JPS6087279A - ジベンゾビラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 産業上の利用分野 本発明は、総括的には、ジベンゾビラン誘導体に関し、
より詳細には、所定の７、８、９、１０−テトラヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニルオキシアミノプロ
パノールに関する。

本発明の化合物は有用な抗低酸素症活性を有する、すな
わち、本発明の化合物は瀉血動物を酸素欠乏の作用から
保護する。

発明の要約 本発明によれば、以下の一般構造（１）８〔式中、Ｘは
酸素又はジアルキル（各々のアＡ−キル基の炭素数は１
〜７　（Ｃ＊　Ｃｙ　）である）であリ；Ｒは水素又は
炭素＊　１〜７　（Ｃｌ−Ｃ７）０フルキルであり；Ａ
け第一、第二又は第三アミノである） を有する７ａ、ｇｌｏ−テトラヒト０−　（ＳＨ−ジベ
ンゾ［ｂ、ｄ〕ピラニルオキシアミツブｐパノールが与
えられる。

本発明は、また、これらの化合物の酸付加塩及びこれら
の化合物の製造方法をも包含する。

詳細な説明 本発明の化合物は、公知の化合物である３−ヒドロキシ
及び１−ヒドロキシ−３−メチル−４８゜３１０−テト
ラヒト０−６Ｈ−ジベンゾ［：ｂ、ａ］ビｐン及び−ビ
ランから簡便に製造することができる。ピロン及びビラ
ン出発物質はアール、アダムス（Ｒ，Ａｄａｍｓ）及び
ビー、アール、ペイカー（Ｂ、　Ｒ０Ｅａｋ＊ｒ　）の
「Ｊ、ムｍ、　Ｃｈ＠ｍ、　８（ｌｅ＋　Ｊ　、第６２
巻、２４０５頁（１９４０）に記載されているようにし
て製造することができる。すなわち、オルシノール又は
レソルシ〉−ルをオキシ塩化すルの存在においてエチル
シフ四へキサノン−２−カルボキシレートと縮合させて
対応するピロンとし、これを日つ化メチルマグネシウム
で処理して４６−シメチルビラン（式２）に転化させる
。

これらのフェノールビラン（２）を適当な不活性溶剤に
おいて水酸化アルカリ例えば水酸化す（リウム或は水酸
化カリウムに反応させると対応するエポキシド（３）（
式中、Ｘ及びＫは（１）について説明した通りである）
となる。

一般式（１）（式中、人は第一、第二又は第三アミノで
ある）の化合物は、エポキシド（弐′ｓ）を適当な溶剤
（例えば、メタノール、り００ホルム、テトラヒドロ７
ラン）中でアンモニア又は対応する第−又は第二アミン
の溶液で処理して製造する本発明の化合物は、また、製
薬上容認し得る酸付加塩をも包含する。酸付加塩は、有
機及び無機の両方の酸、例えば酢酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、７！ル酸、コハク酸、スクシンアミド、酒石酸、
クエン酸、乳酸、塩化水素酸、臭化水素酸、目つ化水素
酸、硫酸、リン酸等から銹導する酸付加塩を包含する。

本発明の化合物を生成するために反応させることができ
るア鷹ンはＡ−Ｈ（ここで であり、Ｒ１及びＲ，は独立に水素、ＣＩ−ｃｙのアル
中ル、ｃｓ−ｃｙのシタ−アルキル、アリール、複素（
ヘテｐ）アリール、ｃ、　−ｃ、のアラルキル、アリー
ルオ中ジアルキル、Ｃ，−Ｃ・のアルカノールになるこ
とができるか、或はＲ１及びＲ，は−緒になってヘテロ
原子を０−３及び炭素原子を２−７含有する環式もしく
は複素環式環を構成する）を包含する。

以下に詳細な例を挙げてエポキシド（３）の調製及びア
ンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプ田ビ
ルアミン、シクロプロピルアミン、ｔ−ブチルアミン、
エタノールア之ン、シクロベンチルア識ン、ビルリドン
、ピペリジン、アニリン、ベンジルアミン、イミダゾ−
＃、１−フェノキシ−２−プロピルアミン、３−アミノ
−６−オキソ−６■−ジベンゾ（ｂ、ａ）ビランな包含
する種々のアミンで処理することによるエイキシドの一
般式（１）の化合物への転化について示す。

手順１ ジメチルスルホキシ）”（ＤＭＢＯ）（２５０ｍｇ）及
び水（２５ｏｌＩｇ）にＮａ０Ｈ（４，Ｏｆ、α、１ｍ
）を溶解して攪拌した溶液にスへ９．ζ０−テトラヒＦ
Ｅ１−１−七ドｐキシ−３−メチル−６−オキソ−４Ｈ
−ジベンゾ（ｂ、ａ）ビラン（２ｃＬｏｒ。

ｒＬ０８７％）を加え、混合物を５分間攪拌し、次いで
エビタ田ルヒ「リン（Ｓ　ＯＶ）で処理した。

５時間経過した後に、混合物を水浴中でＳ０分間冷却し
、沈殿した固体をろ過によって収集し、水洗し、乾燥し
て７．８．９．１０−テトラヒドロ−３−メチル−１−
（１−プａぎキシ−２，３−オキシド）−６−オキソ−
６■−ジベンゾ（ｂ、ａ〕ビランを融点１５４−１６５
℃の白色固体として与えた。

