NO843723L - Dibenzopyran-derivater. - Google Patents

Dibenzopyran-derivater.

Info

Publication number
NO843723L
NO843723L NO843723A NO843723A NO843723L NO 843723 L NO843723 L NO 843723L NO 843723 A NO843723 A NO 843723A NO 843723 A NO843723 A NO 843723A NO 843723 L NO843723 L NO 843723L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dibenzo
tetrahydro
oxo
pyranyl
oxy
Prior art date
Application number
NO843723A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Conrad Griffith
Original Assignee
Pennwalt Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pennwalt Corp filed Critical Pennwalt Corp
Publication of NO843723L publication Critical patent/NO843723L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Non-Adjustable Resistors (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 7 , 8 , 9,10-tetrahydro-6H-dibenzo(b,d)pyranyloksyaminopropanoler.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse har anvendelig antihypoksia-aktivitet, dvs. de beskytter varmblodige dyr mot virkninger av oksygenmangel.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes 7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo(b,d)pyranyloksyaminopropanoler med den generelle formel (1):
hvor X er oksygen eller dialkyl hvori hver alkylgruppe inneholder 1-7 karbonatomer ( C^- C^), R er hydrogen eller alkyl inneholdende 1-7 karbonatomer (C^-C^), og A
er en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser og fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelsene.
Forbindelsene i foreliggende forbindelse kan lett fremstilles fra 3-hydroksy og l-hydroksy-3-metyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo(b,d)pyron og -pyran som er kjente forbindelser. Pyron- og pyranutgangsmaterialene kan fremstilles som beskrevet i R. Adams og B.R. Baker, J. Am. Chem. Soc., 62, 2405 (1940). Således kondenserer man orsinol eller res-orsinol med etylcykloheksanon-2-karboksylat i nærvær av fosforoksyklorid, hvilket gir de tilsvarende pyroner, som overføres i 6,6-dimetylpyraner (formel 2) ved behandling med metylmagnesiumjodid..
Behandlingen av disse fenoliske pyraner (2) med et alkali- hydroksyd såsom natrium- eller kaliumhydroksyd, og et overskudd av et epihalogenhydrin, såsom epiklorhydrin i et egnet inert løsningsmiddel, gir de tilsvarende epoksyder (3), hvor X og R er som beskrevet under (1).
Forbindelsene med den generelle formel 1, hvor A er en primær, sekundær eller tertiær aminogruppe, fremstilles fra epoksydene (formel 3) ved behandling med en løsning av ammoniakk eller det tilsvarende primære eller sekundære amin i et egnet løsningsmiddel (f.eks. metanol, kloroform, tetrahydrofuran).
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse om-fatter også syreaddisjonssalter som er farmasøytisk aksept-able. Syreaddisjonssalter innbefatter slike som stammer fra både organiske og uorganiske syrer, såsom f.eks. eddiksyre, maleinsyre, malinsyre, fumarsyre, ravsyre, succinaminsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, svovelsyre, fosforsyre og lignende.
Aminer som kan omsettes under dannelse av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er A-H hvor og hvor R og R_ uavhengig kan være hydrogen, C^-C7-alkyl, C3-C7~cykloalkyl, fenyl, C7-Cg-fenyl-
alkyl, C2-Cg-alkanol, imidazolyl, 6-okso-6H-dibenzo-(b,d)pyran-3-yl, 2-hydroksy-3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo-(b,d)pyranyl-3-oksy)propyl, eller hvor R^og R2tilsammen danner en ring inneholdene 1-3 heterogen-atomer og 2-7 karbonatomer.
De følgende spesifike eksempler skal illustrere fremstil-lingen av epoksydene (3) og overføringen dem i forbindelsene med den generelle formel (1) ved behandling med en rekke aminer innbefattet ammoniakk, metylamin, dimetylamin, etylamin, dietylamin, n-propylamin, isopropylamin, cyklopropylamin, t-butylamin, etanolamin, cyklopentylamin, pyrrolidin, piperidin, anilin, benzylamin, imidazol, 1-fen-oksy-2-propylamin, og 3-amino-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran.
