JPS6094967A - ６‐オキソデカヒドロキノリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は医薬の製造中間体として有用な新規６−オキツ
デカヒドロキシリン類に関スる。

オクタヒドロピラゾロＣ３，４−ｇ〕キノリン（米国特
許第４，１９８，４１５号）またはオクタヒドロ−２１
−１−ピロロ［３，４−ｇ〕キノリン（米国特許第４．
２３５．９０９号）を製造する際には、中間体である下
式（１）で表わされるトランス−の−１−アルキル−６
−オキツーゾカヒドロキシリンヲ用いる。

５　ｌ。

〔式中、１（はｃ、−ｃ、アルキルまたはベンシルテあ
る。〕 上記の式（１）の化合物をジメチルホルムアミド・ジメ
チルアセタールと反応させると６−オキツーフージメチ
ルアミノメチレンデカヒドロキシリニ／（１）を得る。

これをギ酸アルキルと反応させると７−ホルミル−６−
オキツデカヒドロキシリン（１１）が得られる。

化合物（田）または（Ｗｉ）を更にヒドラジノまたはグ
リシノ・カリウム塩と反応させると米国特許第４，１９
８．４１５号のトランス−（カー５−アルキルオクタヒ
ドロ−１Ｉ−１（および２１−１　）−ピラゾロ〔３゜
４−ｇ〕キノリンまたは米国特許第４．２３５，９０９
号のトランス−の−５−アルキルオクタヒドロ−２１−
１−ピロロ［３，４−ｇ：］キノリン（どちらの特許に
おいてもｋは低級アルキルまたはベンジル）が得られる
。

同じ中間体（ｎ）およびし）をグアニジン、Ｎ−メチル
グアニジンまたはＮ、Ｎ〜ジメチルグアニジンと反応さ
せるとイーライ・リリー・アンド・カンパニーによる出
願、昭和５９年特許願第１１７３８３号に開示したトラ
ンス−の−２−アミノ（メチルアミノ、ジメヂルアミノ
）−６−アルキル−５゜ｓａ：６，７．ｓ、９．９ａ、
１ｏ−オクタヒドロピリミド［４，５−ｇ’：ｌキノリ
ンが得られる。

式（りの化合物の光学活性体、特にトランス−（→（４
ａｔｔ、Ｂａｔｔ）異性体（ＩＶ）に対して同じ化学反
応を実施することができる。

米国特許第４．１９８．４１５号のピラゾロＣ３，４−
ｇ〕キノリンにおいて、トランス−（→−異性体はラセ
ミ体の有するプロラクチン抑制作用および抗パーキンソ
ン病作用を有し、特に高血圧症において有用テする［１
−１ａｈｎ　ｅｔ　ａｌ　、　、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｅ
ｘｐｅｒ　。

Ｔｂｅｒａｐ、　、２２４．２０６（１９８３）参照〕
。同じことが６−アルキルオクタヒドロピリミドＣ４，
５−ｇ’）キノリン類についても認められる。即ち、ト
ランス−ｔ−）−異性体はトランス−■−ラセミ体のド
ーパミン拮抗活性の全部ではないにしても大部分を有し
ている。トランス−（→−異性体は最終産物の分割によ
り製造できる〔英国特許第２，１２９，４２３号のトラ
ンス−■−５−ロープロピルー４．４ａ　。

５　、６　、７　、８．８ａ　、　９−オクタヒトｏ　
−Ｉ　Ｈ（および２Ｈ）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノ
リンの分割を参照〕。または、トランス−の−１−アル
キルまたは１−ベンジル−６−オキソデカヒドロキシリ
ン（りを分割して〔英国特許第２．１２９，４２２号の
トランス−４ａＲ−１−ｎ−プロピル−６−オキソデカ
ヒドロキシリンの製造を参照〕、分割した化合物を上記
の方法でオクタヒドロピラゾロ（またはピロロ）　Ｃ３
，４−ｇ　］キノリンまたはオクタヒドロピリミド［４
，５−ｇ）キノリンに変換することもできる。。