メタノールから再晶出させた分析試料は１６５−１６６
℃で融解した。

手順２ ＤＭＢＯ（１２５ｄ）及び水（１２５ゴ）にＮｇＯＨ（
ＬＯＰ、α０５ｍ）を溶解して攪拌した溶液にｚ８．９
．１０−テトラヒト關−３−ヒトｐキシ−６−オキソ−
６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ビラン（１ａｏｒ、ａ、ｏ４
６ｍ’）を加、ｔた。溶液ヲ得た際に、混合物をエピク
ロルヒドリン（５５ｓｄ）で処理して５６時間攪拌した
。白色固体が沈殿し、これをろ過によって収集しておよ
そ９０％の４８゜鷺１ｏ−テトラヒト０−５−（１−プ
ルホキシー２．３−オキシド）−６−オキソ−６Ｍ−ジ
ベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル−６−オキシ）−２−プルパ
ノール１２．１　ｆを与えた。５１０２のりｐマドグラ
フィー及びメタノール／りｐロホルムからの晶出によっ
て純粋なエポキシドを得て融点１２０−１２１℃の白色
固体８．Ｏｆを与えた。

手順黍 ＤＭＳＯ（１２５ｍｇ）及び水（１２５ｍ）ニＮａ（）
Ｈ（２，４ｔ　Ｎα０６錫）を溶解して攪拌した溶液に
ＤＭＢＯ（１２５ｍ）及び水（１２５ｍｇ）中の名へ３
１０−テトラヒドロ−３１へ６−ト、リメチＡ／−１−
にドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ビラン（１１１
ｔ、（ＬＯ５４ｆｆｉ）を加え、次イテエビタＩ２ルヒ
Ｙリン（５４，Ｂｆ、（１５７６悟）を加え混合物を５
時間攪拌し、水（ｏ、　ｓ　Ｌ　）で処理し、エーテル
（３Ｘ３０　（ｌｄ）で抽出した。集合したエーテル抽
出物をＭｇ８０４で乾燥し、かつ蒸発して７．　ａ、　
？、　１　［１−テトラヒドロ−へ４６−ドリメチルー
１−（１−プルｌキシ−２，５−オキシド）−６Ｈ−ジ
ベンゾ（ｂ、ｄ）ビランを薄黄色の油１４、　Ｏｆとし
て与えた。この物質は以降の化学的加工に用いるのに十
分な純度であった。

手Ｍ４ ＤＭＢＯ（２５０ｓｄ）及び水（２５０ｍｇ）にＮａ０
Ｈ（４，Ｏｆ、α１倶）を溶解して攪拌した溶液に４８
．９．１０−テシラヒドロー４６−シメチルー３−ヒト
田キシー６Ｈ−ジベンゾ（ｂ＊　ａ）ビラン（２１５ｆ
Ｓα０９２４ｆｉ）を加え、次いでエピクロルヒドリン
（６ｏｒ、ａ４４８ｍ）を加え混合物を５時間攪拌し、
水（１Ｌ）で処理し、エーテル（ｓｘｓｏｏｓｇ）で抽
出した。集合した抽出物をｙｇｓｏ４で乾燥し、蒸発し
てｌへθ１〇−テトラヒドロー４６−シメチルー５−（
１−プ田ボキシー２．５−オキシド）−６Ｈ−ジベンゾ
（ｂ。

ｄ〕ビランな薄黄色の油２＆２ｔとして与えた。

この物質は以降の化学的加工に用いるの←十分な純度で
あった。

実施例１ １８．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロポキシ
−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、ｄ〕ビラン（１ｔ６ｇ、０．０４２６ｍ）をメタノ
ール（２ｓｏＭｌりに溶解して攪拌した溶液にイソプロ
ピルアミン（Ｑ　５　ｍｌ　）を加え、混合物を加熱し
て１時間還流し、冷却し、溶剤を蒸発した。残留物をク
ロロホルム（２ｏｏｍＪ）及び５ＸＨＣＩ　（２５０１
１１）に溶解し、層を分離し、水性相を（２Ｘ１ｏｏｉ
＋ｔ）クロロホルムで抽出した。集合したクロロホルム
抽出物に５％ＨＣｌ１００ｄを逆に流し、集合した水性
酸の層をＮａＯＨでｐｔｉ　１１の塩基にし、クロロホ
ルム（３Ｘ２００−）で抽出した。これらの抽出物を乾
燥し、蒸発したところ白色固体１１８９となった。これ
をメタノ−ＪＶ／イソプロパツールに溶解し、ＨＣＩガ
スで酸性にして塩を晶出させた。ろ過によって白色固体
を収集し、２回再晶出させ、真空乾燥して融点２０５−
２０６℃の３−（ス８．９．１０−テトラヒドロ−６−
オキソ−６Ｈ−ジペンゾ［ｂ、ｄ］ピラニル−３−オキ
シ）−１−（１−メチルエチル）アミノ−２−プロパツ
ールヒドロクロリド９、５　ｇを与えた。

実施例２ ス８．９．１０−テトラヒドロ−３−メチル−１−（１
−プロポキシ−２，６−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ
−ジペンゾ［ｂ、ｄ］ピラン（１２，ｌｉｔ。

ｏ、　０４２　ｍ　）をメタノール（２ｓｏｍＪ）ｋ溶
解した溶液にイソプロピルアミン（２５ｍ　）を加え、
混合物を攪拌し、加熱して１時間還流し、冷却し、溶剤
を蒸発したところ油となり、これは静置して凝固した。

これをメタノール（５０ｍＪ）及びイソプロパツール（
５０ｍ／　）に溶解し、ＨＣＩガスで酸性化して塩を晶
出させた。ろ過によって白色′固体を収集し、真空乾燥
して融点２５９−２６０℃の３−（ス８．９．１０−テ
トラヒドロ−３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ジペンゾ
［ｂ、ｄ）ピラニル−１−オキシ）−１−（１−メチル
エチル）アミノ−２−プロパツールヒドロクロリド８．
４ｇを与えた。