Fremstilling av mellomprodukter
Metode 1
Fremstilling av 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 3- metyl- l-( 1- propoksy-2, 3- oksyd)- 6- okso- 6H- dibenzo( b, d) pyran
Til en omrørt løsning av NaOH (4,0 g, 0,1 m) i dimetylsul-foksyd (DMSO) (250 ml) og vann (250 ml) satte man 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroksy-3-metyl-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (20,0 g, 0,087 m) og rørte blandingen 5 minutter, og behandlet så med epiklorhydrin (50 ml). Etter 5 timer ble blandingen avkjølt i et isbad i 30 minutter, og det ut-feltes da faste stoff isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 7,8,9,10-tetrahydro-3-metyl-l-(l-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran som et hvitt faststoff. Smp. 164-165°C. En analyseprøve omkrystallisert fra metanol smeltet ved 165-166°C.
Metode 2
Fremstilling av 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 3-( l- propoksy- 2, 3-oksyd)- 6- okso- 6H- dibenzo( b, d) pyran
Til en omrørt løsning av NaOH (2,0 g, 0,05 m) i DMSO (125 ml) og vann (125 ml) satte man 7,8,9,10-tetrahydro-3-hydroksy-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,046 m). Når en løsning erholdtes, ble blandingen behandlet med epiklorhydrin (35 ml) og rørt i 56 timer. Et hvitt faststoff ut-feltes, som ble samlet ved filtrering og ga 12,1 g av en blanding bestående av ca. 90 % 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-2-propanol. Det rene epoksyd erholdtes ved kromatografi på Si02og krystallisering fra metanol/kloroform, hvilket gir 8,0 g av et hvitt faststoff, smp. 120-121°C.
Metode 3
Fremstilling av 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 3, 6, 6- trimetyl- 1, 1-( 1-propoksy- 2, 3- oksyd)- 6H- dibenzo( b, d) pyran
Til en omrørt løsning av NaOH (2,4 g, 0,06 m) i DMSO (125 ml) og vann (125 ml) satte man 7,8,9,10-tetrahydro-3,6,6-trimetyl-l-hydroksy-6H-dibenzo(b,d)pyran (13,1 g, 0,054 m) i DMSO (125 ml) og vann (125 ml) og deretter epiklorhydrin (34,8 g, 0,376 m) og rørte blandingen i 5 timer, behandlet med vann (0,5 1) og ekstraherte med eter (3 x 300 ml). De samlede eterekstrakter ble tørket over MgSO^ og inndampet, hvilket ga 7,8,9,10-tetrahydro-3,6,6-trimetyl-l-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6H-dibenzo(b,d)pyran som en lysegul olje, 14,0 g. Dette materialet var tilstrekkelig rent til bruk som det er for ytterligere kjemiske omsetninger.
Metode 4
Fremstilling av 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6, 6- dimetyl- 3-( l- propoksy- 2 , 3- oksyd)- 6H- dibenzo( b, d) pyran
Til en omrørt løsning av NaOH (4,0 g, 0,1 m) DMSO (250 ml) og vann (250 ml) satte man 7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimetyl-3-hydroksy-6H-dibenzo(b,d)pyran (21,3 g, 0,0926 m) og deretter epiklorhydrin (60 g, 0,648 m) og rørte blandingen i 5 timer, behandlet med vann (1 liter) og ekstraherte med eter (3 x 500 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over MgSO^og inndampet, hvilket ga 7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimetyl-3-(l-propoksy-2,3-oksyd)-6H-dibenzo(b,d)pyran som en lysegul olje, 23,2 g). Dette materialet var tilstrekkelig rent til bruk som det er for ytterligere kjemiske omsetninger.
Eksempel 1
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l-( 1- metyletyl) amino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (11,6 g, 0,0426 m) i metanol (250 ml) satte man isopropylamin (25 ml) og oppvarmet blandingen ved tilbakeløp i 1 time, avkjølte og for-dampet løsningsmiddelet. Resten ble oppløst i kloroform (200 ml) og 5 % HC1 (250 ml), sjiktene ble separert og den vandige fase ekstrahert med (2 x 100 ml) kloroform. De samlede kloroformekstrakter ble tilbakevasket med 100 ml 5 % HC1 og de kombinerte vandige sjikt ble gjort basiske til pH 11 med NaOH og ekstrahert med kloroform (3 x 200 ml). Disse ekstrakter ble tørket og inndampet til et hvitt faststoff, 11,8 g. Dette ble oppløst i metanol/isopropanol, surgjort med HCl-gass, og saltet fikk krystallisere. Det hvite faste stoff ble isolert ved filtrering, omkrystallisert en andre gang og vakuumtørket, hvilket ga 9,5 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-l-(l-metyletyl)amino-2-propanolhydroklorid, smp. 205-206°C.
