１〜０．２程度に
過ぎない。
Ｉｎｃ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ） （１−しかしながら
、いずれの公知の方法によっても、得られた重合体の平
均分子量は数千以下であり、またポリマー０．５ｇをジ
クロル酢酸１００１１Ｌｌにとかしたときの固有粘度η
ｉｎｈ （ｃ ＝ ０．５ ）は０．１〜０．２程度に
過ぎない。
さらにまた一般には、ジペプチド類を単量体として用い
、重合させると環化反応が起こり２または６量体が環化
反応を起こし易く環状ペプチド類を形成することが知ら
れており、一般にジペプチド類を重合させることは困難
と云われている。事実、上述の方法で重合させても実質
的に重合体を得ることが出来ない。
、重合させると環化反応が起こり２または６量体が環化
反応を起こし易く環状ペプチド類を形成することが知ら
れており、一般にジペプチド類を重合させることは困難
と云われている。事実、上述の方法で重合させても実質
的に重合体を得ることが出来ない。
而して、ペプチド類、特にジペプチド類を単量体として
重合させても高分子量のポリアミノ酸が得られないとい
うのが産業界および学会での一般的通念として認められ
ている（同上文献参照）。
重合させても高分子量のポリアミノ酸が得られないとい
うのが産業界および学会での一般的通念として認められ
ている（同上文献参照）。
これに対し、本発明の製造方法は公知の方法による重合
系に五酸化リンを単量体に対して０．０１〜１０当量添
加することにより環状ペプチド生成による重合停止反応
を防ぎ、高分子量の規則性のあるポリアミノ酸樹脂を得
ることができる点に特徴を有する。
系に五酸化リンを単量体に対して０．０１〜１０当量添
加することにより環状ペプチド生成による重合停止反応
を防ぎ、高分子量の規則性のあるポリアミノ酸樹脂を得
ることができる点に特徴を有する。
本発明のポリアミノ酸は医用高分子、人造皮膚各種徐放
性医薬などに有用である。
性医薬などに有用である。
次に、本発明の製造方法を具体的に述べる。
本発明の製造方法を好適に実施するには、まず単量体で
あるジペプチドの活性エステル類の酸塩（Ｉ）を高純度
に合成する必要がある。この方法としては、既に確立さ
れているペプチド合成法を利用することが出来る。すな
わち、アミノ酸のメチルまたはエチルエステルとアミン
基保護アミノ酸とをカップリングした後、アルキルエス
テル部分を選択的に切断しつぎに活性アルコール、例え
ば塩素化フェノールなどをカップリングさせて、アミノ
基保護ジペプチドの活性エステル類を得る。
あるジペプチドの活性エステル類の酸塩（Ｉ）を高純度
に合成する必要がある。この方法としては、既に確立さ
れているペプチド合成法を利用することが出来る。すな
わち、アミノ酸のメチルまたはエチルエステルとアミン
基保護アミノ酸とをカップリングした後、アルキルエス
テル部分を選択的に切断しつぎに活性アルコール、例え
ば塩素化フェノールなどをカップリングさせて、アミノ
基保護ジペプチドの活性エステル類を得る。
次いで、アミノ保護基を除去し、本発明に使用する単量
体ニジペプチドの活性エステル・酸塩（Ｉ）を得る。
体ニジペプチドの活性エステル・酸塩（Ｉ）を得る。
次いで、これを不活性溶媒にとかし、第６級アミンを添
加して中和し、五酸化リンを添加して重縮合させると本
発明の目的物質である高分子量のポリアミノ酸樹脂が高
収量で得られる。いうまでもないことであるが、上記一
般操作時五酸化リンの添力口を省略する従来の方法によ
ると猿状ペゾチドの生成が優先し、決つして高重合体を
得ることが出来ない。
加して中和し、五酸化リンを添加して重縮合させると本
発明の目的物質である高分子量のポリアミノ酸樹脂が高
収量で得られる。いうまでもないことであるが、上記一
般操作時五酸化リンの添力口を省略する従来の方法によ
ると猿状ペゾチドの生成が優先し、決つして高重合体を
得ることが出来ない。
さらに、本発明の五酸化リンを添加する時期および童に
よっても生じるポリマーの重合度に変動が見られ、それ
