JPS609025B2 - ビス−〔４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジル−（３）−メチル〕−ジサルフアイドの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式、 を有するビス−〔４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキ
シ−６−メチルーピリジル−糊−メチル〕ージサルフア
ィドの製法に関する。

式（１）の化合物は脳機能障害の処置用医薬として知ら
れている。

この化合物は神経症のまたは神経衰弱性のそれぞれ極度
の疲労の状態の場合および神経衰弱性の症侯群に対して
有利な効力を持っている。この化合物は管理者病、慢性
アルコール中毒症、パーキンソン（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ
）病等の治療に用いられる。化合物（１）を製造する合
成法は沢山知られている。

しかし、この化合物は人間の医薬として重要でありまた
活性作用があるので、簡単且つ経済的な製法が必要であ
る事は明らかである。式（１）の化合物の既知の製法は
３・４−ビス−フロモメチル−５ーヒドロキシ−６−メ
チル−ピリジン・ハイドロフロマイドまたは３−ハロメ
チル−４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−６−メ
チルーピリジンおよびそれらの誘導体を出発原料とする
。

従来法のうちの第１群の方法は次の通りである。

ドイツ特許出願公告第１１３５４６０号明細書によれば
、３１４−ビスーブロモメチル−５ーヒドロキシ−６−
メチルーピリジン・ハイドロフロマイドとエチルーキサ
ントゲン酸カリウムとを反応させて対応するキサントゲ
ン酸ェステルに転化し、後者を室温において５日間アル
コール性アンモニアと反応させて、式（１）．の化合物
を得る。ドイツ特許第１１９７４５５号明細書には同じ
出発原料とナトリウム・ジサルフアィドとからの製造法
が記載してある。これらの製法の欠点は、最近新しい合
成法の開発によって部分的に補正はされたが、しかしそ
れとて高価な製法であり、また工業的見地からみて４８
％の臭化水素酸を使う不便な操作法である。

その改良された工程の要点は出発原料として３−ハロメ
チルー４ーヒドロキシメチル−５ーヒドロキシ−６ーメ
チルーピリジンを使用する点にある。侍公昭４２−２０
０６号館細書によると、ピリドキソールから式（１）の
化合物を製造する。この方法においてはその合成の第１
段階において前記出発原料化合物の第４位および第５位
のヒドロキシ基の保護をィソプロピリデン誘導体に転化
することによって行う。そして塩素化すると４′・５−
ィソプロピリデン−３ークロロメチルー４ーヒドロキシ
メチル−５−ヒドロキシー６ーメチルピリジンを得る。
これを更にチオ尿素と反応させる。こうして得たィソチ
オウロニウム誘導体を水性のアンモニア中に放置すると
、数日後に目的化合物であるジサルファィド（１）に転
化する。ベルギー特許第６５９４０１号明細書には、第
４位と第５位のヒドロキシ基をアシル基で保護するかま
たは各種のアルデヒド或はケトンのアセタールまたはケ
タールの形に結合して３ーメルカプトメチル−４−ヒド
ロキシメチル−５ーヒドロキシー６ーメチルーピリジン
を酸化することによって目的化合物（１）を製造する方
法が記載されている。

特公昭４４一１６６４号明細書および特公昭４２一１９
０９７号明細書によれば同様な方法で３−メチルチオサ
ルフェート誘導体を製造し、これにアルカリ水素サルフ
アイドまたはアルキルメルカプタィドを反応させて目的
化合物であるジサルフアィド（１）を得ている。南アフ
リカ連邦国特許第粥１１５４号明細書には上記の様なチ
オサルフヱート誘導体からの簡単な製法が開示してある
。

ドイツ特許公開公報第１９３６７４３号によれば３ーク
ロロメチル−４ーヒドロキシメチルー５ーヒドロキシー
６−メチルーピリジンとカリウム・ロダナィドおよび硫
化水素を反応させて目的化合物（１）を得ている。

特公昭４７−２２５８１号明細書にはべタィン−４−ヒ
ドロキシメチルー５−ヒドロキシ−６−メチルーピリジ
ルー‘３｝−メチルーチオ硫酸と３−メルカブトメチル
ー４ーヒドロキシメチル−５ーヒドロキシ−６−メチル
ーピリジンとを縮合させて目的化合物であるジサルフア
ィド（１）を得る旨が記載してある。