Eksempel 2
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 3- metyl- 6- okso- 6H-dibenzo( b, d) pyranyl- l- oksy)- l-( 1- metyletyl) amino- 2- propanolhydroklorid
En løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-metyl-l-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (12 g, 0,042 m) i metanol (250 ml) ble behandlet med isopropylamin (25 ml), og blandingen rørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, avkjølt, og løsningsmiddelet inndampet til en olje som størknet etter henstand. Denne ble oppløst i metanol (50 ml) og isopropanol (50 ml), surgjort med HCl-gass, og saltet fikk krystallisere. Det hvite faste stoff ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 8,4 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-3-metyl-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyra- nyl-l-oksy)-l-(1-metyletyl)amino-2-propanolhydroklorid, smp. 259-260°C.
Eksempel 3
Fremstiling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 3- metyl- 6- okso- 6H- di-benzo( b, d) pyranyl- l- oksy)-!-(!, 1- dimetyletyl) amino- 2- propanolhydroklorid
En løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-metyl-l-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (9,4 g, 0,033 m) i metanol (250 ml) ble behandlet med t-butylamin og blandingen rørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, avkjølt, og løsningsmiddelet inndampet til et off-white faststoff. Dette materialet ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og ammoniert metanol, hvilket ga et hvitt faststoff, 11,5 g. Dette ble opp-løst i metanol (150 ml) og isopropanol og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 12,0 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-3-metyl-6-okso-6H-dibenzo(b,d)-pyranyl-l-oksy-(1,1-dimetyletyl)amino-2-propanolhydroklorid, smp. 304-305°C.
Eksempel 4
Fremstilling av 3-( 7 , 8, 9, 10- tetrahydro- 3- metyl- 6- okso- 6H-dibenzo( b, d) pyranyl- l- oksy)- 1-( l- metyl- 2- fenoksyetyl) amino-2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-metyl-l-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (11,8 g, 0,041 m) i metanol (250 ml) satte man l-metyl-2-fenoksy-etylamin (15 g, 0,1 m) og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 5 timer, avkjølt, og løsningsmiddelet inndampet. Resten ble oppløst i kloroform (2 x 50 ml) og de kombinerte kloroformekstrakter tørket og inndampet til en skumaktig fast rest. Denne ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av etanol, kloroform og eter og vakuumtørket, hvilket ga 9,1 g 3- (7,8,9,10-tetrahydro-3-metyl-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyra-nyl-oksy)-1-(1-metyl-2-fenoksyetyl)amino-l-propanolhydro-
klorid som et hvitt faststoff, smp. 202-203°C.
Eksempel 5
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6, 6- dimetyl- 6H- di-benzo( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l-( 1- metyletyl) amino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimetyl-3-(l-propoksy-2,3-oksyd)-6H-dibenzo(b,d)pyran i metanol (500 ml) satte man isopropylamin (50 ml), og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, avkjølt, og løsningsmiddelet inndampet til en fast rest. Denne ble oppløst i isopropanol (50 ml) og eter (350 ml) og surgjor med HCl-gass. Ved av-kjøling krystalliserte et hvitt faststoff, som ble omkrystallisert to ganger og vakuumtørket, hvilket ga 9,1 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimetyl-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-(1-metyletyl)amino-2-propanolhydroklorid, smp. 184-186°C.
Eksempel 6
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 3, 6, 6- trimetyl- 6H-dibenzo( b, d) pyran y 1- 1- oksy)- 1-( 1- metyletyl) amino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3,6,6-trimetyl-1-(l-propoksy-2,3-oksyd)-6H-dibenzo(b,d)pyran (14 g, 0,046 m) i metanol (250 ml) satte man isopropylamin (30 ml) og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, avkjølt, og løsningsmiddelet inndampet. Resten ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og ammoniert metanol, og ga en gul olje. Denne ble oppløst i isopropanol (200 ml) og eter (300 ml), surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 8,7 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-3,6,6-trimetyl-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-l-oksy)-l-(1-metyletyl)amino-2-propanolhydroklorid, smp. 180-182°C.