しかし、キノリン窒素がアリルで置換されている上記３
つの系のいずれの最終産物を製造するにも合成上の問題
が存在する。式（りの化合物の公知の合成法（例えば、
米国特許第４，１９８，４１５号を参照）は水素化を包
含し、これにょリアリル基をｎ−プロピル基に変換する
ことかできる。オクタヒドロピラゾロＣ３，４−ｇ：］
キノリン類またはオクタヒドロピロロ［Ｉ　３．４−　
ｇ　’：ｌキノリーン類ニおいて、１−置換−６−オキ
ソデカ１ドロキノリンのアルキルまたはベンジル基は臭
化シアンまたはクロロギ酸エチルで処理したのち米国特
許第４．１９８．３１５号の実施例１の合成方法で除去
できる。

即ち、１−ベンジル−６−ヒドロキシデカヒドロキノリ
ンを式（Ｖ） で表わされる１−シアノ−６−オキソデカヒドロキシリ
ンに変換し、これを用いてトランス−山−５−シーＨ−
４＋４ａ＋　５　＋　６　＋　７　＋　８　＋８ａ＋　
９−オクタヒドロ−１１−Ｉ　（および２■１）−ピラ
ゾロ〔３・４−ｇ〕キノリンを製造する。このシアノ基
を酢酸中でＺｎにより除去してｉ二級アミン（ＶＩ）を
得るが、更に所望に応じてアルキル化またはアリル化し
てもよい。

しかし、二環性中間体（豹を用いると少なくとも２種の
二環性化合物、即ち、５−シアノ−オクタヒドロ−Ｉ　
Ｈ（および２　Ｈ）−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン
および２−アミノ−６−ジアツーオクタヒドロピリミド
［Ｉ４，５−ｇ：］キノリン（いずれもＣＮ基を除去し
たあとアリル化することができる）を製造できるので、
各々の合成工程の初期の段階でＮ−アリル化誘導体を得
るのが好ましい。

実際に、オクタヒドロピリミドキノリンとオクタヒドロ
ピラゾロキノリンはアルキル化またはアリル化の容易さ
が異なるので、グアニジンで閉環する前にアルキル化ま
たはアリル化などを実施することはこの点からも事実上
必須である。問題となるのは、第二級アミン（オクタヒ
ドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンのキノリン環窒素
など）のアルキル化またはアリル化の際に、例えばアル
キル化剤によりピリミジン環の窒素と第四級塩を形成す
ることは勿論のこと、ピリミジン環の第一級２−アミ７
基または第二級２−メチルアミノ基のアルキル化または
アリル化を伴うことであるＯｋがベンゾイルである式（
りの化合物は、Ｊｏｂｎｓｏｎｅｔ　ａｌ．、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．（：ｌｔｅｍ．、３３　、　３２０７　（１９６８
）に開示されている。Ｎ−ベンゾイル−トランス−の−
デカヒドロキシリンを微生物により酸化してトランス−
の−１−ペンソイル−６−ヒドロキシデカヒドロキシリ
ンを得ており、６−ヒドロキシル基の位置と配置の決定
に際してトランス−（至）誘４体’ａートランス−ｔ＋
）−６−ヒドロキシ（またはオキソ）デカヒドロキシリ
ンに変換している。従ってトランス−〇ーラセミ体もト
ランス−（→−光学活性体も製造されていない。

本発明は、Ｎ−アリル基を含有する有用なドーパミン作
動薬（ａｇｏｎｉｓｔｓ）を製造する先行技術て法およ
び中間体を提供する。

明の　および効果 本発明は構造式（Ｖｌ）で表オ）されるトランス−ｃｌ
ｌ！−デカヒドロキシリンおよび構造式（ＶＵ）で表わ
されるトランス−ｌ−光学活性体またはその製薬上許容
される酸付加塩を提供する。

