JPS609500B2 - １，３，４―トリ置換―４―アリールピペリジン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規アリールピベリジン誘導体、特に１・２・
４−トリ置換−４ーァリールピベリジン誘導体に関する
。

本発明の化合物は、医薬または他のピベリジン誘導体の
合成中間体として有用である。

ここで提供される化合物は、特に麻薬措抗性鎮痛剤（岬
ｒｃｏｔｉｃａ籾ｎｉｓｂａＭＩｇｅｓｉｃｓ）および
麻薬桔抗剤（Ｍｒｃｏｔｉｃａｎｔａ籾ｎｉｓｔｓ）と
して有用である。

痛みを除く薬剤とその製法を目指して広範な研究が行わ
れてきた。最近、麻薬に措抗する作用を発揮する化合物
について、主として二つの理由から興味が持たれつつあ
る。その第１の理由は、鎮痛作用を示すと同時に濫用の
可能性を著しく減少させた麻薬桔抗化合物が望まれてい
るためであり、その第２の理由は、麻薬中毒の治療に有
用な化合物が望まれているためである。Ｎーアリルノル
コデインは、多分最初に合成され、検討された麻薬桔抗
剤である。本品は、１９１ぷ幹こジェイ・ポール（Ｊ．
Ｐｏｈｌ）によって合成された。さらにいくつかの類似
化合物が、作用持続性の経口桔抗剤を得る目的で合成さ
れた。これら化合物のすべてについて一般的に云える特
徴は、作用持続が比較的短時間であること、経口活性が
低いことおよびアゴニスト効果が相互に異っていること
である。一方、ピベリジン系のいくつかの化合物が興味
ある鎮痛活性を示し、そのあるものが程度の異なる桔抗
活性を示すことが発見された（例えば、Ｎ川ｉｍｏｔｏ
．Ｈａ泌ｓｈｉ．Ｊａｐａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．
２３、７４３（１９７３））。合衆国特許第３０４３８
４５号と、同第２８９２８４２号を見ると、多くの１・
２・３ートリアルキルー３ーアリールピベリジン類が鎮
痛薬として製造され、評価されている。ランベィン等（
仏ｎ教ｅｉｎ．ｅｔ ａｌ．、 Ｎａｒｃｏｔｉｃ Ａ
ｎｔａ籾ｎｉｓ＄．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｌ
ｎ ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａＩＰｓｙｃｈｏ
ｐｈａｎｎａｃｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．８、Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ．ＮｅｗＹｏｒｋ‐１９７４、ｐｐ１５７−
１６５）は、１群の１・４−ジ置換−４ーアリールピベ
リジン類が極めて興味ある括抗活性を示すことを記載し
ている。また、マツケルベィン（ＭｃＥ１ｖａｉｎ）は
、数種の１−メチル一４ーアルキル−４一（３ーヒドロ
キシフエニル）ピベリジン類を合成し、鎮痛剤として評
価している（米国特許第２８９２８４２号）。しかし、
１・３・４ートリ置換−４ーァリールピベリジンの合成
については、その合成が困難であるためか、殆んど研究
されていない。

マッケルベイン等は、１・４ージアルキルー４−アリー
ルピベリジンを合成した際の副産物として１・３・４ー
アリールピベリジンを合成した際の副産物として１・３
・４−トリメチルー４−（２−メトキシフェニル）ピベ
リジンの合成について報告しているが（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．８０、３９１８（１９斑））。フェニル
基上のオルトまたはパラメトキシはこの化合物全体とし
ての鎮痛活性を失わせたとしている。また、ャンセン（
Ｊａｎｓｓｅｎ）は、中枢神経抑制剤として有用な１ー
アロィル−３・４ージアルキルー４一アリールピベリジ
ンン誘導体を合成している（米国特許第３０８０３７２
号）。本発明の目的は、１・３および４位にアルキル基
またはアルケニル基を有する４一アリールピべリジン類
を提供することである。

さらに、今ひとつの目的は、有用な鎮痛作用を発揮し、
かつまた強い麻薬措抗剤として有用なピべリジン類を提
供することである。さらにまた、本発明は新規ピベリジ
ン類の製造上有用な新規中間体を提供することも、その
目的としている。上述の目的を達成するために提供する
本発明の化合物は式１および１′で表わされる。

