JPS6092217A - フルオロデオキシウリジン誘導体とチミジンとを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） ２０ （式中、Ｒ１は無置換または置換フェニルカルボニル基
を、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルキルカルボニル
基または無置換もしくは置換フェノキシカルボニル基を
示す。） で表わされるフルオロデオキシウリジン誘導体とチミジ
ンとを含有することを特徴とする抗腫瘍剤に関する。

従来より、癌疾患の治療を目的として数多の抗腫瘍作用
を有する化合物が研究され、中でも核酸代謝拮抗作用を
有する化合物については実際の治療上応用されているも
のも多い。

これら化合物が抗腫瘍作用を発現する所以は、化合物が
本来的に持っている殺細胞作用が癌細胞に対し、作用し
た結果であることが多い。

しかしながら、この殺細胞作用は癌細胞のみならず正常
細胞に対しても同様に作用するので、かかる化合物の実
際治療上の応用においては、かかる作用の結果、強い毒
性ないし副作用の発現が必至であり、これを回避するこ
とは、これら化合物の本来的作用が殺細胞作用であるこ
とから、極めて困難なことである。

従って、抗腫瘍作用を有する化合物の研究においてはそ
の抗腫瘍作用の増強にも増して、これら化合物の毒性な
いし副作用を低減させることが重要な課題となっている
。かかる課題を解決せんとして、例えば、チミジンを併
用する手法も試みられている。しかし、かような核酸代
謝拮抗剤とチミジン等の核酸塩基物質との併用では毒性
の上昇を考慮しなけれ３− ばならない旨の報告もなされているところである（臨床
薬理１２巻２号、７３〜７８頁、１９８１年）。

本発明者等は抗腫瘍作用を有する化合物の毒性ないし副
作用を低減させることを目的として研究を行ない、前記
一般式（′ｒ）で表わされるフルオロデオキシウリジン
誘導体とチミジンとを併用することによって化合物の毒
性ないし副作用、就中、消化管、体重及び白血球に対す
る影響が軽減されることを見い出し本発明を完成した。

本発明の抗腫瘍剤は一般式（１）で表わされるフルオロ
デオキシウリジン誘導体とチミジンとを含有することを
特徴としてセリ、一般式（１）中　Ｒ１で表わされる置
換フェニルカルボニル基の置換基としては、例えば、直
鎖または側鎖を有するアルキル基、好ましくはメチル、
エチル　１１−　フロビル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル等の低級アルキル基、直鎖状または側鎖を
有するアルコキシ基、好ま４− しくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ等の低級アルコキ
シ基、アルキレンジオキシ基、好ましくは、メチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等の低
級アルキレンジオキシ基、塩素、臭素、沸素、沃素等の
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基等を挙
げることができ、Ｒ２で表わされるアルキル基及びアル
キルカルボニル基のアルキル基としては、直鎖状または
側鎖を有するアルキル基、好ましくは、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソフロビル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニ
ル等のアルキル基を、置換フェノキシカルボニル基の置
換基としては上記Ｒ１で表わされる置換フェニルカルボ
ニル基の置換基として挙げたと同様の基及び原子を挙げ
ることができる。

また、本発明において一般式（Ｉ）中のＲ２が無置換も
しくは置換フェノキシカルボニル基であるフルオロデオ
キシウリジン誘導体は新規化合物である。

これら化合物は、例えば、２′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジンに無置換もしくは置換フェノキシカルボニル
クロライド類を反応させるか、２′−デオキシ−５−フ
ルオロウリジンにホスゲンを反応させて得られる生成物
に無置換もしくは置換フェノール類を反応させるか、ま
たは、このようにして得られた生成物ニ無置換モしくは
置換フェニルカルボニルハライド類を反応させることに
よって行なわれる。

以下に、新規化合物の具体的製造法を参考例として示す
。

参考例１ ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン２．．００ｆを
乾燥ピリジン４０ｗ／中に溶解し、次いでコレに４−メ
トキシフェニルクロロホルメ−）　３．８１　ｆを滴下
した。