〔式中、Ｒ３およびＲ４の一方はＨで他方はＯＨである
かまたはに３とに４は一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を
形成する。〕 式（■Ｉ）もしくは（ｖｍ）で表わされる化合物または
その製薬上許容される塩は、 （ａ）　式（ＸＩ）で表わされるトランス−（ｄｊ’）
−化合物または式σｍ）で表わされるそのトランス−（
→−光学活性体を常法で開裂すること、 （ｘｌ）　（Ｘエエ） 〔式中、Ｒ３および１（４は前記と同意義である。〕（
ｂ）　Ｒ３およびに４の一方かｔｉで他方がＯ　Ｂであ
る式（ＶＵ）または（■１）で表わされる化合物を酸化
剤で酸化してｌζ３と１（４が一緒になってオキソ基を
形成する式（ｖｉ　）または（Ｖｌ）で表わされる化合
物を得ること、 （ｃ）　Ｒ３とＲ４が一緒になってオキソ基を形成する
式（ｖｉ）または（ＶＷ）で表わされる化合物を還元剤
で還元してＲ３およびＲ’の一方が１−１で他方がＯＨ
である式（■）または＜ｖｍ）で表わされる化合物を得
ること、または （ｄ）　式（ＸＩ）［表わされるトランス−の−６−ケ
タール化合物または式ＯＧＶ）で表わされるそのトラン
ス−（→−光学活性体をギ酸または水性酸で開裂してＲ
３とＲ４か一緒になってオキソ基を形成する式（Ｖｌ）
または（Ｖｌ）で表わされる化合物を得ること、（Ｘエ
エエ）　（ｘ工Ｖ） 〔式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＣＩ　Ｃ４７／レキ
ルであるかまたはＲ５とＲ６は一緒になって一ＣＩー１
２ーＣ（ＣＨ，）２−ＣＨ２もしくは−（Ｃ）１，、）
ｎ−（　ｎは２．３または４〕を表わす。〕 ならびに 要すれば、式（ＶＵ）で表わされる化合物を分割して対
応するトランス−（→−光学活性体を得ること、および 要すれば、式（ＶＵ）またはα■）で表わされる化合物
を常法Ｇこより造塩反応に付すことにより製造する。

式（Ｖｌ）または（ｖｍ）で表わされる化合物の製薬上
許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの非毒性無機
酸から誘導される塩ならびに脂肪族モノおよびジカルボ
ン酸，フェニル置換アＪレカン酸、ヒドロキシアルカン
およびアルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族ス
ルホン酸などの非毒性有機酸から誘導される塩が含まれ
る。従って、このような製薬上許容される塩には、硫酸
塩、ピロ硫酸塩１重硫酸塩、亜硫酸塩１重亜硫酸塩、硝
酸塩、リン酸塩、−水素リン酸塩、二水素すン酸塩、メ
タリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩１ヨ
ウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩
１イソ酪酸塩、カプロン酸塩１ヘプタン酸塩、プロピオ
ール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コノ＼り酸塩、ス
ペリン酸塩。

セバシン酸塩１フマル酸塩、マレイン酸塩１マンデル酸
塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１゜６−シ酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩
、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキ
シ安息香酸塩、フタル酸塩・テレソタル酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩。

キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、、フェニルプ
ロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩。

乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩。

リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩などが含まれる。

式（ｖｌ）で表わされる化合物は、４ス位と８ａ位の２
つの不斉中心を有する。構造式（ＶＵ）は２組のジアス
テレオ異性体またはラセミ体（４ス位と８ａ位の水素が
イソキノリン環の面に対して同じ側］こあるシスラセミ
体および４ス位と８ａ位の橋頭水素がインキノリン環の
面に対して反対側にあるトランスラセミ体）として存在
する４つの立体異性体を表わすが、本発明はトランス−
の−ラセミ体ＣＶＭ）およびトラ７ス　０（４ａＲ，８
ａＲ）−光学活性体α■）成分を包含する。

式（ＶｌｌＦｋ表わされる化合物から誘導される薬物で
あるＣ、−Ｃ３アルキルまたはアリル基を有する化合物
は、ラセミ体のドーパミン作動活性の全てではないにし
ても大部分を有するので、式（ｖｍ）で表わされる化合
物は特に有用な中間体である。ラセミ体（ｖｎ）はトラ
ンス−の−分子化合物またはトランス−ｄｌ　−分子化
合物と称し得る。光学活性体（ＶＩＩＩＸよトランス−
（→−化合物、トランス−ｌ−化合物、４ａｌζ、８ａ
Ｒ誘導体または４ａα、８ａβ誘導体と称し得る。