Eksempel 7
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 3, 6, 6- trimetyl- 6H-dibenzo( b, d) pyranyl- l- oksy)- 1-( 1, 1- dimetyletyl) amino- 2- pro-pan olhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3,6,6-trimetyl-1-(l-propoksy-2,3-oksyd)-6H-dibenzo(b,d)pyran (18 g, 0,06 m) i metanol (250 ml) satte man t-butylamin (30 ml) og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, avkjølt, og løsningsmiddelet inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i isopropanol (100 ml) og eter (300 ml), varmfiltrert, og surgjort med HCl-gass. Etter tilsetning av eter (100 ml) og avkjøling, krystalliserte et faststoff som ble isolert ved filtrering, omkrystallisert som ovenfor og tørket under vakuum, hvilket ga 6,0 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-3,6,6-trimetyl-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-l-oksy)-l-(l,1-dimetyletyl)-amino-2-propanolhydroklorid som et hvitt faststoff, smp. 158-160°C.
Eksempel 8
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 3, 6, 6- trimetyl- 6H-dibenzo( b, d) pyranyl- l- oksy)- l- metylamino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3,6,6-trimetyl-1-(l-propoksy-2,3-oksyd)-6H-dibenzo(b,d)pyran (12,4 g, 0,041 m) i metanol (500 ml) satte man metylamin (50 ml) og blandingen rørt til 25°C i 4 timer, deretter 50°C i 1 time. Blandingen fikk avkjøle og løsningsmiddelet inndampet til en olje, 14,2 g. Denne ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC på kiselgel, eluert med ammoniert metanol og kloroform, og ga en olje, 9,8 g. Denne ble opp-løst i isopropanol (50 ml) og eter (200 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand, krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert, omkrystallisert og vakuumtørket, hvilket ga 5,4 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-3,6,6-trimetyl-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-l-oksy)-l-metylamino-2-propanolhydroklorid, smp. 187-188°C.
Eksempel 9
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)-!-(!- piperidinyl)- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man piperidin (3,46 g, 0,04 m) og blandingen rørt i 18 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en rest, 13,4 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol og ga en olje. Denne ble oppløst i isopropanol (100 ml) og metanol (100 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 4,0 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-(piperidinyl)-2-propanolhydroklorid, smp. 226-227°C.
Eksempel 10
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l- etylamino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man monoetylamin (25 ml) og blandingen rørt i 48 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en rest, 13,4 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga en fast rest. Denne ble oppløst i absolutt etanol (150 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 10,6 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-l-etylamino-2-propanolhydroklorid, smp. 193-194°C.
Eksempel 11
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- 1- metylamino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man monometylamin (25 ml) og blandingen rørt i 18 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en rest, 13,6 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga et hvitt faststoff. Dette ble oppløst i absolutt etanol (200 ml) og isopropanol (200 ml), surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 6,9 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo-(b,d)pyranyl-3-oksy)-l-metylamino-2-propanolhydroklorid, smp. 218-219°C.
Eksempel 12
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l- dimetylamino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man dimetylamin (25 ml) og blandingen rørt i 18 timer. Denne ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga et hvitt faststoff. Dette ble oppløst i isopropanol (100 ml) og metanol (100 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand, krystalliserte et faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 6,4 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-l-dimetylamino-2-propanolhydroklorid, smp. 205-206°C.
Eksempel 13
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- 1-( propylamino)- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (40 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man n-propylamin (2,4 g, 0,041 m) og blandingen rørt i 72 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en oljeaktig rest, 13,1 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga 6,1 g av et hvitt faststoff. Dette ble oppløst i metanol (100 ml) og isopropanol (100 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 4,2 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-l-(propylamino)-2-propanolhydroklorid, smp. 203-204°C.
Eksempel 14
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- 1-( dietylamino)- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man dietylamin (2,9 g, 0,04 m) og blandingen rørt i 24 timer. Reaksjonen ble tilsatt dietylamin (2,9 g, 0,04 m) og oppvarmet til 35°C i 24 timer. Løs-ningsmiddelet ble inndampet og ga en olje, 13,4 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga en olje, 10,6 g. Denne ble oppløst i metanol (100 ml) og isopropanol (100 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 8,2 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-(dietyl-amino ) -2-propanolhydroklorid , smp. 149-150°C.
Eksempel 15
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l-( l- metyl- 2- fenoksyetyl) amino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfaere, satte man l-metyl-2-fenyletylamin (6,0 g, 0,04 m) og blandingen rørt i 96 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en oljeaktig rest, 14,4 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga 4,4 g av den rene aminbasen. Denne ble oppløst i absolutt etanol (100 ml) og surgjor med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuum-tørket, hvilket ga 4,0 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-l-(l-metyl-2-fenoksyetyl)amino-2-propanolhydroklorid, smp. 178-179°C.