は重合系の溶媒の種類によっても変動するが、一般にそ
の添加時期はアミンによる中和後１０分〜４８時間、添
加量はモノマーに対して０．０１〜１０当量のときが良
好である。
よっても生じるポリマーの重合度に変動が見られ、それ
は重合系の溶媒の種類によっても変動するが、一般にそ
の添加時期はアミンによる中和後１０分〜４８時間、添
加量はモノマーに対して０．０１〜１０当量のときが良
好である。
なお、モノマー合成の際用いられるアミノ保腹基として
はペプチド合成法において一般に用いられているベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミ
ルオキシカルボニル１ｋ−１ｏ−ニトロンエニルスルフ
ェニル基などである。
はペプチド合成法において一般に用いられているベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミ
ルオキシカルボニル１ｋ−１ｏ−ニトロンエニルスルフ
ェニル基などである。
一方、活性アルコールとしては塩素化フェノール類、例
えばペンタクロロフェノール、２，４゜６−または２．
４．５−トリクロロフェノール、ｐ−クロロフェノール
、ニトロフェノール類、例えばｐ−ニトロフェノール、
Ｎ−ヒドロキシイミド類、例えばＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドなどが良好である。
えばペンタクロロフェノール、２，４゜６−または２．
４．５−トリクロロフェノール、ｐ−クロロフェノール
、ニトロフェノール類、例えばｐ−ニトロフェノール、
Ｎ−ヒドロキシイミド類、例えばＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドなどが良好である。
ペプチド結合生成反応および活性エステル生成反応はＤ
ＣＣ法、活性エステル法、混合酸無水物法などいずれの
方法も組み合せて採用することができるが、ペプチド合
成では結合方法、使用した試薬により生成物（モノマー
）の収量、純度が著しく左右され、これが重合反応に影
響を及ぼすので注意を要する。
ＣＣ法、活性エステル法、混合酸無水物法などいずれの
方法も組み合せて採用することができるが、ペプチド合
成では結合方法、使用した試薬により生成物（モノマー
）の収量、純度が著しく左右され、これが重合反応に影
響を及ぼすので注意を要する。
重合反応は、一般に高濃度の不活性酸媒中で行う。すな
わち、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 、ジエチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ） 、テトラメチル尿素、ヘキサメチル
ホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルホス
ファイトなどの非プロトン溶媒が有効であり、これらの
溶媒は単独あるいは混合して用いることができる。
わち、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 、ジエチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ） 、テトラメチル尿素、ヘキサメチル
ホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジエチルホス
ファイトなどの非プロトン溶媒が有効であり、これらの
溶媒は単独あるいは混合して用いることができる。
単量体であるジペプチドの活性エステル・酸塩［Ｉ）を
含む溶液に添加するアミン類としては、第６級アミン、
例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが
良好である。しかもその添ヵロ量は単量体に対して少く
とも稍々過剰、すなわち１．０〜５．０尚量添加する場
合１ｃ最良の結果が得られる。
含む溶液に添加するアミン類としては、第６級アミン、