実施例３ 調製 ７、　ａ、　９．１０−テトラヒドロ−３−メチル−１
−（１−プロポキシ−２，３−オキシド）−６−オキソ
−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラン（９４，９゜ａｏ　
５３ｍ）をメタ／−＃（２５０ｄ）に溶解した溶液をｔ
−ブチルアミンで処理し、混合物を攪拌し、加熱して１
時間還流し、冷却し、溶剤を蒸発したところ灰色がかっ
た白色固体となった。この物質をＰｒｅｆ５０口ＨＰ　
Ｌ　Ｃ，シリカゲルのクロ゛マドグラフィーでクロロホ
ルム及びアンモニア化メタノールによって溶離して精製
し、白色固体１１５ｇを与えた。これをメタノール（１
５０ｍＪ）及びイソプロパツールに溶解し、ＨＣＩガス
で酸性にした。静置して白色固体が晶出し、これをろ過
によって収集し、真空乾燥して融点３０４−３０５℃の
３−（スｓ、ｇｉｏ−テトラヒドロー３−メチル−６−
オキソ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］ピラニル−１−オキ
シ）−１−（１−ｉ−ジメチルエチル）アミノ−２−プ
ロパツールヒドロクロリド１２．０．９を与えた。

実施例４ ス８．９．１０−テトラヒドロ−３−メチル−１−（１
−プロポキシ−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ
−ジベンゾ（ｂ　、　ｄ）ピラン（１１８ｇ、（１０４
１ｍ＞をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解して攪拌した
溶液に１−メチル−２−フェノキジエチルアミン（１５
ｇ、ｎ、１ｍ）を加え、混合物を５時間還流し、冷却し
、溶剤を蒸発した。残留物をクロロホルム（２ｘ５ｏｍ
ｚ）に溶解し、集合した抽出物を乾燥し、蒸発したとこ
ろ泡状の固体残留物になった。これをエタノールと、り
ｐロホルムと、エーテルとの混合物から二度再晶出させ
、真空乾燥して融点２０２−２０３℃の白色固体として
の３−　（ｚ　ａ、　９．１０−テトラヒドロ−３−メ
チル−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル
−１−オキシ）−１−（１−メチル−２−フェノキシエ
チル）アミノ−１−プロパツールヒドロクロリドｔａ１
ｇを与えた。

実施例５ −７’　ｏパノールヒドロクロリドの調製ス８．９．１
０−テトラヒドロ−４６−シメチルー３−（１−プロポ
キシ−４５−オキシド）−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピ
ランをメタノール（５００ｍｌ　）　ＶＣ溶解して攪拌
した溶液にインプロピルアミン（５０ｍ　）を加え、混
合物を加熱して１時間還流し、冷却し、溶剤を蒸発した
ところ固体残留物となった。これをインプロパツール（
ｓｏｉｌ）及びエーテル（３５０ｒｔｔｌ　）に溶解し
、ＭＣＩガスで酸性にした。冷却して、白色固体が晶出
し、これを２度再晶出させ、真空乾燥して融点１８４−
１８，５℃の３−（ス８，９．１０−テトラヒドロ−６
，６−シメチルー６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル−
３−オキシ）−１−（１−メチルエチル）アミノ−２−
プロパツールヒドロクロリド９．１ｇを与えた。

実施例６ Ｚ８．９．１０−テトラヒドロ−！ｌ、　６．６−　）
ジメチル−１−（１−プロポキシ−２，３−オキシド）
−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］ビラン（１４ｇ、００４６
ｍ）をメタノール（２５０１１７）に溶解して攪拌した
溶液にイソプロピルアミン（３０ｍ／）を加え、混合物
を加熱して１時間還流し、冷却し、溶剤を蒸発した。残
留物をＰｒｅｐ　５ｏｏＨＰＬＣ，シリカゲルのクロマ
トグラフィーでクロロホルム及びアンモニア化メタノー
ルによって溶離して精製し、黄色の油を与えた。これを
インプロパツール（２０ｏａｋ）及びエーテル（３００
ｍｌ　）に溶解し、ＭＣＩ、１スで酸性にした。静置し
て白色固体が晶出し、これをろ過によって収集し、真空
乾燥して融点１８０−１８２℃の６−（ス８．９．１０
−テトラヒドロへ４６−ドリメチルー６Ｈ−ジベンゾ（
ｂ。

ｄ〕ピラニル−１−オキシ）−１−（１−メチルエチル
）アミノ−２−プロパツールヒドロクロリド８．７９を
与えた。

実施例７ ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ビラニルース８．
９．１０−テトラヒドロ−３，４６−ドリメチルー１−
（１−プロポキシ−２，３−オキシド）−６Ｈ−ジベン
ゾ（ｂ、ｄ）ピラン（１８ｇ、０．０６１ｒＬ）ヲメタ
ノール（２５ｏｍ／）に溶解して攪拌した溶液にｔ−ブ
チルアミン（５０ｍ　）を加え、混合物を加熱して１時
間還流し、冷却し、溶剤を蒸発したところ油になった。

油をイソプロノ（ノール（１ｏｏｍｘ）及びエーテル（
３００禦ｔ）に溶解し、熱ろ過し、ＭＣＩガスで酸性に
した。エーテル（１ｏ　ｏｍＪ）を加えかつ冷却して、
固体が晶出し、これをろ過によって収集し、上述のよう
に再晶出させ、真空乾燥して融点１５８−１６０℃の白
色固体としての３−　（７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−３，４６−ドリメチルー６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）
ピラニル−１−オキシ・）−１−（＄１−ジメチルエチ
ル）アミノ−２−プロパツールヒドロクロリド＆ＯＩを
与えた。