式１で表わされる化合物は、式１′で表わされる化合物
を水素化し、さらに必要あればその水素化産物について
、ｉ）Ｎ位置換基の修飾反応および／または…ベンゼン
環上３位の置換基の修飾反応を行うことによって製造さ
れる。さらにまた、式１で表わされる化合物は、式ロ′
で表わされる化合物をアルキル化剤と反応させ、生成物
をジアゾメタンと反応させて式ロで表わされる化合物と
し、これを熱分解して式１′で表わされる化合物とした
後、上記の方法でこれを式１で表わされる化合物に変換
することによっても製造される。

ここで、式ロ′で表わされる化合物に作用させる“アル
キル化剤”は、狭義のアルキル化剤の他に、（シクロア
ルキル）アルキル化剤、ベンジル化剤などを含むものと
する。

また、Ｎ位置換基の修飾反応とは、例えばＮ位の置換基
を一旦脱離した後別の置換基を導入する反応（先ずＮ位
をアシル化した後アシル基のカルボニルをメチレンに還
元するような間接法を含む）やＮ位置換基が被還元性成
分を有するときにこれを還元する反応などを意味する。

また、ベンゼン環上３位の置換基の修飾反応とは、例え
ばＲ′４がヒドロキシであるときにこれをアルキル化す
る反応、Ｒ′４がアルコキシであるときにこれを水解す
る反応、さらに前記水鱗に続いて別のアルキルを導入す
るためのアルキル化を行う反応などを意味する。本発明
の目的化合物にはまた、上記ピベリジン誘導体の、製薬
的に許容される酸付加塩および、四級アンモニウム塩が
含まれる。

前記式において、Ｒ，は水素、炭素数１〜８のアルキル
、炭素数３〜８のアルケニル、炭素数４〜８の（シクロ
アルキル）アルキルまたは式（式中、ｎは１、２または
３；ｍは０または１（ただし、ｎが３であるとき、ｍは
０である）；ＸはＣ０、ＣＨＯＨまたはＣＨ＝ＣＨ：Ｒ
５は水素、炭素数１〜３のアルコキシ、ニトロ、アミノ
またはヒドロキシである。

）で表わされる基を表わす。“炭素数１〜８のアルキル
”とは、炭素数８以下の直鎖または有枝のアルキルを意
味し、具体例としてはメチル、エチル、イソプロピル、
イソブチル、ベンチル、３ーメチルヘプチル、オクチル
などがある。“炭素数３〜８のアルケニル”とは式ＣＨ
２Ａ（ただし、Ａは炭素数２〜７のアルケニル）を意味
し、具体的にはアリル、３−ブテニル、３ーメチル−２
−ブテニル、２・３ージメチル−２−ブテニル、５−オ
クテニルなどがある。“炭素数４〜８の（シクロルアル
キル）アルキル”の典型的な例としてはシク。ブロピル
メチル、１−シクロプ。ピルエチル、２一シクロプロピ
ルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルプロ
ピル、（２ーメチルシクロブチル）メチル、２−シクロ
ヘキシルエチルなどがある。また「前記式で表わされる
フェニル置換ァルキルの具体例としては、ベンジル、３
−フェニルプロピル、ベンゾイルメチル、３−ヒドロキ
シー３−フエニルプロピル、３ーフエニル−２ープロベ
ニル、３−（４ーニトロフエニル）プロピル、（３−ア
ミノフエニル）メチル、２一（３ーヒドロキシフェニル
）エチルなどが挙げられる。前記式において、Ｒ２は水
素または炭素数１〜４のアルキルである。炭素数１〜４
のアルキルとしては、メチル、エチル、イソブチルおよ
びｎーブチルが例示される。前記式において、Ｒ３は炭
素数１〜４のアルキルである。前記式において、Ｒ４は
水素、ヒドロキシ、炭素数１〜３のァルコキシである。

炭素数１〜３のアルコキシにはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシまたはイソプロポキシが含まれる。前記式にお
いて、Ｒ′，はＲ，の下位群であって、炭素数１〜８の
アルキル、炭素数４〜８の（シクロアルキル）アルキル
またはペンジルを表わし、Ｒ′４はＲ４と同意義を有す
る。

本発明のピベリジン化合物は、以下に記載する方法によ
って好都合に製造され得るが、特に好ましいのは、反応
工程のいかなる段階でも修飾されず、目的とする化合物
または中間体を容易に与えるような置換基を備えたピロ
リン化合物を用いることである。

特に、本発明方法は、前記式においてＲ，の下位群とし
てのＲ′，で表わされる基がアルキル、（シクロアルキ
ル）アルキルまたはペンジルとなるようにピロリン化合
物をアルキル化することによって最も好ましく実施され
る。本発明によれば、式 で表わされるピベリジン化合物が、適当な置換基を有す
るピロリン原料物質から製造される。