例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが
良好である。しかもその添ヵロ量は単量体に対して少く
とも稍々過剰、すなわち１．０〜５．０尚量添加する場
合１ｃ最良の結果が得られる。
五酸化リンは重合開始後（第６級アミン添加後）１０分
〜４８時間にモノマーに対して０．０１〜１０当量添加
する。五酸化リンは一罠にまとめて添加しても数回に分
けて添加しても重合度に大きな影響を及ぼさないし、ポ
リマーの光学純度が落ちることもない。
〜４８時間にモノマーに対して０．０１〜１０当量添加
する。五酸化リンは一罠にまとめて添加しても数回に分
けて添加しても重合度に大きな影響を及ぼさないし、ポ
リマーの光学純度が落ちることもない。
重縮合反応は室温（２０°Ｃ）〜１００℃で４時間〜１
０日を要する。反応は主にゲル状で行われる。反応終了
後クロロホルムを加え、エチルエーテルでポリアミノ酸
を析出させた後、水、アセトンで洗浄し、ジクロロ酢酸
などに溶がし、エチルエーテルで再沈、水、アセトン洗
浄後乾燥することにより精製ポリアミノ酸が得られる。
０日を要する。反応は主にゲル状で行われる。反応終了
後クロロホルムを加え、エチルエーテルでポリアミノ酸
を析出させた後、水、アセトンで洗浄し、ジクロロ酢酸
などに溶がし、エチルエーテルで再沈、水、アセトン洗
浄後乾燥することにより精製ポリアミノ酸が得られる。
また簡単には、重合後型炭酸ソーダ水で処理し残分を濾
取した後、水、５０％水性アセトン、エーテルで洗浄乾
燥する。
取した後、水、５０％水性アセトン、エーテルで洗浄乾
燥する。
得られたポリアミノ酸は一般にンクロル酢酸、１．１，
１，３．３．３−へキサフルオロ−２−プロパツール、
１，１．１−トリフルオロエタノールに溶解する。また
、このポリアミノ酸の酸加水分解物のアミノ酸分析値は
単量体（ジペプチド類）のアミノ酸組成と一致しており
、元素分析値もよく一致する。さらに、赤外吸収スペク
トルはポリペプチドの特性吸収を示している。
１，３．３．３−へキサフルオロ−２−プロパツール、
１，１．１−トリフルオロエタノールに溶解する。また
、このポリアミノ酸の酸加水分解物のアミノ酸分析値は
単量体（ジペプチド類）のアミノ酸組成と一致しており
、元素分析値もよく一致する。さらに、赤外吸収スペク
トルはポリペプチドの特性吸収を示している。
上述のごとく得られたポリアミノ酸は適当な溶媒にとか
ずことによって造膜させることも可能である。
ずことによって造膜させることも可能である。
以下の実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、
本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
０イシルグリシンペンタクロロフエニルエステル塩酸塩
の製造 Ｎ−１−ブトキシカルボニルロイシルグリ７ン（４０，
０ｇ）とペンタクロロフェノール（３８，８９）をテト
ラヒドロフラン（３００ｄ）にとかし氷冷下でｐｅａ
（３０，０！／ ）を加えて一夜反応させ不溶部分を濾
別し、溶媒を留去して得た固体を酢酸エチルと石油エー
テルから再結晶させると、Ｎ−ｚ−ブトキシカルボニル
ロイシルグリシンペンタクロロフェニルエステルが得ら
れる。
の製造 Ｎ−１−ブトキシカルボニルロイシルグリ７ン（４０，
０ｇ）とペンタクロロフェノール（３８，８９）をテト
ラヒドロフラン（３００ｄ）にとかし氷冷下でｐｅａ
（３０，０！／ ）を加えて一夜反応させ不溶部分を濾
別し、溶媒を留去して得た固体を酢酸エチルと石油エー
テルから再結晶させると、Ｎ−ｚ−ブトキシカルボニル
ロイシルグリシンペンタクロロフェニルエステルが得ら
れる。
収量６５．９９ （８８，５％）。〔α〕も’ ＝ −
２３，４゜（Ｃ−１、ジメチルホルムアミド）。ｍｐ１
５５°−１５７°ｃ。
２３，４゜（Ｃ−１、ジメチルホルムアミド）。ｍｐ１
５５°−１５７°ｃ。
上記エステ′ル（３１，７ｇ）に２．ｉＮ’ＨＣＪ−酢
酸（２９５７１Ｌｇ）を加えて除湿下で１．５時間反応