実施例８ ７．８．９．１０−テトラヒドロ−３，６，６−）リメ
チル−１−（１−クロボキシ−２，５−オキシド）−６
Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ビラン（１２，４ｇ、α０４１
ｍ）をメタノール（５０口ｙｎｌ　）に溶解して攪拌し
た溶液にメチルアミン（５ｏ　ｒａｔ　）を加え、混合
物を２５℃に４時間攪拌し、次いで５０℃に１時間攪拌
した。混合物を冷却させて溶剤を蒸発したところ油１４
．２９になった。これをＰｒｅｐ５００ＨＰＬＣ，シリ
カゲルのクロマトグラフィーでアンモニア化メタノール
及びクロロホルムにより溶離して精製し、油１２８Ｉを
与えた。これをイソプロパツール（ｓｏｄ）及びエーテ
ル（２００Ｍｌ）　Ｋ溶解し、ＭＣＩガスで酸性にした
。静置して白色固体が晶出し、これを収集し、再晶出さ
せ、真空乾燥して融点１８７−１８８℃の３−　（７；
　８゜９．１０−テトラヒドロ−３，６，６−）リフチ
ル−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル−１−オキシ）
−１−メチルアミノ−２−プロノくノールヒドロクロリ
ド５．４ｇを与えた。

実施例９ ７、８．９．１０−テトラヒドロ−６−（１−プロポキ
シ−２，５−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ
（ｂ、ｃｔ）ビラン（１αＯｇ、Ｑ、０６６ｒｒＬ）を
窒素雰囲気下にメタノール（２５６ｄ）及びクロロホル
ム（５Ｑｙ）に溶解し【攪拌した溶液に、ピペリジン（
五４６９、［Ｌ０４ｍ）を加え、混合物を１８時間攪拌
した。溶剤を蒸発したところ残留物１＆４．９となり、
これをＰｒｅｌｌ　５００ＨＰＬＣ。

シリカゲルのクロマトグラフィーでクロロホルム及び５
Ｘアンモニア化メタノールにより溶離して精製し、油を
与えた。これをイソプロパツール（１ｏｏ１１１．）及
びメタノール（１０ｏｍＡりに溶解し、ＨＣＩガスで酸
性にした。静置して白色固体が晶出し、これをろ過によ
って収集し、真空乾燥して融点２２６−２２７℃の３−
（ス８．９．１０−テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−
ジベンゾ（ｂ。

ｄ〕ピラニル−３−オキシ）−１−（１−ピペリジニル
）−２−プロパツールヒドロクロ！Ｊ　）”　４．　Ｄ
Ｉを与えた。

実施例１０ ス８．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロポキシ
−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、ｄｌｌビラ（１ａＱｇ、ａｏｓ６ｍ）を窒素雰囲気
下にメタノール（２５ｏｍＩり及びクロロホルム（ｓ　
ｏｄ）に溶解して攪拌した溶液に、モノエチルアミン（
２５ｄ）を加え、混合物を４８時間攪拌した。溶剤を蒸
発したところ残留物１５．４ｇとなり、これをＰｒｅｐ
　５００ＨＰＬＣ。

シリカゲルのクロマトグラフィーでクロロホルム及び５
Ｘアンモニア化メタノールにより溶離して精製し、固体
残留物を与えた。これを無水エタノール（１５０ｄ）ｋ
溶解し、ＨＣＩガスで酸性にした。静置して白色固体が
晶出し、これをろ過によって収集し、真空乾燥して融点
１９５−１９４℃の３−（ス８．９．１０−テトラヒト
０−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］ピラニル−
３−オキシ）−１−エチルアミノ−２−プロパツールヒ
ドロクロリド１０．６９を与えた。

実施例１１ ス８．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロポキシ
−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、ｄ）ビラン（１αｏｇ、　１１ｏ３６ｖｒｔ）を窒
素雰囲気下にメタノール（２５０ｍＪ）及びりロロホル
ム（ｓｏｍｅ）に溶解して攪拌した溶液に、モノメチル
アミン（２５ｍ）を加え、混合物な１８時間攪拌した。

溶剤を蒸発したところ残留物ＩＮｄＦとなり、これをＰ
ｒｅｐ５００ＨＰＬＣ。

シリカゲルのクロマトグラフィーでクロロホルム及び５
％アンモニア化メタノールにより溶離して精製し、白色
固体を与えた。これを無水エタノール（２００１ｎｌ）
及びイソプロパ／−１１ｚ（２００ｍｌ）に溶解し、　
ＨＣＩガスで酸性にした。静置して白色固体が晶出し、
これをろ過によつ【収集し、真空乾燥して融点２１　Ｂ
−２１９℃の３−（ス８，９．１０−テトラヒドロ−６
−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル−３−オ
キシ）−１−メチルアミノ−２−プロパツールヒドロク
ロリトロ、９ｇを与えた。

実施例１２ ７、８．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロポキ
シ−２，５−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ
［ｂｔｄ〕ビラン（１［Ｌ０９、［Ｌ０３６１ｒＬ）を
窒素雰囲気下にメタノール（２５０１１Ｌｌ）及びクロ
ロホルム（５Ｏ＋Ｕ）に溶解して攪拌した溶液に、ジメ
チルアミン（２５１１１／）を加え、混合物を１８時間
攪拌した。溶剤を蒸発したところ油状の残留物１４．２
ｇとなった。これをＰｒｅｐ　５００　ＨＰＬＣ。