式（Ｖ…）および（ｖｍ、）で表わされる化合物は式（
ＩＸ）またはへ）で表わされる化合物を基線化した炭化
水素などの不活性共通溶媒中、臭化シアン（ＣＮ−１３
ｒ）でＮ−説アルキル化することにより製造する。

（ｍ）（Ｘ） 〔式中、ｌ（、ｌ（３およびＲ４は前記と同意義である
。〕得られる１−シアノ化合物は式（刈）または（ＸＵ
　）で表わされる。

（Ｘ工）　（Ｘエエ） 〔式中、ｋ３およびに４は前記と同意義である。〕ＣＮ
基は、亜鉛と酢酸などの酸または亜鉛末と■−ＩＣ７１
７で還元することにより、単に強鉱酸（ｆ−ＩＣ／　。

１（２ＳＯ４など）などの酸で処理することにより、あ
るいは常法で、例えば、水素とパラジウム／炭素、白金
／炭素触媒により水素化することにより除去して式（Ｖ
Ｎ）またはα■に表わされる化合物が得られる。

または、Ｒ３とＲ４が一緒になってオキソ基を形成する
式（ｖｎ）または（ｖｎｉπ表わされる化合物は、Ｒ３
およびに４の一方が１１で他方か０１１である化合物を
酸化することにより製造し得る。前記の酸化はクロム酸
、無水クロム酸／希硫酸（Ｊｏｎｅｓ試薬）またはピリ
ジン・塩酸塩／　ＣｒＯ２（５ａｒｅｔｔ　ｃ７）試薬
）で実施するのが好ましい。同様に、トランス−■−１
−シアノー６−ヒドロキシデ力ヒドロキノリンおよびト
ランス−（−）−光学活性体もＣＮ基の除去に先立って
酸化し得る。

また、Ｒ３とＲ４が一緒になってオキソ基を形成する式
（ｖｎ）または（Ｖｌｌ）で表わされる化合物を還元剤
で還元してＲ３およびに４の一方が１１で他方がＯＨで
ある式（ＶＵ　）または（Ｖｌｌ）で表わされる化合物
を得る。

適当な還元剤の例は水素化ホウ素ナトリウム、ＬｉＢＨ
４、Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ！Ｈ４、ＮａＣＮＢＨ３、変性水素
化アルミニウムおよびその他の慣用的還元剤である。適
当な溶媒は、メタノール、エタノールなどのＣ１−Ｃ４
アルカノール、１”ＨＦ　、ジオキサンなどのエーテル
類および列記した還元剤を用いるのに適したその他の溶
媒である。好ましい温度は約−５℃から還流温度まで、
特に０℃である。

Ｒ３とに４か一緒になってオキソ基を形成する式（Ｖｌ
）または（ｖｍ）で表わされる化合物は、式μｓ）で表
わされるトランス−の−６−ケタール化合物または式σ
ＩＶ）で表わされるそのトランス−←）−光学活性体を
ギ酸または水性酸で開裂することによっても製造できる
。

（Ｘエエエ）　（ＸＩＶ） 〔式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＣｌ−Ｃ４アルキル
であるかまたはＲ５とＲ６は一緒になって−ＣＩ（２−
Ｃ（ｃＨ３）２−ＣＨ，−もしくは−（ＣＨ２）。−（
ｎは２゜３または４）を表わす。〕 適当な水性酸は、酢酸、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸など）である
。本反応は室温から還流温度までの温度で実施する。

上式α■）または（ＸＩＶ）で表わされる６−ケタール
誘導体は常法で製造する。その１つにｐ−トルエンスル
ホン酸を含むトルエン中、６−オキソ化合物をエチレン
グリコールと還流温度下で反応させる方法がある。ＣＮ
、Ｃ，−Ｃ３アルキルなどでＮが置換された６−ケター
ル化合物の１位を上述のように水素化して脱離させて１
−非置換化合物を得ることかできる。次に、６−ケター
ル基を上述のようにして除去して式（Ｖｌ）または（ｖ
ｎ）で表わされる６−オキソ化合物を得る。