させることによってロイシルグリシンペンタクロロフェ
ニルエステル塩酸塩を得る。これを精製するためメタノ
ールとエーテルより再結晶してその純品２２、．６ ＃
（８０，７％）を得た。ｍｐ１６４−１６６℃。
酸（２９５７１Ｌｇ）を加えて除湿下で１．５時間反応
させることによってロイシルグリシンペンタクロロフェ
ニルエステル塩酸塩を得る。これを精製するためメタノ
ールとエーテルより再結晶してその純品２２、．６ ＃
（８０，７％）を得た。ｍｐ１６４−１６６℃。
〔α〕も６−＋２．８５°（Ｃ−１、メタノール）。薄
層クロマトグラフィのＲｆ値； クロロホルム−メタノ
ール−酢酸（９５：５：３）を展開溶媒として用いた。
層クロマトグラフィのＲｆ値； クロロホルム−メタノ
ール−酢酸（９５：５：３）を展開溶媒として用いた。
Ｒｆ＝０．８２ （発色はニンヒドリン試薬を用いた。
実施例２
ポリ（ロイシルグリ７ン）のＭ 造
実施例１で得たロイシルグリクンペンタクロロフェニル
エステル塩酸塩（１，０１１） ヲＤＭＳＯ（１，５ｍ
）にとかし、Ｎ−メチルモルホリン（０，４２７ｇ）を
加える。ただちに混合物を４０℃の恒温槽に入れる。２
時間後、５時間後および１２時間後に、その重合系に対
して五酸化リンをそれぞれ０．３０１９．０．６０ ｇ
、０．６０ ｇを〃口える。
エステル塩酸塩（１，０１１） ヲＤＭＳＯ（１，５ｍ
）にとかし、Ｎ−メチルモルホリン（０，４２７ｇ）を
加える。ただちに混合物を４０℃の恒温槽に入れる。２
時間後、５時間後および１２時間後に、その重合系に対
して五酸化リンをそれぞれ０．３０１９．０．６０ ｇ
、０．６０ ｇを〃口える。
塩基の添加から計６日問４０℃で反応させると反応混合
物の全体はゲル状に固化した。
物の全体はゲル状に固化した。
反応終了後、五酸化ＩＪ ｙ Ｏ，３０ｇに対してはＩ
Ｎ−ＮａＨＣＯ３をＩＩＡ’、０．６０ｇに対しては
１９ｍ１加えることによって五酸化リンを分解し、残分
を濾別し、水洗、５０チ水性アセトン、エーテルでよく
洗浄し、五酸化リン上でよく乾燥する。結果を表１に示
す。
Ｎ−ＮａＨＣＯ３をＩＩＡ’、０．６０ｇに対しては
１９ｍ１加えることによって五酸化リンを分解し、残分
を濾別し、水洗、５０チ水性アセトン、エーテルでよく
洗浄し、五酸化リン上でよく乾燥する。結果を表１に示
す。
比較として五酸化リンを添加しない例では収率は５％、
η１ｎｈ＝０．１２ （Ｃ＝ ０．０７５、ジクロル酢
酸）と極めて低い値しか得られなかった。
η１ｎｈ＝０．１２ （Ｃ＝ ０．０７５、ジクロル酢
酸）と極めて低い値しか得られなかった。
実施例３
Ｎ−ｇ−ベンジルオキシカルボニルリジルグルタミン酸
−γ−ベンジルーα−ｐ−ニトロフェニルエステル−ｐ
−トルエンスルホン酸塩の製造 Ｎ−α−０−ニトロフェニルスルフェニル−Ｎ−ε−ベ
ンジルオキシカルボニルリジン（５３，０３ｇ）をテト
ラヒドロンラン６００ｒＩＬｌにとかす。この溶液中に
グルタミン酸−γ−ベンジルーα−ｐ−ニトロフェニル
エステル塩酸塩（４８，２９１りを加えてとかし、０°
Ｃに冷却する。ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
：Ｃ）のテトラヒドロ７ラン（２００７１Ｌ６）溶液を
加えて冷却下で激しく攪拌する。約４５分後、この系に
対してＮ−メチルモルホリン（１２，３７ｇ）のテトラ
ヒト１フラン（１２０ｍＡ）溶液を約１時間の間にゆっ
くりと滴下する。さらに６時間０℃で反応させた後、室
温で−夜撹拌を続行し、不溶部外を濾別し、濾液を約３
００ｍ１Ｋ濃縮し、これにイソプロピルアルコールを９
００７ｄ加えて冷却すると結晶を得る。濾別し、エーテ
ル洗浄する。この黄色固体をアセトン−イソプロピルア
ルコールより再結晶して、Ｎ−α−０−ニトロフェニル
スルフェニル−Ｎ−ε−ベンジルオキ７カルポニルリジ
ルグルタミン酸−γ−ベンジルーα−ｐ−ニトロフェニ
ルエステル４７．５ ｇ（５０，２％）を得た。ｍｐ１
３５−１６７°ｃ。
−γ−ベンジルーα−ｐ−ニトロフェニルエステル−ｐ