シリカゲルのクロマトグラフィーでクロロホルム及び５
％アンモニア化メタノールにより溶離して精製し、白色
固体を与えた。これをイソプロパンー／Ｌ／（１００ｍ
Ｊ）及びメタノール（１００ｍｊりに溶解し、　ＨＣＩ
ガスで酸性にした。静置して固体が晶出し、これをろ過
によって収集し、真空乾燥して融点２０５−２０６℃の
３−（ス８．９．１０−テトラヒドロ−６−オキソ−６
Ｈ−ジベンゾ（ｂ。

ｄ〕ピラニル−６−オキシ）−１−ジメチルアミン−２
−プロパツールヒドロクロリドｌｈ４ｇを与えた。

実施例１５ ３−（ス８．９．１０−テトラヒドロ−６−オキソｌ　
８．９．１　ローテトラヒドロ−３−（１−プロポキシ
−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ、ｄ］ビラｙ（１０，Ｏｆｉ、　０．０３６ｍ）を窒
素雰囲気下にメタノール（２５０ｍＪ）及びクロロホル
ム（５ｏｄ）に溶解して攪拌した溶液に、ｎ−プロピル
アミン（２，４，ｌｉ’、（１０４１ｍ）を加え、混合
物を７２時間攪拌した。溶剤を蒸発したところ油状の残
留物１＆１ｇとなり、これをＰｒｅｐ５００ＨＰＬＣ，
シリカゲルのクロマトグラフィーでりｐロホルム及び５
Ｘアンモニア化メタノールにより溶離して精製し、白色
固体６．１ｇを与えた。これをメタノール（１ｏｏｍＪ
）及びイソプロパツール（１ｏａｄ）に溶解しＨＣＩガ
スで酸性にした。静置して白色固体が晶出し、これをろ
過によって収集し、真空乾燥して融点２０３−２０４℃
の３−（ス８．９．１０−テトラヒドロ−６−オキソ−
６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ］ピラニル−３−オキシ）−１
−（プロピルアミノ）−２−プロパノ−〃ヒドロクロリ
ド４．２ｇを与えた。

実施例１４ ス８．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロポヤシ
−２，５−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（
ｂｅｄ）ビラｙ（１ａｏ９、ａｏｓ６ｍ）を窒素雰囲気
下にメタノール（２５ｏｙ）及びクロロホルム（５０ｄ
）ｋ溶解して攪拌した溶液に、ジエチルアミ：／（２，
９９、ＩＩＬ０４ｍ）を加え、混合物を２４時間攪拌し
た。反応にさらにジエチルアミン（２，９９、ｏ、　０
４　ｍ　）を装入して５５℃に２４時間加熱した。溶剤
を蒸発したところ油１五４Ｉとなり、これをＰｒｅｙ　
５０　ｏＨＰＬＣ，シリカゲルのクロマトグラフィーで
クロロホルム及び５％アンモニア化メタノールにより溶
離して精製し、油１ｎ、６１１を与えた。これをメタノ
ール（１００ｗｒｌ　）及びイソプロパツール（１０ｏ
ｍＡりに溶解シ、ＨＣＩガスで酸性にした。静置して固
体が晶出し、これをろ過によって収集し、真空乾燥して
融点１４９−１５０℃の３−（ス８．９．１０−テトラ
ヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ）ピラニ
ル−３−オキシ）−１−（ジエチルアミノ）−２−プロ
パツールヒドロクロリド８，２ｇを与えた。

実施例１５ ス８．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロポキシ
−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ［
：ｂ、ｄ）ビラン（１０，０１１，０，０３６ｍ）を窒
素雰囲気下にメタノール（２５０ｇ＋７）及びクロロホ
ルム（５０ｄ）に溶解して攪拌した溶液に、１−メチル
−２−フェニルエチルアミン（６，０ｇ、［Ｌｏ　４ｔ
ｌ）を加え、混合物を９６時間攪拌した。

溶剤を蒸発したところ油状残留物１４．４１１となり、
これをＰｒｅｐ　５０　ｏＨＰＬｃ、　シリカゲルのク
ロマトグラフイーヤクロロホルム及び５Ｎアンモニア化
メタノールにより溶離して精製し、純粋アミン塩基４．
４ｇを与えた。これを無水エタノール（ｔｏｏｌ＋／）
に溶解し、ＭＣＩガスで酸性にした。

静置して白色固体が晶出し、これをろ過によって収集し
、真空乾燥して融点１７Ｂ−１７９℃の３−（ス８．θ
１０−テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ
、ｄ）ピラニル−３−オキシ）−１−（１−メチル−２
−フェノキシエチル）アミノ−２−プロパツールヒドロ
クロリド４．０ｇを与えた。

実施例１６ ス８．９．　Ｉ　Ｏ−テトラヒドロ−３−（１−プロポ
キシ−２，５−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベン
ゾ（ｂ、ｄ）ビラン（１（ｌｏｇ、ｏ、ｏ３６ｍ）を窒
素雰囲気下にメタノール（２５０１ｎｌ）及びクロロホ
ルム（５Ｇ＋１１７）に溶解して攪拌した溶液に、ピロ
リジン（１４９，０，０５ｍ）を加え、混合物を１８時
間攪拌した。溶剤を蒸発したところ残留物１５４９とな
り、これをＰｒｅｐ５００、ＨＰＬＣ。

シリカゲルのクロマトグラフィーでクロロホルム及び５
％アンモニア化メタノールにより溶離して精製し、純粋
アミン塩基を油として与えた。これをメタノール（５０
ｄ）及びインプロパツール（５０ｍＪ）に溶解し、ＨＣ
Ｉガスで酸性にした。静置して白色固体が晶出し、これ
をろ過によって収集し、真空乾燥して融点１９５−１９
６℃の３−（ス８．９．１０−テトラヒドロ−６−オキ
ソ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル−３−オキシ）
−１−（１−ピロリジニル）−２−７’ロバノールヒド
ロクロリド７、５　ｇを与えた。