この工程では、それ自体有用な薬剤であるピベリジン化
合物が製造されるか、あるいはここに得られたピベリジ
ンが他の有用なピベリジン化合物に変換される。例えば
、本工程は、Ｒ′，が容易に除去できる基（例えば、メ
チル、ベンジル）であり、Ｒ′４が容易に修飾できる基
（例えば、メトキシ）であるピベリジン化合物を与える
ように実施することができる。メチルまたはペンジルは
常法によって除去され得るし：メトキシは水酸基に変換
できる。こうして重要な中間体である３・４ージ置換−
４−（３ーヒドロキシフェニル）ピベリジンが得られ、
本品は常法（例えばアルキル化）によって本発明の他の
目的物質に変換され得る。前記式から明らかなように、
本発明のピベリジン化合物には、３位と４位の置換基に
よる立体異性体が生じる。特に、例えば３位のアルキル
は、４位のアルキルに対してシスまたはトランスの位、
層をとることができる。一般に、前記の式においてＲ２
ＣＨ２とＲ３が相互にシス型となっているシスピベリジ
ン化合物は麻薬桔抗性鎮痛活性（岬ｒｃｏｔｉｃａｇｏ
ｎｉｓｔａｃｔＭツ）を示す。

トランス異性体は麻薬措抗性鎮痛活性を示すとともに、
別の麻薬桔抗作用（ｎａｒｏｔｉｃａｎｔａｇｏｎｉｓ
ｔａｃｔＭｔｙ）を示す。本発明のピベリジン化合物は
、広範囲の無機および有機の酸と、製薬的に許容され得
る酸付加塩を形成する。

造塩のため使用される酸は特別のものである必要はない
が、得られる塩は動物体に対して実質上無毒でなければ
ならない。一般に使用される代表的な酸は、硫酸、塩酸
、臭化水素酸、リン酸、ョウ化水素酸、スルフアミン酸
、クエン酸、酢酸、マレィン酸、リンゴ酸、コハク酸、
酒石酸、ケィ皮酸、安息香酸、アスコルビン酸などであ
る。また、ピベリジン化合物は、広範囲の硫酸、ハロゲ
ン化水素酸および芳香酸スルホン酸の有機ェステルと四
級アンモニウム塩を形成する。この種のヱステルには、
塩化メチル、臭化エチル、ョウ化プロピル、臭化ブチル
、ョウ化アリル、塩化ィソブチル、臭化ペンジル、ジメ
チル硫酸、ジェチル硫酸、ベンゼンスルホン酸メチル、
トルェンスルホン酸エチル、ョウ化クロチルなどが含ま
れる。本発明によれば、２・３ージ置換−３−ァリール
ピロリンの１位をアルキル化して１・２・３ートリ置換
−３−アリールピロリニウム塩を得る。

このピロリニゥム塩をジアゾメタンと反応させると二環
系化合物、すなわち１・２・３ートリ置換一３ーアリー
ルー１・２−メチレンピロリジニウム塩を与える。この
二濠性塩を約１０００Ｃないし約２５０ｑｏに加熱する
と環拡張が起り、対応する１・３・４−トリ置換−４ー
アリール−１・４・５・６−テトラヒドロピリジニウム
塩を与える。このテトラヒドロピリジニウム塩を中和し
、還元すると本発明の１・３・４−トリ置換−４−アリ
ールピベリジンが得られる。かくして得られたピベリジ
ン化合物はそれ自体有用な薬剤であるが、所望なら他の
新規かつ有効な本発明化合物を得るために修飾されても
よい。例えば、１位の置換基を除去し、他の置換基で再
アルキル化することがこの修飾に含まれる。ここに記載
された新規方法は下記の反応式から容易に理解され得る
。上記方法の第一工程は、２・３−ジ置換−３ーアリー
ル−１−ピロリンをアルキル化剤で処理して１・２・３
ートリ置換−３ーアリールー１ーピロリニゥム塩を得る
ことからなる。

一般に、ピロリン化合物のアルキル化に使用するアルキ
ル化剤は、実際上どんなものでもよいが、ピロリンに付
加されるアルキル基は本方法を通じて安定であるべきこ
とが認識されよう。例えば、このアルキル基は、比較的
高温、塩基処理、還元に対して安定であるべきで、個々
の反応については後述する。本工程で使用される代表的
なァルキル化剤は、式Ｒ′，Ｙ（式中し Ｙは非求核性
アニオン、Ｒ′，は前記通り）で表わされる化合物であ
る。ここで用いられている“非求核性アニオン”とはピ
ロリニウム塩をジアゾメタンと反応させることによって
次工程で製造する二環性ピロリジニウム系を攻撃しない
アニオンを意味する。