特公昭４７一２２２３０号明細書および特公昭４７−２
２５９ぴ号明細書によれば対応するピリジル−３−メチ
ルーチオサルフェートを過酸化水素で酸化するかまたは
ナトリウム・ジサルフアィドと反応させるかしてそれぞ
れ目的化合物（１）を得ている。

ビタミンＢ６（ピリドキソール塩酸塩）を出発物質とし
て使用し、その第４位および第５位のヒドロキシ基に必
要な保護反応を施した後にハロゲン化して３−ハロー誘
導体に転化させる工程はジサルフアイド（１）を作るす
べての方法に共通である。

得られたクロロ誘導体から、対応する中間体、キサント
ゲネート、チオサルフェート、イソチオウロニウム塩、
メルカプト誘導体等を経て目的のジサルフアィドを合成
できる。上記各種の既知製法の明細書の説明にはこの点
が充分明らかにされていない。ピリドキソール自身をア
セタール、ケタール、ジェステル、およびジェーテルに
よって保護することには問題がある。

部分ェステル化反応を用いた実験によるとこれらの誘導
体を正確に製造することが全く厄介なものであるが示さ
れている。ェステル混合物が得られ、これらの各成分は
クロマトグラフィーでだけ確認できる（Ｗ．Ｋｏｒれｎ
ｙｋおよびＢ．Ｐａ山、Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ、３２（
１９６７）、３７９１）。び′、０５′−ィソプロピリ
デン誘導体を経由するもっとも普通に行なわれる保護法
は無水アセトン中のピリドキソールをガス状塩化水素と
反応させることによって達成されるが、この方法は３位
及０び４位のヒドロキシメチル基との反応による７員環
の形成又はもとの出発物質への加水分解を防止するため
に特別の反応条件を必要とする（Ｊ．舷ｄｄｉｌｅｙお
よびＡＰ．ＮＥｔｈｊａｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（
１９５２）２斑３：Ａ．ＣｏｈｅｎおよびＥ．０．Ｈｕ
軸ｅｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５２）４３８４
；Ｗ．ＫｏｒれｎｙｋおよびＷ．Ｗｉｅｄｅｍａｎ、Ｊ
，ＣｈｅｍＯＳ比，（１９６２）２５３１；Ｗ，Ｋｏｒ
〆ｎｙｋ、Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７（１９６２）３
７２４）。今般本発明者らは、ビス−〔４−ヒドロキシ
メチル−５−ヒドロキシー６−メチルーピリジルータ【
３｝ーメチル〕−ジサルフアィド（式１）の化合物の合
成に、ビタミンＢ−６のハリスーフオルカース（Ｈａｍ
ｓ−Ｆｏｌｋｅｒｓ）の合成法において中間体として得
られる３ーヒドロキシメチル−４ーメトキシメチル−５
ーヒドロキシ−６−メチルーピリジン（式０）を出発物
質として使用する場合には、該目的化合物をより容易に
しかも高収率で製造し得ることを認めた。以下、本発明
の合成法を反応式によって説明すると、または， または または または または または または または 本発明の利点、本発明による技術的進歩はビタミンＢ−
６合成法の中間体の系列の最後の化合物である３−ヒド
ロキシメチル−４−メトキシメチル−５−ヒドロキシ−
６−メチルーピリジン（０）を出発物質として使用する
，ことにある。

加水分解によって化合物（０）をビタミンＢ−６に転化
しそれからその第４位と第５位のヒドロキシ基を保護し
たあとで、先行技術で必要であった様に対応する３−ハ
ロー誘導体を得るかわりもこ、本発明の方法によって第
３位のヒドロキシ基を塩素によって直接置換を行い３−
クロロメチル−４−メトキシメチル−５−ヒドロキシ−
６−メチル−ビリジン・ハイドロクロライド（ｍ）をほ
とんど定量的収量で得るのである。この新規の本発明方
法によっては第４位と第５位のヒドロキシ基を保護する
必要がない。何故ならば４−ヒドロキシメチル−基は既
に保護されておりまた第５位のフェノール基はチオニル
・クロラィドによる塩素化反応に関与しないからである
。前に記載した諸反応式あるいは他の常法で得られる中
間体を経由して３−クロロメチル−化合物（ｍ）から従
釆文献に記載されないビス−〔４ーメトキシメチル−５
ーヒドロキシ−６−メチルーピリジル−（３’一メチル
〕ージサルフアイド（Ｖ）が６０〜聡％の収率で得られ
る。