実施例１７ シ）−１−（フェニルメチル）アミノ−２−ブロス８．
９．１０−テトラヒトａ−３−（１−プロポキシ−２，
６−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ
］ピラン（１（ＬＯｇ、α０３６ｍ）を窒素雰囲気下に
メタノール（２５０ｍ）及びクロロホルム（５０ｍ）に
溶解して攪拌した溶液に、ベンジルアミン（４，３ｇ、
ａｏ　４１Ｆｌ）を加え、混合物を４８時間攪拌した。

溶剤を蒸発したところ残留物ｌＮ１ｇとなり、これをＰ
ｒｅｐ５００ＨＰＬＣ，シリカゲルのりμマドグラフィ
ーでクロロホルム及び５Ｘアンモニア化メタノールによ
り溶離して精製し、油とし【の純粋遊離塩基を与えた。

これをメタノール（１００ｍｌ）及びインプロパツール
（１００ｄ）に溶解し、ＨＣＩガスで酸性にした。静置
し【白色固体が晶出し、これをろ過によって収集し、真
空乾燥して融点２２２−２２５℃の３−（スミ、９．１
０−テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、
ｄ）ピラニル−３−オキシ）−１−（フェニルメチル）
アミノ−２−プロパノールヒドロクロリド５．７ｇを与
えた。

実施例１Ｂ ス８．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロポキシ
−４３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ
、ｄ］ビラ／（１［ＬＯｇ、ｏ、　０５６　ｍ　）を窒
素雰囲気下にメタノール（２ｓｏｍｚ）及びクロロホル
ム（ｓ　ａｌｌｉｌ）に溶解して攪拌した溶液に、シク
ロプロピルアミン（５，７９、ｏ、１ｏｍ）を加え、混
合物を１８時間攪拌した。溶剤を蒸発したところ油状残
留物１２．６ｐとなり、これをＰｒｅｐ５ＱＯＨＰＬＣ
，シリカゲルのクロマトグラフィーでクロロホルム及び
５Ｘアンモニア化メタノールにより溶離して精製し、固
体６．４ｇとしての純粋アミン塩基を与えた。これをメ
タノール（１５゜ｄ）及びイソプロパツール（１５ｏｍ
ｌりに溶解し、ＨＣＩガスで酸性にした。静置して白色
固体が晶出し、これをろ過によって収集し、真空乾燥し
て融点１８５−１８６℃の３−　（７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）
ピラニル−３−オキシ）−１−（シクロプロピルアミノ
）−２−プロパツールヒドロクロＩＪ　）’　５．７ｇ
を与えた。

実施例１９ ス８．９．１０−テトラヒドロ−５−（１−プロポキシ
−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、ｄ）ビラン（１［ＬＯｇ、［ＬＤ　３６ｍ）を窒素
雰囲気下にメタノール（２ｓ　ｏｌＬｔ）及びクロロホ
ルム（５０ｍ）に溶解して攪拌した溶液ｋ、ｔ−ブチル
アミ７（５，２ｆｌ、［ＬＤ７２７１）を加え、混合物
を１８時間攪拌した。溶剤を蒸発したところ固体残留物
１５．５１となり、これをＰｒｅｐ’　５００ＨＰＬＣ
，シリカゲルのクロマトグラフィーでクロロホルム及び
５Ｘアンモニア化メタノールにより溶離して精製し、固
体としての純粋塩基を与えた。これをメタノール（１５
０ｍＪ）及びイソプロパツール（１ｓｏｄ）に溶解し、
ＨＣＩガスで酸性にした。静置して白色固体が晶出し、
これをろ過によって収集し、真空乾燥して融点２８６−
２８７℃の３−（ｌＥＬ９１ｏ−テトラヒドロ−６−オ
キソ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル−３−オキシ
）−１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−２−プロ
パノールヒドロクルリドＩＣＬ６，９を与えた。

実施例２０ ７、８．９．１０−テトラヒドロ−６−（１−プロポキ
シ−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ
（ｂａｄ）ビラン（１Ｑ、Ｏｇ、０．０３６ｍ・）を窒
素雰囲気下にメタノール（２５ｏｍｌ）及びクロロホル
ム（５ｏｔＪ）＄溶解して攪拌した溶液に、エタノール
アミン（４，３９、ａｏ　７２ｍ）を加え、混合物を４
８時間攪拌した。溶剤を蒸発したところ残留物１３．４
ｇとなり、これをＰｒｅｐ５００ＨＰＬＣ，シリカゲル
のクロマトグラフィーでクロロホルム及び１０Ｘアンモ
ニア化メタノールにより溶離して精製し、油８．４　ｆ
ｉとしての純粋塩基を与えた。これを熱無水エタノール
（７５ＷＬｌ）に溶解し、静置して白色固体が晶出し、
これをろ過によって収集し、真空乾燥して融点７９−８
０℃のス８．９．１０−テトラヒドロ−６−オキソ−６
Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ〕ピラニル−３−オキシ）−１−
（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２−プロパツール５
．２ｇを与えた。

実施例２１ ス８．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロボキシ
−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ、ｄ：］ピラン（１００ｇ、ｏ、　ｏ　ｓ　６ｍ　）
を窒素雰囲気下にメタノール（２５０＋ｎｌ）及びクロ
ロホルム（５０ｍＡりに溶解して攪拌した溶液に、アニ
リン（６２ｇ、０．０７４ｍ）を加え、混合物を加熱し
て１時間還流した。溶剤を蒸発したところ残留物１３．
４，９となり、これをＰｒｅｐ５００ＨＰ　Ｌ　Ｃ，シ
リカゲルのクロマトグラフィーでクロロホルム及び５％
アンモニア化メタノールで溶離して精製し、油としての
アミン塩基を与えた。