−トルエンスルホン酸塩の製造 Ｎ−α−０−ニトロフェニルスルフェニル−Ｎ−ε−ベ
ンジルオキシカルボニルリジン（５３，０３ｇ）をテト
ラヒドロンラン６００ｒＩＬｌにとかす。この溶液中に
グルタミン酸−γ−ベンジルーα−ｐ−ニトロフェニル
エステル塩酸塩（４８，２９１りを加えてとかし、０°
Ｃに冷却する。ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣ
：Ｃ）のテトラヒドロ７ラン（２００７１Ｌ６）溶液を
加えて冷却下で激しく攪拌する。約４５分後、この系に
対してＮ−メチルモルホリン（１２，３７ｇ）のテトラ
ヒト１フラン（１２０ｍＡ）溶液を約１時間の間にゆっ
くりと滴下する。さらに６時間０℃で反応させた後、室
温で−夜撹拌を続行し、不溶部外を濾別し、濾液を約３
００ｍ１Ｋ濃縮し、これにイソプロピルアルコールを９
００７ｄ加えて冷却すると結晶を得る。濾別し、エーテ
ル洗浄する。この黄色固体をアセトン−イソプロピルア
ルコールより再結晶して、Ｎ−α−０−ニトロフェニル
スルフェニル−Ｎ−ε−ベンジルオキ７カルポニルリジ
ルグルタミン酸−γ−ベンジルーα−ｐ−ニトロフェニ
ルエステル４７．５ ｇ（５０，２％）を得た。ｍｐ１
３５−１６７°ｃ。
この化合物（４７，５ｇ）を６．４Ｎ−塩敵／酢酸エチ
ル（４５ｒＬｅ）とジオキサン（１４５ｍＡ）中で３０
分間反応させて、Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニルリ
ジルグルタミン酸−γ−ベンジルーα−ｐ−ニトロフェ
ニルエステル塩酸塩ヲ反応混合物中にエーテルを加えて
析出させる。４０．２ｇ（９９７％）。
ル（４５ｒＬｅ）とジオキサン（１４５ｍＡ）中で３０
分間反応させて、Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニルリ
ジルグルタミン酸−γ−ベンジルーα−ｐ−ニトロフェ
ニルエステル塩酸塩ヲ反応混合物中にエーテルを加えて
析出させる。４０．２ｇ（９９７％）。
このようにして得た塩酸塩はゼラチン状のためこれを結
晶化すべく、ｐ −トルエンスルホン酸ナトリウム塩と
反応させる。すなわち、上記塩酸塩（４０，２１をメタ
ノール（８ＱＯｄ）に加えてとかし、ｐ−トルエンスル
ホン酸ナトリウム塩（１７，８８ｇ）をとかし込む。こ
の透明溶液を６時間攪拌後、全体を留去すると白色固体
が得られる。これを水から再結晶すると標題の化合物３
７、８９ （７８，０％）を得る。ｍｐ １７４−１７
８°Ｃ０〔α〕も５−−４．６°（Ｃ＝１、メタノール
）。
晶化すべく、ｐ −トルエンスルホン酸ナトリウム塩と
反応させる。すなわち、上記塩酸塩（４０，２１をメタ
ノール（８ＱＯｄ）に加えてとかし、ｐ−トルエンスル
ホン酸ナトリウム塩（１７，８８ｇ）をとかし込む。こ
の透明溶液を６時間攪拌後、全体を留去すると白色固体
が得られる。これを水から再結晶すると標題の化合物３
７、８９ （７８，０％）を得る。ｍｐ １７４−１７
８°Ｃ０〔α〕も５−−４．６°（Ｃ＝１、メタノール
）。
実施例４
ポリ（Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニルリジルグルタ
ミン酸−α−ベンジルエステル）の製造 実施例６で得たモノマー塩を１．２ｇ用いて以下の表２
のような反応条件で、五酸化リン（Ｐ２Ｏ３）の存在下
に６日間重合させた。反応後デル状物をＤＭＦ２５ｍＡ
’で希釈し、２００７ｄの５０％メタノール水溶液に投
入すると固体な得゛る。濾別し、メタノール、水、メタ
ノール、エーテルで洗浄して真空乾燥して得たポリマー
の物性値は表２のとおりである。
ミン酸−α−ベンジルエステル）の製造 実施例６で得たモノマー塩を１．２ｇ用いて以下の表２
のような反応条件で、五酸化リン（Ｐ２Ｏ３）の存在下
に６日間重合させた。反応後デル状物をＤＭＦ２５ｍＡ
’で希釈し、２００７ｄの５０％メタノール水溶液に投
入すると固体な得゛る。濾別し、メタノール、水、メタ