これを７０°Ｃで４時間放置した後、減圧下に濃縮した
。

このようにして得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽
和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒＝２％メタノールークロロホル
ム）により分画し、両分を減圧下に濃縮すると、ａ／　
、　ｓ／−ジー０−（４−メトキシフェノキシカルボニ
ル）　２／−デオキシ−５−フルオロウリジンが白色結
晶として得られた。

収率ニア３．３％、融点：１８９．５−１９１℃ｔＯＨ ＵＶ　λ　ｎｍ：２２Ｌ５．２６９、 ａｘ ＮＭＲδ（ｐｐｍ　、　ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：ウリジ
ン部分、２、４４　２．６５　（２Ｈ、ｍ　、　Ｃ２’
　−Ｈ）、４３９−４．６４（３Ｈ，ｍ、Ｃ４’、ｓ’
−Ｈ）、Ｎ２４−Ｎ４５（ＩＨ，ｍ、Ｃ３’−Ｈ）、６
．２＋（ＩＨ，ｂｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃ１’−Ｈ）、
Ｎ０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ２゜Ｃ６−Ｈ）、１１８８
（ＩＨ，ｂｓ、Ｄ、Ｏ添加で消失、−ＮＨ−）；ａ’及
び５′位の置換基部分、３．７９　（６Ｈ、ｓ　、　Ｃ
ＨｓＯ−Ｘ２　）、６．８６フー ー７．１５　（ｓＨ，ｍ、ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）、元素分
装置Ｃ２５Ｈ２３Ｆ　Ｎ２０．Ｉとして、計算値％：　
Ｃ，５４，９５ｉＨ，４，２４−Ｎ、５．１３実測値ｅ
／ｅ：　Ｃ，５ａ０７ｉＨ，４，２２ＢＮ、４．９４こ
のようにして得られた３′、５′−ジー〇−（４−メト
キシフェノキシカルボニル）　２／−デオキシ−５−フ
ルオロウリジン４０ｇをジオキサン３００鹸に溶解し、
これに４−ｎ−プロポキシベンゾイルクロライト２２ｇ
及びトリエチルアミン５０ｇ／を加えた。これを８０°
Ｃで６時間攪拌下に放置した後、減圧上濃縮した。得ら
れた残渣を酢酸エチル２００ｍ１に溶解し、飽和食塩水
５０ｗ１で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後
、減圧上濃縮した。得られた残留物を熱ｎ−ヘキサンで
洗浄後、酢酸エチル−エーテル−エタノールから再結晶
すると、４２ｆのａ−（４−ｎ−プロポキシベンゾイル
）−３′、５′−ジー０−（４−メトキシフエノキシ力
ルボニル）　−２’−デオキシ−５−フルオロウリジン
が得られた。

８− 収率：８１％、融点：９３−９５℃、 ＵＶλ”’：？、”　ｎｍ　：　２２２．５．２７８（
８ｈ）、２８３．２９１（ｓｈ）、 ＮＭＲδ（ｐｐｍ　、　ＣＤＣ／３）　：ウリジン部分
、２．４付近（２Ｈ，ｍ、Ｃ２’−Ｈ）、４．３０−４
．５８（３Ｈ。

ｍ、Ｃ，、、”−Ｈ）、ａｔ６−ｒａａｓ（１，ｍ。

Ｃｓ’　−Ｈ）、Ｎ３２（ＩＨ，ｂｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｃ１’−、−Ｈ）、７．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。

Ｃｓ　−Ｈ）　；　３’及び５′位の置換基部分、３．
７２　（６Ｈ、ｓ　、　ＣＨｓＯ−Ｘ２　）、６．８　
ｓ　（４Ｈ。

ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　、　Ｃｓ　、　５−ＨＸ２　）、
７．０８（４）１゜ｄ　、　Ｊ＝ｇＨｚ　、　Ｃ２，６
−ＨＸ２）　；　３位の置換基部分、０．９９（３）１
．　ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　。

ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、１．５０−１．９６（２Ｈ
，ｍ。

ＣＨ３ＣＨ，をＨ２Ｏ−）、３．９３（２Ｈ，ｔ　、　
Ｊ＝７Ｈｚ。

ＣＨ３ＣＨ２Ｃ）１２０−）、６．９０　（２Ｈ、ｄ　
、　Ｊ＝９Ｈｚ。

Ｃｓ　、　ｓ　−Ｈ）、７．８８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ。

Ｃ２、ａ　−Ｈ）、 元素分析値　Ｃ３５Ｈ３１１Ｆ　Ｎ２０１３として、計
算値ｅ／ａ：　Ｃ，５９，３２６Ｈ，４，６９；Ｎ、３
．９５実測値（へ）：　ｃ、５９．５４ｉ）（，４，７
５ｉＪ３．７７本発明で用いる一般式（１）で表わされ
るフルオロデオキシウリジン誘導体とチミジンとの含有
割合は、一般式α）の化合物１モルに対しチミジン０，
２５倍モル以上であればよく、工ないし４倍モルが好ま
しい。

本発明で用いる一般式（１）で表わされるフルオロデオ
キシウリジン誘導体の、臨宋上の１日の投与量は１００
ないし１０００　Ｉｆの範囲が好ましい。

本発明では、一般式（Ｉ）で表わされるフルオロデオキ
シウリジン誘導体とチミジンを同時に、または別個に投
与することができ、同時に投与する場合には、これら両
孔合物を予め配合しておき、これを投与するのが好まし
い。

また投与経路は治療目的によって異なるが、通常静脈内
投与、腹腔内投与、坐剤による直腸内投与の如き非経口
的投与、または経口的投与を挙げることができる。

投与の剤形としては、一般式（Ｉ）で表わされるフルオ
ロデオキシウリジン誘導体及びチミジンにつき各々の単
位宛２５ないし３００ｑ及び１０ないし１０００１１ｇ
を成分として含有する錠剤、カプセル剤あるいは注射剤
等が挙げられる。

本発明によって得られる抗腫瘍剤につき、以下に述べる
如くその抗腫瘍活性及び毒性の測定実験を行ない、これ
ら実験結果に基づき、本発明の抗腫瘍剤の治療係数をめ
た。

Ｌ　ザルコーマ１８０における抗腫瘍活性および毒性測
定の試験 （１）一般式（Ｉ）で表わされる化合物とチミジンを同
時に投与した系での試験 （ａ）　抗腫瘍活性測定の試験 ザルコーマ１８０腫瘍細胞（ＩＣＲ系雄性マウスの腹腔
内に継代培養されているもの）の約１０００万個を５週
齢のＩＣＲ系雄性マウスの鼠径部皮下に移植した。

２４時間後に、下記の表１及び表２に示す割合で一般式
（１）で表わされる化合物と１１− チミジンとを配合したものを５％アカシャ水溶液に懸濁
した形で、また対照群には５％アカシャ水溶液のみを、
各動物宛０．１譚ｔ／１ｏ１の同一容量で、１日１回、
７日間、経口ゾンデにより投与し、連日、投与直前に各
動物の体重を測定した。一般式（Ｉ）で表わされる化合
物の投与量は、個々の化合物により異なるが、概ね、８
岬／ｋｔｉないし２５６１１１／ｋｑの範囲であり、一
般式σ）で表わされる化合物のみ及び一般式（Ｉ）で表
わされる化合物にチミジンを配合した場合には、配合モ
ル比を１：０．２５ないし１：４として、同一化合物に
つき、投与量を１ないし４段階にわたり変え、各投与段
階毎に１群のマウス（６匹からなる）に投与した。尚、
対・魚群には１８匹のマウスを用いた。

移植から８日目にマウスをエーテル麻 酔下に放血することによって致死せしめ、その腫瘍組織
を摘出し、直ちに腫瘍重量１２− を測定した。個々の化合物につき、投与量毎に、腫瘍重
量の平均値（これをＴとする）及び対照群における腫瘍
重量の平均値（これをＣとする）をそれぞれめ 用量作用曲線より′し′Ｃ値が０．７０及び０．５０を
示す数値を読みとった。

（ｂ）　毒性測定の試験 前記（１）　−（ａ）の実験におけるマウスの体重減少
度及び白血球数減少度の測定及び消化管の内容物観察を
行うことによって、毒性測定を行った。

（ｉ）体重に及ぼす影響 動物の体重は初回投与前より８日目 層殺直前まで毎日測定した。毒性指標 として、８日目層殺直前の平均体重の 投与前の平均体重に対する比を各群毎 にめ、その対照群の比に対する相対 値を各用量毎に算出し、この相対値が ０．９０になる用３１　（ＢＷａｏ）を用量作用曲線よ
りめた。