これを無水エタノール（１０口０及び酢酸エチル（１ｏ
ｏｍＪ）に溶解し、ＨＣＩガスで酸性にした。

静置して白色固体が晶出し、これをろ過によって収集し
、真空乾燥して融点１７５−１７４℃の６−（ス８．９
．１０−テトラヒドロ−６−オキシー６Ｈ−ジペンゾ（
ｂ、ｄ〕ピラニル−３−オキシ）−１−（フェニルアミ
ノ）−２−プロパツールヒドロクロリド五１ｇを与えた
。

実施例２２ 一６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル−３−オキ７、８
．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロポキシ−２
，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、
ｄ’ｌビラン（１［Ｌｏｇ、０．０５６ｍ）を窒素雰囲
気下にメタノール（２５０ｍ　）及びクロロホルム（５
０Ｉｎｌ）に溶解して攪拌した溶液に、シクロペンチル
アミン（６，に９．　１０７４ｍ）を加え、混合物を加
熱し１時間還流した。溶剤を蒸発したところ油状残留物
となり、これをＰｒｅｐ　。

５００ＨＰＬＣ１シリカゲルのクロマトグラフィーでク
ロロホルム及び３Ｘアンモニア化メタノールで溶離して
精製し、固体としての純粋アミン塩基を与えた。これを
無水エタノール（２００ｍ　）に溶解し、ＨＣＩガスで
酸性にした。静置して白色固体が晶出し、これをろ過に
よって収集し、真空乾燥して融点２２４−２２５℃の３
−（ス８，９，１０−テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ
−ジベンゾ〔ｂ、ｄ〕ピラニル−３−オキシ）−１−シ
クロペンチルアミノ−２−プロパツールヒドロクロリド
′５．４ｇを与えた。

実施例２３ ス８．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロポキシ
−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、ｄ〕ビラ／（１０，０ｇ、ｏ、　ｏ　３（５ｍ　）
を窒素雰囲気下にメタノール（２ｓｏｍＪ）及びクロロ
ホルム（５０ｍＡりＶＣ溶解して攪拌した溶液に、イミ
ダゾール（２，７ｇ、ｎ、０４７１）を加え、加熱して
３時間還流した。溶剤を蒸発したところ残留物となり、
これをＰｒｅｐ　５００ＨＰＬＣ，シリカゲルのクロマ
トグラフィーでクロロホルム及び５％アンモニア化メタ
ノールにより溶離して精製し、固体＆５ｇとしての純粋
アミン塩基を与えた。これを無水エタノール（１００ｍ
Ｊ）及び酢酸エチル（１００ｍｊ）に溶解し、ＨＣＩガ
スで酸性にした。

静置して白色固体が晶出し、これをろ過によって収集し
、真空乾燥して融点１７１ｉ７２℃の３−　（７，ｓ、
　９．１０−テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ　、　ｄ　］］ピラニルー３−オキシ−１−（Ｉ
Ｈ−イミダゾルー１−イル）−２−プロパツールヒドロ
クロリド５．．４９を与えた。

実施例２４ の調製 ３−アミノ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ。

ｄ〕ピラン（４，７７ｆｉ、ｏ、　０２２６ｍ　）をメ
タノール（ｔ５Ｌ）ｋ溶解して攪拌した還流状態の溶液
に、１　Ｂ、　９．１０−テトラヒドロ−５−（１−プ
ロポキシ−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジ
ベンゾ〔ｂｌｄ〕ビ５　ン（５，８１／、０．０２１ｍ
）を加え、混合物を５日間攪拌し、次いで、ゆっくりと
周囲温度ｋまで冷却させた。黄色の固体が晶出し、これ
をろ過によって収集して粗精生成物４．８ｇを与えた。

これを還流状態でエチレ゛ングリコールモノメチルエー
テル（４００ｍｌ）に溶解し、木炭で脱色し、熱ろ過し
、溶剤の容積を２００ｒｎｌにまで減らした。静置して
黄色固体が晶出し、これをろ過によって収集し、メタノ
ールで洗浄し、真空乾燥して融点２０９−２１０℃の３
−（ス８゜９．１０−テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ
−ジベンゾ［ｂ、ｄ］ピラニル−３−オキシ）−１−（
６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル−３−ア
ミノ）−２−プロパツール１０９を与えた。

実施例２５ リドの調製 ス８．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロポキシ
−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、ｄ）ビラ／（ＩＱ、Ｏｇ、ｏ、　０３　（Ｓ　ｍ　
）を９素雰囲気下にメタノール（２ｓｏｍ／）及びクロ
ロホルム（５０１Ｒ１）に溶解して攪拌した溶液に、無
水アンモニア（２５ｉＪ）を加え、混合物を２４時間攪
拌した。溶剤を蒸発したところ残留物１３．２ｇとなり
、これをＰｒｅｐ　５０　ｏＨＰＬＣ，シ、リカゲルの
クロマトグラフィーでクロロホルムｊび１０％のアンモ
ニア化メタノールにより溶離して精製し、油４．２ｇを
与えた。これを無水エタノール（１ｏｏｍｚ）に溶解し
ＨＣｌで酸性にした。静置して白色固体が晶出しこれを
ろ過によって収集し、真空乾燥して融点２４９−２５０
℃の３−　（７，Ｅｌ。