化合物（Ｖ）は単離した後または反応混合物のまま直接
に酸性媒体中（好ましいのは希塩酸または希硫酸）で加
水分解反応にかけて非常な好収量で目的のジサルフアィ
ド（１）を得る。所望ならば、目的化合物（１）を常法
によって二塩酸塩または他の酸付加塩に転化できる。

実施例 １母．２夕の４−メトキシメチルー誘導体（０
）と１５０の上のトルエンと１２０の【のチオニル・ク
ロライドを４０ｏＣに加熱し、次に反応混合物の濃度を
４ぴ０に維持しながら減圧下でチオニル・クロラィドを
蟹去した。

トルェン中の生成物の懸濁液を吸引炉遇し且つトルェン
で沈澱を洗浄した。３−クロロメチル−誘導体（ｍ）の
収量は５５夕（理論量の９６％）、融点は１３５〜１３
６００であった。

５０％エタノール４３地中の１６夕の３−クロロメチル
−誘導体（ｍ）と１７．６夕のチオ硫酸ナトリウムを８
０ｏＣまで加熱してから室温に冷却した。

反応混合物を十５℃まで氷冷して後、沈澱した生成物を
吸引炉過した。収量は４ｎメトキシメチル−５ーヒドロ
キシ−６−メチルーピリジル−｛３’一メチルーチオサ
ルフェート（Ｗｄ）１７．３夕（理論量の９６％）であ
った。このチオサルフエート（Ｗｄ）の１７．３夕とチ
オ尿素の５夕とをＩＮＨＣ１３２０叫中で沸点まで加熱
し、次に一時間還流した。

反応混合物を冷却してからＮａＨＣ０３の飽和溶液で中
和した。沈澱してきた生成物を吸引炉過して水洗した。
収量はジサルフアィド（Ｖ）９夕（理論量の７０％）、
その融点は１０６〜１０８ｑｏ（酢酸エチルから再結晶
）であった。水５００Ｍ及び濃塩酸６．６Ｍに溶解した
８．２夕のジサルフアィド（Ｖ）の溶液をオートクレー
プ中で１５０〜１６０ｏｏまで加熱しそうして１時間半
その温度に保持した。

次に反応混合物を活性炭で処理し次に蒸発乾溜した。そ
の磯澄に無水エタノール５０肌を加え、こうして得た残
溝を水３００の‘中に溶解し更にＮａＨＣ０３を以つて
中和した。生成沈澱物を水洗した。目的化合物（１）の
収量は６夕（理論量の７９％）、その融点は２１８〜２
１９ｏ○（分解）（ｎ−フタノールから再結晶）であっ
た。実施例 ２ チオサルフェート（Ｗｄ）（実施例１に従って調製した
）の５．２２夕と水５０肌‘の混合物に、数時間にわた
って、エタノール２０地中のヨウ素１．８夕を室温にお
いて縄拝しながら添加した。

反応混合物は硫酸を数滴加えたところ変色した。これに
活性炭０．３夕を加え、炉過し、炉液をＮａＨＣ０３を
以つて中和した。沈澱した生成物を吸引炉過し、次に水
洗した。

化合物（Ｖ）の収量は２．３夕（理論量の６２％）であ
った。実施例１と同じようにこの化合物（Ｖ）を処理し
て目的化合物（１）に転化した。実施例 ３ ヱチルキサントゲン酸カリウム１２夕を水４８の｛に溶
解した溶液を０℃に冷却し、そうしてこの中へ水１００
の‘に化合物（ｍ）（実施例１の通りに調製した）５．
５夕を溶解した溶液を３粉ご間にわたって添加し、この
間温度を２℃に維持した。