式（ＶＷ）で表わされる化合物は常法３こより式（ｖｍ
）で表わされるトランス−（−）−光学活性体に分割し
得る。その方法には、例えば、トランス−山−化合物と
光学活性な酸とで形成したジアステレオマー塩を再結晶
する方法や、１−非置換化合物をアミドなどで誘導体化
してジアステレオマーを分離する方法などがある。

以下に実施例を示して本発明を更に例示する。

実施例１ １−ベンジル誘導体からのトランス−ｄｉ−（５−オキ
ソデカヒドロキシリンの製造 トラノスーｄｆｆ−１−ベンジル−６−ヒドロキシデカ
ヒドロキノリン５３ｇを二塩化メチレン１．５１＋こ溶
解して氷水浴中で約θ℃に冷却した。ここに臭化シアン
５０ｇを加えて室温で１５時間撹拌し、ＩＮ塩酸、水で
順次洗浄して乾燥した。溶媒を蒸発させて上記反応の生
成物、トランス−ｄｌ！−１−シアノ−６−ヒドロキシ
デカヒドロキノリンを含有する残渣を得た。この残渣を
クロロホルムに溶解し、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ　３００　（
！のクロマトグラフィーに付してメタノールを徐々に増
量した（０〜２％）クロロホルムで溶出した。ＴＬＣに
より所望のシアノ化合物を含有することが示された分画
を合し、溶媒を真空下に留去してトランス−ｑ−１−シ
アノ−６−ヒドロキシデカヒドロキノリン２２．５９を
得た。

トランス−ｄｌ−１−シアノ−６−ヒドロキシデカヒド
ロキノリン２２．５ｇを二塩化メチレン１２００ｍ１．
に溶解し、ピリジン・塩酸塩／二酸化クロム（Ｓａｒｅ
ｔｔ　の試薬）３３ｇを加えた。これを室温で窒素丁に
約６時間撹拌して濾過し、Ｐ液を真空濃縮し、ｌ？１ｏ
ｒｉｓｉｌ　３００　！０）クロマトグラフィーに付し
て１％メタノールを含むクロロホルムで溶出した。ＴＬ
Ｃで上記反応の生成物、トランス−ｄｆ　−１−シアノ
−６−オキソデカヒドロキシリンを含有することが示さ
れた分画を合して真空下に蒸発乾固し、残渣をエーテル
／クロロホルム混合溶媒から再結晶してトランス−ｄＩ
！−１−シアノ−６−オキツデカヒドロキシリンを得た
。

融点＝８６〜８℃、収量：１８．９９０元素分析 計算値：　Ｃ，６７，３９；１１．７．９２；Ｎ、１５
．７１実測値：　Ｃ＋６７．１５：）ｉ、７．７５：Ｎ
、１５．４６トランスー■−１−シアノ−６−オキツデ
カヒドロキシリン２．２ｇを６Ｎ塩酸約５０ｍ／に溶解
して約１時間後に揮発性成分を真空除去して残渣を重炭
酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。塩基性混液に不溶
の一トランスー山−６−オキソデカヒドロキシリンが分
離するので、アルカリ性層を等量のクロロホルム／イソ
プロパツール（３：１）混合溶媒と数回接触させてこれ
を抽出した。この有機抽出液を合し、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させてトランス
−（カー６−オキツデカヒドロキシリンから成る黄白色
の固形物１．４５Ｆを得た。収率ニア７％。この化合物
を常法で塩酸塩に変換した。メタノール／エーテル混合
溶媒から結晶化した場合の上記塩の融点は２３５℃以上
であった。