非求核性アニオンの例には、テトラフルオロホウ酸イオ
ン、フルオロ硫酸イオン、テトラフェニルホゥ酸イオン
、過塩素酸イオンなどが含まれる。このような非求核性
アニオンを持つァルキル化剤の例には、テトラフルオロ
ホゥ酸トリメチルオキソニウム、テトラフェニルホウ酸
トリェチルオキソニウム、フルオロ硫酸メチル、過塩素
酸エチル、過塩素酸ペンジルなどが含まれる。実際上は
、一般にありふれた低価額のアルキル化剤であって、よ
り求核性の強いアニオンを導入するものを用いてアルキ
ル化するのが好ましい。求核性の強いアニオンとしては
、例えばハロゲン、アルキルもしくはアリールスルホン
酸アニオンなどがある。しかしながら、求核性アニオン
がピロリニウム塩に導入された場合は、このピロリニウ
ム塩をジアゾメタンと反応させる前に、そのアニオンを
非求後性アニオンと置き換えておく必要がある。通常使
用させる代表的アルキル化剤は、硫酸ェステル、ハロゲ
ン化物および芳香族スルホン酸ェステルである。この種
のアルキル化剤には、塩化メチル、臭化エチル、ヨウ化
イソブチル、ヨウ化ペンチル、臭化オクチル、塩化ィソ
オクチル、ョウ化シクロプロピルメチル、臭化シクロブ
チルメチル、ジメチル硫酸、ジィソプロピル硫酸、臭化
ペンジル、ョウ化ペンジル、トルェンスルホン酸エチル
、トルェンスルホン酸メチルなどが含まれる。この求核
性ァニオンは、その後あとで述べるように非求核性ァニ
オンと置換される。本発明の好ましい態様においては、
ピロリン化合物は、メチルやペンジルのような容易に除
去できる基でアルキル化される。１ーメチルまたは１ー
ベンジルピロリニウム塩は本方法の工程に従って対応す
るピベリジン化合物に変換される。

得られた１−メチルまたは１−ペンジルピベリジン化合
物はその後１一非置換ピベリジン化合物に変換され、こ
の中間体は再びアルキル化されて所望の目的化合物に導
かれる。ピロリン化合物のアルキル化は、好しくは非反
応性有機溶媒中で実施される。

適当な溶媒としては、例えばケトン（アセトン、メチル
エチルケトン、ジエチルケトンなど）やエーテル（ジエ
チルヱーテル、ジプロピルヱーテル、ジブチルヱーブル
など）がある。より極性の溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホル
アミドなどもまたアルキル化に適当な溶媒である。特定
な溶媒を使うことは本反応にとって重要ではない。アル
キル化反応は、一般に約１８０℃以下、普通は約２５こ
０から約１６０午０の温度で実施される。

本反応は、反応溶媒の還流温度で極めて都合よく実施さ
れる。アルキル化剤の用量は、一般に原料ピロリンに対
しておよそ当量であるが、所望なら過剰のアルキル化剤
を用いてもよい。

当量より少し、アルキル化剤を使用すると、通常１−ア
ルキルー１ーピロリニウム塩の収率の低下が見られる。
好ましくは、約１〜１５％モル過剰のアルキル化剤が使
用される。アルキル化は約１時間ないし約４時間後に実
質的に終了し、必要なら過剰のアルキル化は適量の水素
源（例えば、水またはエタノール）を添加することによ
って分解される。例えば、アルキル硫酸やテトラフルオ
ロホゥ酸アルキルオキソニウムのようなアルキル化剤が
使用されたときは、水のようなプロトン源を反応混液に
加える。過剰のアルキル化剤の分解は、反応混液を約２
５℃ないし約１５０午０で燈拝した場合、普通約２時間
ないし約１劉時間で完了する。一方、過剰の試薬が簡単
な蒸留によって除かれるようなアルキル化剤、例えばョ
ウ化メチルが使用された場合は、試薬の過剰分の除去は
蒸発によって行われる。アルキル化産物、１・２・３−
トリ置換−３−アリール−１−ピロリニウム塩は、反応
混液から水を除去し、得られる塩を再結晶することによ
って一般に単離される。