１時間燈拝をつづけてそれから生成物を吸引炉過して沈
澱物を水洗した。

生成したキサントゲン酸の４ーメトキシメチルー５ーヒ
ドロキシ−６ーメチルーピリジル−‘３’一メチルェス
テル（Ｗａ）の収量は５．９７夕（理論量の９０％）で
あり、融点は８５〜８７０であつた。アンモニア８０の
【及びエタノール１６０私中の化合物（Ｗａ）の５．９
７夕を室温で５日間放置した。この反応混合物を蒸発乾
溜し、残澄にエーテル１０叫を混合した。沈澱した生成
物を吸引炉過した。化合物（Ｖ）の収量は４夕（理論量
の聡％）であった。このジサルフアィド化合物（Ｖ）を
実施例１と同じ要領で塩酸媒体中で加水分解して目的化
合物（１）に転化した。実施例 ４ 実施例１に倣って調製した化合物（ｍ）１３．７夕とＫ
ＳＣＮ１４．４夕をエタノール７３の上中で沸点まで加
熱し、次に２時間半還流下に沸騰した。

化合物（Ｎｂ）を単離しないで、この中へエタノール１
７７の‘とＮａ２Ｓ・虫日２０１９．５夕を加え、この
混合物を５０℃の温度において２時間燈拝した。沈澱し
た塩を吸引炉遇し、炉液を蒸発乾潤した。その残澄を水
２５０の‘に溶解しその溶液を濃塩酸を以つて中和した
。沈澱してきた生成物を吸引炉過して水洗した。化合物
（Ｖ）８．１夕（理論量の７１％）を収得した。このジ
サルフアィド化合物（Ｖ）を実施例１と同じ要領で塩酸
媒体中で加水分解し目的化合物（１）に転化した。実施
例 ５ Ｎａ２Ｓ・９Ｑ０８．５夕とィオウ１．１夕を水１２必
中に７０ｑｏにおいて溶解した。

それに対して、２時間半を要して、実施例１に倣って調
製した化合物（ｍ）４．４夕を水１００の‘とメタノー
ル５０私に溶解した溶液を、反応混合物の温度を１０〜
１４ｏｏに維持しながら、滴加した。反応混合物を次い
で中和し、生成した沈澱を吸引炉過し水洗した。生成化
合物（Ｖ）３．２７のま理論量の８８．１％に該当した
。このジサルフアィド化合物（Ｖ）を実施例１と同じ方
法で処理して目的生成物（１）に転化した。実施例 ６
実施例１と同じように処理して調製した化合物（ｍ）４
．８夕とチオ尿素１．６夕とエタノール２０Ｍとを沸点
まで加熱し次に５時間還流下に沸騰した。

反応混合物を蒸発乾溜し、その残盗にエタノール１０の
‘を加え、生成物を吸引炉遇した。４ーメトキシメチル
ー５ーヒドロキシー６ーメチルー３ーイソチオウレイド
メチルーピリジンーハイドロクロラィド（Ｗｆ）を５．
８５タ収得した。

これは理論量の９３％である。融点１８０〜１８５ｏｏ
。エタノール１０羽中の化合物（Ｎｆ）１．６３のこ０
℃において３０％比０２の０．６７肌を加えた。反応混
合物を室温に４日間放置した。蒸発乾滴した後、ジサル
フアィド（Ｖ）を得た。これを実施例１と同じ様に処理
して目的生成物（１）に転化した。３ークロロメチル−
４ーメトキシメチルー５ーヒドロキシー６ーメチルーピ
リジン・ハイドロクロラィド（ｍ）から出発して中間体
（Ｗ）を経て目的のジサルファィド（１）を製造する他
の実施例を下表に要約して示す。

本発明の実施の態様を列記すれば次の通りである。

（１｝ 化合物（ｍ）とナトリウム・ジサルフアィドと
の反応を水性アルコール媒体中で行い、得られたジサル
フアィド（Ｖ）を単離後または単離せずに希塩酸または
希硫酸中で加水分解して目的のジサルフアィド（１）に
転化すること。

【２｝ 化合物（皿）とエチルキサントゲン酸ナトリウ
ムとの反応を水性溶液中で行い、そうして得られた式（
Ｗａ）（式中Ｘは−Ｓ−Ｃ−ＯＣ２日５）のキサントゲ
ン酸のェステルをアルコール性アンモニアと反応させ、
そうして得たジサルフアィド（Ｖ）を加水分解して目的
のジサルフアィド（１）に転化すること。