Eksempel 16
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l-( l- pyrrolidinyl)- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man pyrrolidin (3,4 g, 0,05 m) og blandingen rørt i 18 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en rest, 13,4 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga den rene aminbasen som en olje. Denne ble oppløst i metanol (50 ml) og isopropanol (50 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuum-tørket, hvilket ga 7,3 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-(1-pyrrolidiny1)-2-propanolhydroklorid, smp. 195-196°c.
Eksempel 17
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- 1-( fenylmetyl) amino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man benzylamin (4,3 g, 0,04 m) og blandingen rørt i 48 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en rest, 13,1 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga den rene frie base som en olje. Denne ble oppløst i metanol (100 ml) og isopropanol (100 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuum-tørket, hvilket ga 5,7 g 3-(7,8 , 9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo-(b,d)pyranyl-3-oksy)-l-(fenylmetyl)amino-2-propanolhydroklorid, smp. 222-223°C.
Eksempel 18
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l-( cyklopropylamino)- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man cyklopropylamin (5,7 g, 0,10 m) og blandingen rørt i 18 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en oljeaktig rest, 12,6 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga den rene aminbasen som et faststoff, 6,4 g. Denne ble oppløst i metanol (150 ml) og isopropanol (150 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 5,7 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-(cyklopropylamino)-2-propanolhydroklorid, smp. 185- 186°C.
Eksempel 19
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l-( l>l- dimetyletyl) amino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man t-butylamin (5,2 g, 0,072 m) og blandingen rørt i 18 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en fast rest, 13,5 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga det rene amin som et faststoff. Dette ble oppløst i metanol (150 ml) og isopropanol (150 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 10,6 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-l-(l,l-dimetyletyl)-amino-2-propanolhydroklorid, smp. 286-287°C.
Eksempel 20
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- 1-( 2- hydroksyetyl- amino- 2- propanol
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man etanolamin (4,3 g, 0,072 m) og blandingen rørt i 48 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en rest, 13,4 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med toluen og 10 % ammoniert isopropanol, og ga det rene amin som en olje, 8,4 g. Dette ble oppløst i varm, absolutt etanol (75 ml), og etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 5,2 g 7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-(2-hydroksyetyl)amino-2-propanol, smp. 79-80°c.
Eksempel 21
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l-( fenylamino)- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man anilin (6,2 g, 0,074 m) og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Løsningsmiddelet ble inndampet til en rest, 13,4, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga aminbasen som en olje. Denne ble oppløst i absolutt etanol (100 ml) og etylacetat (100 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 3,1 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-l-(fenylamino)-2-propanolhydroklorid, smp. 173-174°C.
Eksempel 22
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l- cyklopenylamino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man cyklopentylamin (6,3 g, 0,074 m) og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Løsningsmid-delet ble inndampet til en oljeaktig rest, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 3 % ammoniert metanol, og ga den rene aminbase som et faststoff. Denne ble oppløset i absolutt etanol (200 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 3,4 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-cyklopentylamino-2-propanolhydroklorid, smp. 224-225°C.
Eksempel 23
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l-( lH- imidazol- l- yl)- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man imidazol (2,7 g, 0,04 m) og oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en rest, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 5 % ammoniert metanol, og ga den rene aminbase som et faststoff, 6,3 g. Denne ble oppløst i absolutt etanol (100 ml) og etylacetat (100 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og. vakuumtørket, hvilket ga 3,4 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-l-(lH-imidazol-l-yl)-2-propanolhydroklorid, smp. 171-172°C.
Eksempel 24
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- 1-( 6- okso- 6H- dibenzo( b, d) pyranyl- 3-amino)- 2- propanol
Til en omrørt løsning av 3-amino-6-okso-6H-dibenzo(b,d)-pyran (4,77 g, 0,0226 m) i metanol (1,5 liter) ved tilbake-løp, satte man 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oks-yd )-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (5,8 g, 0,021 m) og blandingen rørt i 5 dager, deretter fikk den avkjøle langsomt til omgivelsestemperatur. Et gult faststoff krystalliserte, som ble isolert ved filtrering, og ga 4,8 g råprodukt. Dette ble oppløst i etylenglykolmonometyleter (400 ml) ved tilbakeløp, avfarget med trekull, varmfiltrert, og løs-ningsmiddelmengden redusert til 200 ml. Etter henstand krystalliserte et gult faststoff, som ble isolert ved filtrering, vasket med metanol og vakuumtørket, hvilket ga 3,0 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-l-(6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-amino)-2-propanoi, smp. 209-210°C.