更に、抗腫瘍活性と毒性との関係を 知るために、治療係数としてＢＷｏ、９とＴ／Ｃ：　０
．７０及びＴ／Ｃ：　０．５０との比（ＢＷ、９／　Ｔ
／Ｃ：　０．７０　、　ＢＷｏ、９／　Ｔ／Ｃ：Ｏ，Ｓ
　Ｏ）をめた。

また、用量作用曲線をめない場合 には、８日目層殺直前の平均体重の投 与前の平均体重に対する比を各群毎に め、その対照群の比に対する相対値 （ＢＷ）をＴ／Ｃの値で除した数値（ＢＷ／Ｔ／Ｃ）を
治療係数としてめた。

（ｉｉ）　白血球数に及ぼす影響 ８日目層殺時に採血した血中の白血 球数を、トーア自動血球計数装置・モ デルＣＣ−１０８を用いて測定し、対照群の白血球数の
３０％を示す用量（Ｌ／Ｃ：Ｏ，ａＯ）を用量作用曲線
よりめた。

更に、抗腫瘍活性と骨髄への毒性と の関係を知るために、治療係数として Ｌ／Ｃ：　ｏ、３０とＴ／Ｃ：　０．７０及びＴ／Ｃ：
０．５０との比（Ｌ／Ｃ：　ｏ、　３０　／Ｔ／Ｃ：０
，７０゜Ｌ／Ｃ：　０．３０　／　Ｔ／Ｃ：　０．５０
　）をめた。

また、用量作用曲線をめない場合 には、対照群の白血球数に対する比 （Ｌ／Ｃ）をＴ／Ｃで除した数値（Ｌ／Ｃ／Ｔ／Ｃ）を
治療係数としてめた。

（ホ）　消化管に及ぼす影響 動物を８日目に、腫瘍の摘出後に開 腹し、消化管の障害を肉眼的に観察す ることにより、下記の基準に従い消化 管に及ぼす影響を測定した。

消化管障害指数の基準 小腸内容物； 水様性ではあるが軽度な場合　１点 盲腸便の状態； 場合　２点 １５− 結腸・直腸側の状態； 軟便（排泄直前の便）　１点 下痢便で内容物を含む場合　２点 水様便で内容物を殆ど含まな い場合　３点 各個体における小腸、盲腸、結腸及 び直腸に関する指数の和をもって、そ の個体の障害指数とする。従って最も 激しい障害が観察された個体では、指 数は７点となる。

消化管障害指数が２および３点を示 す用量（Ｇ２およびＧａ）を用量作用曲線よりめた。

更に、抗腫瘍活性と消化管への障害 との関係を知るために、治療係数とし て、Ｇ２とＴ／Ｃ：　０．７０およびＴ／Ｃ：　０．５
０との比（Ｇ２／　Ｔ／Ｃ：　０．７０　、　Ｇ２／　
Ｔ／Ｃ：０、５０　）およびＧ３とＴ／Ｃ：　０．７０
およびＴ／ＣＱ、５０との比（Ｇ３／Ｔ／Ｃ：　０．７
０　。

にａ／　Ｔ／Ｃ：　ｏ、　ｓ　ｏ　）をめた。

１６− Ｇ２．Ｇ３をめない場合には、最も 激しい障害を示す指数７と実測の消 化管障害指数（Ｇ）との差をＴ／Ｃで除した数値を（７
−Ｇ／Ｔ／Ｃ）治療係数としてめた。

抗腫瘍活性及び毒性の結果を表１及び 表２に、これらからめた治療係数を 表３及び表４に示す。

以下余白 特開昭ＧＯ−９２２１７（６） 特開昭ＧＯ−９２２１７（７） ＜ｍ＞　一般式（Ｉ）で表わされる化合物とチミジンを
別個に投与した系での試験 （ａ）　抗腫瘍活性測定の試験 前記（１）　−（ａ）における一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物とチミジンとの同時投与を一定の時間間隔をお
いて、別個に投与する系に変え、（１）　−（ａ）と同
様にして、抗腫瘍活性測定の試験を行った。またチミジ
ンを継続約１こ投与する場合には、チミジンを飲料水に
溶解して投与し、上と同様に試験を行った。