元素分析 計算値：　Ｃ，５６，９９：Ｈ，８，５０：Ｎ、７．３
８実測値：　Ｃ，５７，１８：）１．８．４８　：Ｎ、
７．１７実施例２ ｌ−ｎ−プロピル誘導体からのトランス−ノー６−オキ
ツデカヒドロキシリンおよびトランス−（−）−６−オ
キツデカヒドロキシリンの製造トランス−１−１−ｎ−
ブレビルー６−オキツデカヒドロキシリン約２．０ｇを
二塩化メチレン３５ｄに溶解し、臭化シアン２．６ｇを
加えて常温で約２．５時間撹拌した。Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　
／ヘキサン（２：１）中でのＴＬＣにより出発物質は全
て消葦されたことが分った。この反応液をＩＮ塩酸で洗
浄したのち重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機
相を分離して乾燥し、溶媒を真空除去した。残渣をクロ
ロホルムに溶解し　Ｆｌｏｒｉｓｉｌのクロマトグラフ
ィーに付してクロロホルムで溶出した。トランス−■−
１−シアノ−６−オキツデカヒドロキシリンを含有する
分画を合して無色の油状物質１．３ｇを得た。収率ニア
２．２％。この油状物質は徐々に結晶化した。結晶の融
点は８２〜８４℃であった。

元素分析 計算値：　Ｃ，６７，３９；ｌ−１，７，９２；Ｎ、１
５．７２実測値：　に、６７．２９；Ｉ−１，７，８１
；Ｎ、１５．４２上記と同じ反応を二塩化メチレン１５
０ｍＺ中でトランス−（→−１−１１−プロピルー６−
オキツデカヒドロキシリン５．０ｇについて実施した。

臭化シアン６．８ｇを加えた反応液を室温で窒素雰囲気
下に１８時間撹拌し、上記のように後処理して淡黄色の
固形残渣を得て、これをＦｌｏｒｉｓｉｌのクロマトグ
ラフィーに付して前記のようにクロロホルムで溶出した
。得られる無色の固形物の融点は１１９〜１２０℃であ
った。収量：１．６６ｇ。

２０°Ｃ 〔α〕Ｄ　（メタノール）＝−９，６°。

元素分析 計算値：　Ｃ，６７，３９：Ｉｌ、７．９２；Ｎ、１５
．７２実測値−Ｃ，６７，６７：Ｈ，７，６８；Ｎ、１
５．６７トランスー（→−１−シアノー６−オキツデカ
ヒドロキシリン１．２ｇを６Ｎ塩酸５ｏ−に溶解して還
流温度まで約４時間加熱し、揮発性成分を真空除去して
得られる残渣を水に溶解し、Ｎ［ζＯＨで塩基性にした
。このアルカリ性混液を等量のクロロホルム／イソプロ
パツール（３：ｌ）混合溶媒で数回抽出した。抽出液を
合して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して乾燥し、溶
媒を真空蒸発させて上記反応の生成物、トランス＝（→
−６−オキツデカヒドロキシリンを含む黄白色の固形物
０．８９ｇを得た。収率：８６．８％。ヘキサンから結
晶化した場合の融点は約８０℃であった。このようにし
て製造したトランス−（→−６−オキツデカヒドロキシ
リンは下記の性状を有していた。

旋光度：〔σ］、−−３３，２゜ マス・スペクトル二分子イオン１５３ 元素分析 計算値：Ｃ，７０，５５：Ｈ，９，８７：Ｎ、９．１４
実測値：　Ｃ，７０，５１；ＩＩ、９．６１　；Ｎ、９
．０４実施例３ １−シアノ誘導体からのトランス−■−６−オキソデカ
ヒドロキシリンの製造 トランス−の−１−シアノ−６−オキソデカヒドロキシ
リン３２．５ｇを６Ｎ塩酸約５００ｒｎｌに溶解して３
時間加熱還流し、室温まで冷却して１８時間放置した。

揮発性成分を真空除去して、得られた残渣を水に溶解し
て水酸化アンモニウムで塩基性にした。水層を等量のク
ロロホルム／イソプロパツール（３：ｌ）混合溶媒で数
回抽出し、有機抽出液を合して塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄した。溶媒を真空除去してトランス−（カー６
−オキソデカヒドロキシリンから成る淡黄色の固形物２
５．６ｇを得た。収率：９１．６％。