Eksempel 25
Fremstilling av 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- dibenzo-( b, d) pyranyl- 3- oksy)- l- amino- 2- propanolhydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogen-atmosfære, satte man vannfri ammoniakk (25 ml) og blandingen rørt i 24 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en rest, 13,2 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 10 % ammoniert metanol, og ga 4,2 g av en olje. Denne ble oppløst i absolutt etanol (100 ml) og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 2,4 g 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-(amino)-2-propanolhydroklorid, smp. 249-250°C.
Eksempel 26
Fremstilling av N, N- di( 3-( 7, 8, 9, 10- tetrahydro- 6- okso- 6H- di-benzo ( b, d) pyranyl- 3- oksy)- 2- hydroksypropyl) aminohydroklorid
Til en omrørt løsning av 7,8,9,10-tetrahydro-3-(1-propoksy-2,3-oksyd)-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran (10,0 g, 0,036 m) i
metanol (250 ml) og kloroform (50 ml) under en nitrogenat-mosfære, satte man vannfri ammoniakk (25 ml) og blandingen rørt i 24 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet til en rest, 13,2 g, som ble renset ved kromatografi på en Prep 500 HPLC, på kiselgel, eluert med kloroform og 10 % ammoniert metanol, og ga 2,3 g av en olje. Denne ble oppløst i en blanding av metanol (25 ml), vann (10 ml) og vannfri eter (20 ml), og surgjort med HCl-gass. Etter henstand krystalliserte et hvitt faststoff, som ble isolert ved filtrering og vakuumtørket, hvilket ga 1,2 g N,N-di(3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-2-hydroksypro-pyl ) aminhydroklor id , smp. 218-219°C.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse har antihypoksia aktivitet, dvs. de forlenger levetiden til dyr som utsettes for et hypoksisk miljø. Denne aktivitet måles lett på mus. Grupper av mus undersøkes på forskjellige tidspunkter etter intraperitoneal administrering av graderte doseringer av forsøksforbindelsen. Dyrenes overlevelsestid i et hypoksisk miljø (96 % nitrogen og 4 % oksygen) observeres. En statis-tisk sammenligning (Wolcoxon rank sum) foretas mellom dyr behandlet med bærer og eksperimentgruppen. Dosereaksjonen, tidsforløpet og den minimale aktive dose (MAD) for en forbindelse erholdes. Andre administreringsformer kan også anvendes.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor X er oksygen eller dialkyl, hvori hver alkylgruppe inneholder 1-7 karbonatomer; R er hydrogen eller alkyl inneholdende 1-7 karbonatomer; og A er (primær, sekundær eller tertiær amino)-NR^, R^ hvor R^og R2uavhengig kan være hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-cykloalkyl, fenyl, C^-Cg-fenylalkyl, C2~Cg-alkanol, imidazolyl, 6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyran-3-yl, 2-hydroksyl-3-(7,8,9,10-tetr ahydro -6 -okso-6 H-dibenzo (b,d) pyranyl-3-oksy)-propyl), eller R^og R^danner tilsammen en ring med 1-3 hetero-genatomer og 2-7 karbonatomer, samt syreaddisjonssalter av disse forbindelser,karakterisert vedat man omsetter et fenolisk pyran med den generelle formel
hvor X og R er som ovenfor angitt med et alkalimetall-hydroksyd og et overskudd av et epihalogenhydrin i et inert løsningsmiddel, og deretter omsetter det resulterende epok-sy.d med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin, og om ønsket overfører de erholdte forbindelser i et syre-addis jonssalt .