ノール、エーテルで洗浄して真空乾燥して得たポリマー
の物性値は表２のとおりである。
表ま
ただし、ηｉｎｈ はポリマー０．０７５ ｇをジクロ
ル酢酸１００ｍ１にとかした時の固有粘度であり、２日 〔α〕９の値はηｉｎｈと同じ濃度で測定したものであ
る。
ル酢酸１００ｍ１にとかした時の固有粘度であり、２日 〔α〕９の値はηｉｎｈと同じ濃度で測定したものであ
る。
表２の％１および２は五酸化リンを含まない系であり比
較のために示した。
較のために示した。
明らかに本発明の五酸化リンの添加効果が顕著ＶＣ認め
られる。
られる。
実施例５
実施例ろで得たモノマー塩６．０１ｉｌをＤＭ８０７．
５Ｍにとかし、Ｎ−メチルモルホリン１．２５１を〃Ｏ
え、４００Ｃの振とう型恒温槽で反応させる。反応翻始
後全量２．３５．９の五酸化リンを添加する方法をかえ
て実験を行った。反応後生じたデル状物質をＤＭＦ １
２５ゴで希釈し、１００ＯＮの５０％メタノール水溶液
に注入する。生じた沈殿を濾別し、メタノール、水、メ
タノール、エーテルで順に洗浄しポリマーを得た。結果
を以下に示す。
５Ｍにとかし、Ｎ−メチルモルホリン１．２５１を〃Ｏ
え、４００Ｃの振とう型恒温槽で反応させる。反応翻始
後全量２．３５．９の五酸化リンを添加する方法をかえ
て実験を行った。反応後生じたデル状物質をＤＭＦ １
２５ゴで希釈し、１００ＯＮの５０％メタノール水溶液
に注入する。生じた沈殿を濾別し、メタノール、水、メ
タノール、エーテルで順に洗浄しポリマーを得た。結果
を以下に示す。
重合は６日間行った。またηｉｎｈおよび〔α〕は実施
例４と同一条件で測定した。
例４と同一条件で測定した。
実施例６
実施例１で得たモノマー塩１．２ＳをＤＭＳＯ１，５属
にとかし、Ｎ−メチルモルホリン０．５＃を加え４０℃
の振と５Ｍ恒温槽で反応させる。反応開始後金量２−０
９の五酸化リンを添加する方法をかえて実級を行った。
にとかし、Ｎ−メチルモルホリン０．５＃を加え４０℃
の振と５Ｍ恒温槽で反応させる。反応開始後金量２−０
９の五酸化リンを添加する方法をかえて実級を行った。
反応後、生じたデル状物質をＤＭＦ ２５１ｒＬｌで希
釈し、２００−の５０チ含水メタノールに注入する。生
じた沈殿を濾取し、メタノール、水、メタノール、エー
テルで順に洗浄し、乾燥し′て目的物を得た。結果を以
下に示す。
釈し、２００−の５０チ含水メタノールに注入する。生
じた沈殿を濾取し、メタノール、水、メタノール、エー
テルで順に洗浄し、乾燥し′て目的物を得た。結果を以
下に示す。
重合は６日間行った。ηｉｎｈおよび〔α〕 の測定条
件は実施例４と同一である。
件は実施例４と同一である。
代理人 浅 村 皓
手続補正書（自発）
昭和５８年１２月Ａ日
特許庁長官殿
１、事件の表示
昭和５８年特３’Ｆ願第 １９３９４５号２、発明の名
称 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 ’ ” （３９７） 日東紡績株式会社（名 称） ４、代理人 ５、補正命令の日イ」 昭和 年 月 日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄 発明の詳細な説明の欄 ８・補１″内容 ”“１紙″′−リ 、て７．云ン＼、
（１）特許請求の範囲を別紙のごと（訂正する。
称 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 ’ ” （３９７） 日東紡績株式会社（名 称） ４、代理人 ５、補正命令の日イ」 昭和 年 月 日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄 発明の詳細な説明の欄 ８・補１″内容 ”“１紙″′−リ 、て７．云ン＼、
（１）特許請求の範囲を別紙のごと（訂正する。
（２）明細書、７頁１２〜１６行の「ｔ−ブチルオキシ
カルボニル」を「ｔ−シトキシカルボニル」に訂正する
。
カルボニル」を「ｔ−シトキシカルボニル」に訂正する
。
２、特許請求の範囲
一般式（Ｉ）