５！１０−テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ
（ｂｅｄ）ピラニル−３−オキシ）−１−（アミン）−
２−プルパノールヒドロクロリド２．４ｇを与えた。

実施例２６ ス８．９．１０−テトラヒドロ−３−（１−プロポキシ
−２，３−オキシド）−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（
ｂ、ｄ）ビラン（１０，０，）７１．　１ｏｆ６ｔｙｔ
）を窒素雰囲気下にメタノール（２５０ｍｌ　）及びク
ロロホルム（ｓｏｄ）に溶解して攪拌した溶液に、無水
アンモニア（２ｓ＋ｊ）を加え、混合物を２４時間攪拌
した。溶剤を蒸発したところ残留物１已２ｇとなり、こ
れをＰｒｅｐ５００ＨＰＬＣ，シリカゲルでクロロホル
ム及び１０Ｘアンモニア化メタノールにより溶離して精
製し、油２．３９を与えた。

これをメタノール（ｚｓｄ）と、水（１ｏ１ｉｌ）と、
無水エーテル（２０ｄ）との混合物に溶解し、ＨＣＩガ
スで酸性にした。静置して白色固体が晶出し、これをろ
過によって収集し、真空乾燥して融点２１Ｂ−２１９℃
１１’）Ｎ、Ｎ−ジ［：　３−　（７，８，９゜１０−
テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂｔａ］
ピラニル−３−オキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ア
ミンヒトμクロリド１２．９を与えた。

本発明の化合物は有用な抗低酸素症活性を有する。すな
わち、本発明の化合物は低酸素環境に露呈された動物の
要分を伸ばす。この活性をマウスで簡便に測定する。マ
ウスのグループに試験化合物の段階的投与量を腹腔内投
与した後の種々の時間において試験する。低酸素環境（
窒素９６Ｘ及び酸素４Ｘ）における動物の生残り時間を
記録する。同時にビヒクル処理した動物と実験グループ
との統計比較（ウイルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　）
ランク合計）を行う。化合物について投与量応答、時間
経過、最小活性投与量（ＭＡＤ）をめる。

またその他の投与様式を用いることもできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｘは酸素又はジアルキル（各々のアルキル基の
   炭素数は１〜７である）であり；Ｒは水素又は炭素数１
   〜７のアルキルであり；Ａは第一、第二又は第三アミノ
   である〕 を有する化合物。 ２　次式； （式中、ｘは酸素又はジメチルでありｓＨは水素又はメ
   チルであり；Ａは第一、第二又は第三アミノである） を有する化合物。 〔式中、Ｘは酸素又はジメチルであり；Ｒは水素又はメ
   チルであり； （ここで、Ｒ１及びＲ１は独立に水素、Ｃ，−Ｃγのア
   ルキル、Ｃｓ−Ｃ１のシクロアルキル、アリール、複素
   アリール、ＣマーＣ参のアラルキル、アリールオキシア
   ルキル、ｅｓｃ＠０アルカノールになることができるか
   、或はＲ１及びＲ３は一緒になってヘテｐ原子を０−３
   及び炭素原子を２−７含有する環式もしくは複素環式環
   を構成する）〕を有する化合物。 電　次式： （式中、Ｘは酸素又はジメチルであり；Ｒは水素又はメ
   チルであり；Ａはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
   ノ、エチルア々）、ジエチルアミノ、讐−プルピルアミ
   ノ、イソプルピルアミノ、シタ賞プｐビルアミノ、ｔ−
   ブチルアミノ、エタノールアミノ、シクロペンチルアミ
   ノ、ピロリトノ、ピペリトノ、アナリノ、ベンジルアミ
   ノ、イミダゾ、１−フェノキシ−２−プルピルアミノ、
   ３−アミノ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ｄ〕ビ
   テニル、又は２−とドルキシ−５−（７Ｂ、　９゜１０
   −テトラヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ
   ）ピラニル−５−オキシ）プルピルアミノである） を有する化合物。 ６、Ｘが酸素である特許請求の範囲第４項記載のソー６
   Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル−５−オキシ）−１−
   （１−ピペリジニル）−２−プルパノールヒドロクロリ
   ド化合物。 Ｚ　５−（ス８．９．１０−テトラヒドロ−６−オキソ
   −６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル−３−オキシ）ｌ
   −（シフレプロビルアミノ）−２−プロパツール化合物
   。 ８．４−（ス８，５１０−テトラヒドロ−６−オキソ−
   ６■−ジベンゾ（ｂ、ｄ）ピラニル−３−オθ　５−（
   ス８．９．１Ｑ−テトラヒト＄２−５−メチル−６−オ
   キソ−６■−ジベンゾ［ｂ、ｄ）ピラニル−１−オキシ
   ）−１−（１−１−ジメチルエチル）アミノ−２−プロ
   パツール化合物。 １ａ　３−、（７，ａ９，１０−？）ｆｆヒＦＲ−６−
   ＃中ソ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｄ）ビラニ＃−５−オキ
   シ）−１−（ＩＨ−イ識ダシルー１−イル）−２−プル
   パノールヒト四りｐリド化合物。 １１一般式： 〔式中、Ｘは酸素又はジアルキル（各々のアルキル基の
   炭素数は１〜７である）であり；Ｒは水素又は炭素数１
   〜７のアルキルである〕 ｔ−有するフェノールビランを不活性溶剤中でアルカリ
   金属上ド田キシド及び過剰のエビハルヒドリンに反応さ
   せ、次いで生成したエポキシドをアンモニア又は第一も
   しくは第二アミンに反応させて、ｃ式中、Ｘ及びＲは上
   に定−した通りであり；Ａは第一、第二又は第三アミノ
   である） を有するジベンゾビランの製造方法。