（ｂ）　毒性測定の試験 前記（２）　−（ａ）の実験におけるマウスの体重減少
度、白血球数減少度及び消化管障害度を（１）　−（ｂ
）の方法と同様にして測定することによって、毒性測定
の試験を行ない、治療係数をめた。

抗腫瘍活性及び毒性測定の結果を表５に、これからめた
治療係数を表６に示す。

２１− 特開昭ＧＯ−９２２１７（８） 特開昭ＧＯ−９２２１７（９） （３）一般式（１）で表わされる化合物とチミジンの投
与経路を変えた系での試験 （ａ）　抗腫瘍活性測定の試験 前記（１）　−（ａ）の実験における、一般式α）で表
わされる化合物とチミジンとを経口投与するのを、それ
ぞれ経口と腹腔内及び皮下と経口の投与方法に変えて、
１−（ａ）と同様にして抗腫瘍活性測定の試験を行った
。

０）毒性測定の試験 前記（３）　−（ａ）の実験におけるマウスの体重減少
度、白血球数減少度及び消化管障害度を１−山）の方法
と同様にして毒性測定の試験を行い、治療係数をめた。

抗腫瘍活性及び毒性測定の結果を表７に、これらからめ
た治療係数を表８に示す。

以下余白 ２３− ２、　エールリッヒカルシノーマにおける、一般式（１
）で表わ６れる化合物とチミジンとを同時に投与した系
での抗腫瘍活性及び毒性測定の試験 （、Ｌ）　抗腫瘍活性測定の試験 前記置　−（１）　−（ａ）の実験におけるザルツー１
１８０膳瘍細胞を、エールリッヒカルシノーマに、一般
式（１）で表わされる化合物の投与量會、個々の化合物
により異なるか、６４　ｍ１９／−及び１２８　ｑ／−
に、一般式（１）で表わされる化合物とチミジンとの配
合モル比を１：０及び１：１でおる系に変え、１−（１
）−一）と−１様の実１験を行って、抗腫揚油性測定の
試験を行った。

（ｂ）　毒性測定の試賑 前記２−　（ａ）の実験における消化管障害度を１−　
（１）　−（ｂ）　−（ｉｌｌ）の方法と同様にして測
定することによって毒性測定の試験な行い、治療係数管
求めた。

２６− 抗腫瘍活性及び毒性測定の結果を表９に、これからめた
治療係数の結果を表１０に示す。

以下余白 ２６一 特開昭ＧＯ−９２２１７（１３） 表１ないし表１０の試験結果から、本発明の抗腫瘍剤は
、一般式α）で表わされるフルオロデオキシウリジン誘
導体単剤投与に比して、抗腫瘍活性を減少させることな
く、消化管障害、白血球数及び体重の減少等の毒性ない
し副作用を低減し、かつ高い治療係数値を与え、癌の実
際の治療に際して優れた有用性を有することが明らかで
ある。

２８−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（１） （式中　Ｒ１は無置換または置換フェニルカルボニル基
   をＲ２は水素原子、アルキル基、アルキルカルボニル基
   または無置換もしくは置換）Ｉツキジカルボニル基を示
   す。） で表わされるフルオロデオキシウリジン誘導体とチミジ
   ンとを含有することを特徴とする抗層瘍剤。 （２）Ｒがアルキル基である特＃！Ｆｉ求の範囲第１項
   記載の抗１ｆｌｔｆ９に剤。 （３）ｒがアルキルカルボニル基である特許請求の範囲
   第１項記載の抗腫１剤。 （４）Ｒが無置換もしくは置換フェノキシカルボニル基
   である特ｉＰＦ請求の範囲第１項記載の抗腫１剤。 （６）Ｒが水ｌＡ原子でおる％蔚ａｒ１求の範囲第１項
   記載の抗麺藩剤。 （呻Ｒ’がヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、
   アルキレンジオキシ基、）１０ゲン原子またはベンジル
   オキシ基の一つ以上の原子または基で置換された置換フ
   ェニルカルボニル基である特許請求の範囲第２ないし６
   項Ｈピ販の抗腺１剤。