Ｈ−Ｘｌ−Ｘ２−Ｙ−Ｚ
（Ｉ）
またはＤＬ型のα−アミノ酸を表わし、Ｈはアミノ基の
水素を表わし、ｏＨはカルボキシル基のＯＨを表わし、
ＸｌおよびＸ２は同一または異なってもよく、 Ｙは一般式（Ｉ［）、（ｍ）および（ＩＶ）（式中、Ｂ
はＳ原子または。原子な衣ゎし、人は（Ｊ原子またはＢ
ｒ原子を表わす） で表わされる官能基を表わし、 ２はＨＢｒ 、 Ｈ（Ｊ、ＨＦ５ｐ−） ルｘｙスルホ
ン酸およびＣＦ３ＣＯＯＨを表わす〕 で表わされるジペプチドの活性エステル・酸塩を単量体
とし、非プロトン性極性溶媒に溶解したあと、単量体に
対して１〜５当量の第６級アミンを添加し、次に単量体
に対して０．０１〜１０当量の五酸化リンを添加するこ
とを特徴とする、重合体中に特定のアミノ酸配列を有す
る高重合規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法。
水素を表わし、ｏＨはカルボキシル基のＯＨを表わし、
ＸｌおよびＸ２は同一または異なってもよく、 Ｙは一般式（Ｉ［）、（ｍ）および（ＩＶ）（式中、Ｂ
はＳ原子または。原子な衣ゎし、人は（Ｊ原子またはＢ
ｒ原子を表わす） で表わされる官能基を表わし、 ２はＨＢｒ 、 Ｈ（Ｊ、ＨＦ５ｐ−） ルｘｙスルホ
ン酸およびＣＦ３ＣＯＯＨを表わす〕 で表わされるジペプチドの活性エステル・酸塩を単量体
とし、非プロトン性極性溶媒に溶解したあと、単量体に
対して１〜５当量の第６級アミンを添加し、次に単量体
に対して０．０１〜１０当量の五酸化リンを添加するこ
とを特徴とする、重合体中に特定のアミノ酸配列を有す
る高重合規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式（１） ％式％ （１） 〔式中、Ｈ−Ｘ、−ＣＯＯＨオよびＨ−Ｘ２−ＣＯＯＨ
はＬ型、Ｄ型、またはＤＬｆｆｉのα−アミノ酸を表わ
し、ＸよおよびＸ２ は同一または異なってもよく、Ｙ
は一般式（ｎ）、（ｍ）および（ＩＶ）ＡＡ Ａ （ｎ−ａ ） （ＩＩ−ｂ）（Ｉ［［）（式中、ＢはＳ
原子またはＯ原子を表わし、ＡはＣ１原＋市ｔばＢｒ原
子を表わ１−）で表わされる官能基を表わし、 ＺはＨＢｒ、Ｈ（Ｊ、ＨＦ１ｐ−トルエンスルホン酸２
よびＣＦ２ＣＯＯＨを表わす〕 で表わされるジペプチドの活性エステル・酸塩を単量体
とし、非プロトン性極性溶媒に俗解したあと、単量体に
対して１〜５当量の第６級アミンを添加し一次に単量体
に対して０．０１〜１０当量の１敵化リンを添加するこ
とを特徴とする、重合体中に特定のアミノ酸配列を有す
る鈍重合規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58193945A JPS6086124A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 |
| EP84307047A EP0138605A3 (en) | 1983-10-17 | 1984-10-15 | Process for producing sequential polyamino acid resin |
| US06/660,946 US4525576A (en) | 1983-10-17 | 1984-10-15 | Process for producing sequential polyamino acid resin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58193945A JPS6086124A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6086124A true JPS6086124A (ja) | 1985-05-15 |
Family
ID=16316362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58193945A Pending JPS6086124A (ja) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4525576A (ja) |