マス・スペクトルのピーク（ｍ／ｅ　）　：　１５３゜
９５および８１゜ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ　）　：　３２３４および１７１２Ｃ
＋＋１”。

ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＪ３）：　δ３．Ｉ　Ｑ　（ｂｄ、Ｉ
Ｈ）およびδ２．８２　（ｍ　、　１４１１）。

実施例４ ６−オキソ誘導体からの１ランス−■−６−ヒトロキシ
デカヒドロキシリンの製造 トランス−Ｑ−６−オキソデカヒドロキシリン１、Ｏｆ
をメタノール２０．ａｔに溶解し、ｏ’ｃまで冷却して
水素化ホウ素ナトリウム０．６６９を徐々に加えた。こ
れを室温で１時間撹拌して塩化アンモニウム飽和水溶液
１０＃ｌ／！で処理し、水で希釈した。

水層を水酸化アンモニウムで強塩基性にして等量のクロ
ロホルム／イソプロパツール（３：１）ｉ合溶媒で数回
抽出した。有機抽出液を合し、溶媒を蒸発させてトラン
ス−〇−６−ヒトロキシデカヒドロキシリンから成る淡
黄色の固形物０．８６ｆを得た。収率：８６％。

マス・スペクトルのピーク（ｍ／ｅ）：１５５．１３６
．９６．８２および６８゜ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００．３２６８およ、び３０９０
（ｍＯ 実施例５ ６−ヒドロキシ誘導体からのトランス−の−６−オキソ
デカヒドロキシリンの製造 トランス−■−６−ヒトロキシデカヒドロキシリン０．
７ｇを酢酸３−に溶解し、ここに濃硫動、１−を加えた
のち激しく撹拌しなからＪ　Ｏｎｅ　Ｓ試薬（無水クロ
ム酸／希硫酸）０．５ｍ／を滴加すると発熱反応が起こ
った。室温で２０分間撹拌を継続したのち、イソプロパ
ツール１ｍｊを加え、フラスコ内を窒素で置換し、水（
５ｍｌ　）、クエン酸・三ナトリウム塩１ｇおよびアマ
ルガム化した亜鉛０．．１　（１を加えて２σ分間撹拌
した。これを５０％水酸化ナトリウムで強塩基性にし、
等量のクロロホルム／イソプロパツール（３：１）混合
溶媒で数回抽出した。この有機抽出液を合して塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空蒸発して淡黄色のろう状固形物を得た。固形物を昇
華させて無色の針状物質０．１ｇを得た。昇華装置から
得た残渣をフラスコＳ　ｉ　０２カラムでクロマトグラ
フィーに付して二塩化メチレン／１０チメタノール（４
：１）で溶出すると更に０．２１ｇが得られた。トラン
ス−■−６−オキツデカヒＦＤキノリンの合計収量は０
．３１９（収率は４３．５チであった。Ｉ　ｉｋおよび
ＮＭＲは実施例３で得た値と同一である。

実施例６ ローエチレンケタール誘導体からのトランス−の−６−
オキソデカヒドロキシリンの製造トランス−〇−６−オ
キツデカヒドロキシリンのエチレンケタール０．３’ｌ
を１０％塩酸１０ｒｎｌ。

に溶解し、室温で１時間撹拌した。これを水酸化アンモ
ニウムで塩基性にし、水層を等量のクロロホルム／イソ
プロパツール（３：１）混合溶媒で数回抽出した。有機
抽出液を合して真空蒸発させてトランス−（ｌｅ−オキ
ソデカヒドロキシリンから成る無色の結晶性残渣０．１
７！を得た。収率：５６．５％。ＩＲおよびＮＭＲは実
施例３で得た値と同一である。

式（ＶＵ）および（ｖｍ）で表わされる化合物、トラン
ス−■−およヒトランス−（→−６−オキツデカヒドロ
キシリンはアセトンなどの溶媒中、固形の炭酸ナトリウ
ムなどの塩基の存在下にハロゲン化Ｃ１−〇、アルキル
、ハロゲン化アリルまたはハロケン化ベンジルで処理す
ることによりＮ　−Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリルまたは
ベンジル誘導体に変換する。