‘３’化合物（ｍ）とカリウム・ロダナィドとの反応を
アルコール中で加熱して行い、こうして得た式（Ｗｂ）
（式中×は−ＳＣＮ）をもつロダナィドを単離せずにナ
トリウム・ジサルフアィドを加えることによってジサル
フアイド（Ｖ）に転化し、これを加水分解して目的化合
物（１）を得ること。

｛４｝ 化合物（ｍ）とカリウム・チオアセテートとの
反応をアルコール中で行い、得られた式（Ｎｃ）（式中
×は−ＳＣＯＣＨ３）をもつチオアセテ−トをヨウ素ま
たは過酸化水素と共にアルカリ性媒体中で酸化的に加水
分解して目的のジサルフアィド（Ｖ）に転化し、この化
合物（Ｖ）を酸性加水分解して化合物（１）を得ること
。

‘５’化合物（ｍ）とジナトリウム・チオサルフェート
との反応を希アルコールの中で行い、こうして得た式（
Ｗｄ）（式中Ｘは−Ｓ２０３‐）をもつチオサルサルフ
ェートを希塩酸中でヨウ素と反応させるかまたはチオ尿
素と共に加熱してジサルファィド（Ｖ）に換え、このジ
サルファィド（Ｖ）を加水分解して目的化合物（１）を
得ること。

佃 化合物（ｍ）とジナトリウム・トリチオカーボネー
トとを反応させて得た式（Ｗｅ）（式中Ｘはをもつトリ
チオカルボ ネートをヨウ素または過酸化水素を用いて酸性加水分解
させてジサルフアィド（Ｖ）に転化し、次いで加水分解
して目的化合物（１）を得ること。

（７｝ 化合物（ｍ）とチオ尿素との反応をアルコール
中で加熱して行い、こうして得た式（Ｗｆ）（式中Ｘは
をもつイソ チオウロニウム塩を過酸化水素を用いて酸化してジサル
フアィ′ド（Ｖ）に転化し、これを加水分解して目的化
合物（１）を得ること。

‘８〕 化合物（ｍ）とアンモニウム・ジチオカルバメ
ートと反応させ、こうして得た式（Ｗｇ）（式中Ｘはを
もつジチオカ ルバメートをアルコール性アンモニアを用いてジサルフ
アィド（Ｖ）に転化し、これを加水分解して目的化合物
（１）を得ること。

【９｝ 一般式（Ｗ）（式中×は をもつ中間体を既 知の反応によって式（ＷＩＩ）（式中×は−ＳＨ）をも
つメルカプト誘導体に転化し、この誘導体を空気、ヨウ
素、過酸化水素、または通常の酸化剤を以つて酸化して
化合物（Ｖ）とし、この化合物（Ｖ）を加水分解して化
合物（１）を得ること。

００ ジサルフアィド（Ｖ）の加水分解を希塩酸または
希硫酸中で１〜３時間１４０〜１６０℃の温度に加熱し
て行うこと。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ の３−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−５−ヒ
   ドロキシ−６−メチル−ピリジンの塩酸塩を塩化チオニ
   ルで塩素化して式（III）：▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ の３−クロルメチル−４−メトキシメチル−５−ヒドロ
   キシ−６−メチル−ピリジンの塩酸塩に転化し、ついで
   これをアルカリ金属ジサルフアイドと反応させることに
   よって直接に、あるいはアルカリ金属のキサントゲネー
   ト、ローダナイド、チオアセテート、チオサルフエート
   もしくはトリチオカーボネート、チオ尿素又はジチオカ
   ルバミン酸の塩と反応させることによって式（IV）：▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす）の中間体を経由して式（V）： ▲数式、化学式、表等があります▼ のビス−〔４−メトキシメチル−５−ヒドロキシ−６−
   メチル−ピリジル−（３）−メチル〕−ジサルフアイド
   に導き、ついで酸性媒体中で加水分解することを特徴と
   する式（I）：▲数式、化学式、表等があります▼ のビス−〔４−ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−６
   −メチル−ピリジル−（３）−メチル〕−ジサルフアイ
   ドの製造法。