| EP (1) | EP0138605A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6086124A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6053535A (ja) * | 1983-09-02 | 1985-03-27 | Nitto Boseki Co Ltd | 規則性ポリアミノ酸樹脂の製造方法 |
| JPS60203636A (ja) * | 1984-03-28 | 1985-10-15 | Fuso Kagaku Kogyo Kk | コポリアミノ酸の製造法 |
| US4996292A (en) * | 1989-06-30 | 1991-02-26 | Fox Sidney W | Self-sealing artificial skin comprising copoly-alpha-amino acid |
| DE59209709D1 (de) * | 1991-12-20 | 1999-07-15 | Hoechst Ag | Polyaspartamidderivate als Adsorptionsmittel für Gallensäuren, mit Gallensäuren beladene Polyaspartamidderivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Anwendung als Arzneimittel |
| DE19855859A1 (de) * | 1998-12-03 | 2000-06-08 | Degussa | Katalysatoren für die enantioselektive Epoxidierung von C=C-Doppelbindungen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2671772A (en) * | 1949-08-12 | 1954-03-09 | Du Pont | Alpha-amino acid copolymers |
| US2871225A (en) * | 1954-06-03 | 1959-01-27 | Rohm & Haas | Method for preparing polypeptides |
| GB1064417A (en) * | 1963-12-09 | 1967-04-05 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Process for the preparation of copolypeptides |
| US4125519A (en) * | 1976-10-13 | 1978-11-14 | Murray Goodman | Polypeptides containing 3,4-dihydroxyphenylalanine |
-
1983
- 1983-10-17 JP JP58193945A patent/JPS6086124A/ja active Pending
-
1984
- 1984-10-15 EP EP84307047A patent/EP0138605A3/en not_active Withdrawn
- 1984-10-15 US US06/660,946 patent/US4525576A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0138605A2 (en) | 1985-04-24 |
| US4525576A (en) | 1985-06-25 |
| EP0138605A3 (en) | 1986-10-08 |
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