所望の１−アルキル、アリルまたはベンジル誘導体を６
０〜７０％またはそれ以上の収率で得る。

この反応は昭和５９年特許願第１１７８８８号に開示し
たトランス−（カーおよびトランス−（→−２−アミノ
（２−アルキルアミノまたは２−ジアルキルアミノ）−
６−了りルー５．５ａ＋６＋７＋８．９　ｔ９ａ　、１
０−オクタヒドロピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンを製
造するのに特に有利である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ｖｍ）で表わされるトランス−〇−ラセミ体
   およびその製薬」二許容される酸付加塩。 １．３ 〔式中、Ｒ３お工びＲ４の一方はＨで他方はＯ［Ｉであ
   るかまたはＲ３と１（４は一緒になってオキソ基を形成
   する。〕 （２）′式（ｖｇｎ）−ｒ表わされる化合物およびその
   製薬上許容される酸イ」加塩である特許請求の範囲（１
   ）記載の化合物。 〔式中、Ｒ３およびに４の一方は■■で他方は０１−１
   であるかまたはＲ３とＲ４は一緒になってオキソ基を形
   成する。〕 （３）製薬上許容される酸付加塩が塩酸塩である特許請
   求の範囲（１）または（２）記載の化合物。 （４１Ｒ３とＲ４か一緒になってオキソ基を形成する特
   許請求の範囲（１）または（２）記載の化合物。 ＋５１　Ｒ３お工びに４の一方がＨで他方がＯＨである
   特許請求の範囲（１）または（２）記載の化合物。 ＋６１　１−ランス−ｒ）−６−ヒトロキシデカヒドロ
   キシリンである特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （７）トランス−ＩＪり−６−オキソデカヒドロキシリ
   ンである特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （８）トランス−の−６−ヒトロキシデカヒドロキシリ
   ンである特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （９１トランス＝の−６−オキツデカヒドロキシリンで
   ある特許請求の範囲（１）記載の化合物。 αω　式（Ｖｌ）もしくは（ｖｍ） （ｖｉ：ｔ）　（Ｖエエエ） 〔式中、Ｒ３およびに４の一方はＨで他方は０．Ｈであ
   るかまたはｌｔ３とＲ４は一緒になってオキソ基を形成
   する。〕 で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を製
   造するに際して、 （ａ）　Ｎ−シアン基を有する対応する出発物質から常
   法によりＮ−シアノ基を開裂すること、（ｂ）Ｒ３およ
   びＲ’の一方かｔｌで他方がＯｆ−１である式（Ｖｌ）
   または（Ｖｌ）で表わされる化合物を酸化剤で酸化して
   ｌζ３とｌζ４が一緒になってオキソ基を形成する式（
   Ｖｌ）または（ｖｍ）で表わされる化合物を得ること。 （ｃ）　Ｒ３とに４が一緒になってオキソ基を形成する
   式（Ｖｌｌ）または（ｖｍ）で表わされる化合物を還元
   剤で還元してＲ３およびに４の一方がりで他方がＯＨで
   ある式（ＶＷ）または（Ｖｌ）で表わされる化合物を得
   ること、または （ｄ）式（Ｘｎ） 〔式中、Ｒ５およびｔはそれぞれＣ，−Ｃ，アルキルで
   あるかまたはに５とに６は一緒になって−ＣＨ２−Ｃ’
   （ｃ　ｏ４　）２−　ｃ　１ｔ２−もしくは−（ｃ［ｌ
   ２）ｎ（”は２．３または４）を表わす。〕 で表わされるトランス−ｃ勺−６−ケタール化合物また
   はそのトランス−（→−光学活性体をギ酸または水性酸
   で開裂してに３とに４が一緒になってオキソ基を形成す
   るｑｃＶＮ）または（ｖｎ）で表わされる化合物を得る
   こと、ならびに 要すれば、式（ＶＵ）で表わされる化合物を分割して対
   応するトランス−←）−光学活性体を得ること、および 要すれば、式ＣＶＭ）または（ＶＵ）で表わされる化合
   物を常法により造塩反応に付すこと を特徴とする製造方法。