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel:
hvor X er oksygen eller dimetyl; R er hydrogen eller metyl; og A er amino, metylamino, dimetylamino, etylamino, dimetylamino, n-propylamino, isopropylamino, cyklopropyl-amino, t-butylamino, etanolamino, cyklopentylamino, pyrro-lidino, piperidino, anilino, benzylamino, imidazolyl, 1-fenoksy-2-propy1amino, 3-amino-6-okso-6H-dibenzo(b,d)-pyranyl eller 2-hydroksy-3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)propylamino,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremstilling av forbindelser ifølge krav 2 hvori X er oksygen,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbinelse ifølge krav 1 hvor X er oksygen eller dimetyl og R er hydrogen eller metyl,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-(1-piperidinyl)-2-propanolhydroklorid,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3- (7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-(cyklopropylamino)-2-propanol,karakterisertved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-(1-metyletyl)amino-2-propanol,karakterisertved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-(7,8,9,10-tetrahydro-3-metyl-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-l-oksy ) -1- (1-1-dimetyletyl ) amino-2-propanol ,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibenzo(b,d)pyranyl-3-oksy)-1-(lH-imidazol-l-yl)-2-propanolhydroklorid,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO843723A 1983-09-19 1984-09-18 Dibenzopyran-derivater. NO843723L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53347583A 1983-09-19 1983-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843723L true NO843723L (no) 1985-03-20

Family

ID=24126110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843723A NO843723L (no) 1983-09-19 1984-09-18 Dibenzopyran-derivater.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0147510B1 (no)
JP (1) JPS6087279A (no)
KR (1) KR850002265A (no)
AT (1) ATE45576T1 (no)
AU (1) AU572147B2 (no)
CA (1) CA1261337A (no)
DE (1) DE3479421D1 (no)
DK (1) DK443484A (no)
FI (1) FI843629A7 (no)
IL (1) IL71934A (no)
NO (1) NO843723L (no)
NZ (1) NZ208263A (no)
ZA (1) ZA844344B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681954A (en) * 1985-10-07 1987-07-21 Pennwalt Corporation 7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo(b,d)pyranyloxy-propanes
US4647674A (en) * 1985-10-07 1987-03-03 Pennwalt Corporation Bis-(dibenzo[b,d]pyranyloxy) propanes
CN116332924B (zh) * 2023-03-31 2025-07-25 西安交通大学 (S)-2-[(6H-二苯并[b,d]吡喃-3-基)氧]丙酰胺类衍生物及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH529746A (de) * 1968-08-01 1972-10-31 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten
US3649650A (en) * 1970-02-13 1972-03-14 Little Inc A Novel derivatives of tetrahydro-cannabinol
US4066667A (en) * 1975-07-07 1978-01-03 Abbott Laboratories 9-Hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6H, dibenzo[b][d] pyrans and pyranones

Also Published As

Publication number Publication date
DK443484A (da) 1985-03-20
FI843629L (fi) 1985-03-20
EP0147510A1 (en) 1985-07-10
DK443484D0 (da) 1984-09-18
IL71934A0 (en) 1984-09-30
JPS6087279A (ja) 1985-05-16
FI843629A7 (fi) 1985-03-20
CA1261337A (en) 1989-09-26
IL71934A (en) 1987-12-31
EP0147510B1 (en) 1989-08-16
KR850002265A (ko) 1985-05-10
ATE45576T1 (de) 1989-09-15
NZ208263A (en) 1986-08-08
AU572147B2 (en) 1988-05-05
ZA844344B (en) 1985-03-27
FI843629A0 (fi) 1984-09-17
AU2872184A (en) 1985-03-28
DE3479421D1 (de) 1989-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69530989T2 (de) Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3424762A (en) Certain 3-ureidopyrrolidines
US5106979A (en) Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein
EP1026157B1 (en) Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein
US5112826A (en) Vasodilatory dihydrodibenzocycloheptyliden-ethylpiperazine derivatives
NZ239935A (en) Substituted 4-amino pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4216231A (en) 9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracene N-oxide derivatives
NO843723L (no) Dibenzopyran-derivater.
HU196377B (en) Process for production of 2-substituated-amin-5-acethilimidasoles
US3557127A (en) Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same
SU683623A3 (ru) Способ получени производных пурина или их солей
US5932728A (en) Pharmaceutically active tricyclic amines
EP0227011B1 (en) Imidazole derivatives
US4569994A (en) Dibenzo[b,d]pyranyloxyaminopropanols
US4048184A (en) 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
US4826975A (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
NZ239397A (en) Tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions
NO152786B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer
IE48372B1 (en) Therapeutically active imidazolylmethyl-substituted dibenzyl ethers
EP0117467B1 (de) Polyzyklische Bisamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Chemotherapeutika
WO1987002035A1 (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
IE47806B1 (en) Quaternary ammonium salts of dantrolene and clodanolene
JPH07121931B2 (ja) ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体
EP0012347B1 (de) 7,8,9,10-Tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
NO147108B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 1-amino-lavere-alkyl-3,4-difenyl-1h-pyrazoler