こうして得られた塩がアニオンとして非求核性アニオン
（例えばテトラフルオロホゥ酸イオン、過塩素酸イオン
）を含むときは、その塩を単離し、直接ジアゾメタンと
の反応に使用される。また、求核性アニオン（例えば塩
素イオン、メタンスルホン酸イオン）を含むピロリニウ
ム塩は単離せずに、反応混液中で塩基を作用させて２ー
アルキリデンピロリジンとするのが好ましい。

さらに詳しくは、アルキル化反応混液を、アルキリ金属
またはアルカリ士類金属水酸化物（例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグ
ネシウム）の水溶液を加えてアルカリ性にする。所望な
ら、水酸化Ｎーベンジルトリメチルアンモニウムやトリ
エチルアミンのような水酸化アンモニウム、有機塩基な
ども使用される。この塩基性水溶液中でアルキル化され
たピロリニウム塩は、遊離塩基としての１・３ージ置換
−２ーァルキリデンー３−アリールピロリジンに変換さ
れる。このピロリジン化合物は一般に水性漉液に不溶で
あり、適当な有機溶媒（例えばジェチルェーテル、酢酸
エチル、クロロホルム、ベンゼンなど）で抽出される。
抽出液から溶媒を除き、得られるピロリジンはさらに精
製することなく使用できるが、所望ならば蒸留、クロマ
トグラフィー、結晶化などの常法によって精製すること
もできる。この２ーァルキリデンー１１３ージ置換−３
−アリールピロリジンは、次に非求核性アニオンを有す
る適当な酸で処理され、１・２・３−トリ置換−３−ァ
リールー１−ピロリニゥム塩に変換される。

適当な酸としては、テトラフルオロホゥ酸、過塩素酸、
テトラフェニルホウ酸、フルオロ硫酸などがある。ピロ
リジン化合物と適当な酸との反応は非反応性有機溶媒（
例えばジェチルェ−テル、ジプロピルエ−テル、テトラ
ヒドロフラン、エタノール、メタノール、ベンゼン、ク
ロロホルム、ジクロロメタンなど）中で実施される。こ
の反応に特定の溶媒を用いることは重要でない。反応は
約７ｙＣ以下、普通は約０℃から約５０００までの温度
で行われる。反応温度の厳密な規定は重要でないが、約
１５℃ないし約３５ｏｏで行うのが好ましい。一般に、
原料ピロリジンに対して当量の酸を使用するが、所望な
らこれより多いまたは少し、量を使用してもよい。好ま
しくは、反応煽液に対して、そのｐＨを約３ないし約５
に保つのに充分な量の酸を加える。反応の追跡は、溶液
のｐＨを、例えばコンゴ−・レッドやブロムフェノール
・フルーのような適当な酸指示薬で検定することによっ
て行われる。反応は、適当な酸の所要量を添加した時点
で完了し、これに要する時間は普通約１０分ないし約９
０分である。生成する１・２・３−トリ置換−３−ァリ
ールー１ーピロリニウム塩（例えば過塩素酸ピロリニウ
ム、テトラフルオロホウ酸ピロリニウム）は普通反応混
液から晶出するので、反応濠液の炉過により採取され得
る。このピロリニゥム塩はさらに精製することなく使用
できるが、所望なら、適当な溶媒から再結晶され得る。
非求核性ァニオンを持つ１１２・３ートリ置換−３−フ
リールー１ーピロリニウム塩は、ジアソメタンで処理し
て二環性ピロリジニウム塩とする。

この二環性ピロリジニゥム塩の安定性は、そのァニオン
の求核性に依存する。例えば過塩素酸塩や、テトラフル
オロホウ酸塩のような好ましい盤、特にテトラフルオロ
ホウ酸塩は約１００００以下の温度では安定であるが、
後述するようにそれより高い温度で分解する。ピロリニ
ウム塩とジアゾメタンの反応は、非反応性有機溶媒、例
えばエーテル（ジェチルェーナル、ジプロピルエーテル
、ジブチルヱーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
ェタン）や芳香族溶媒（ベンゼン、トルェソ、キシレン
）などの中で行われる。

クロロホルム、ジク００メタンのようなハロゲン化炭化
水素および酢酸メチル、酢酸エチルのようなェステルも
適当な溶媒である。この工程で特定の溶媒を用いること
は重要ではない。この反応は一般に約５ぴ０以下、好ま
しくは約一１０ｑｏないし約５０ｑＣの温度で実施され
る。さらに詳しく云えば、反応混液の温度を約一１ｏｏ
０から約１５００に保ちながら、ジアゾメタンのジェチ
ルェ｝テル溶媒を、ピロリニウム塩のジェチルェーテル
またはジクロロメタン懸濁液に加える。ジアゾメタンの
添加終了後、反応濃液を好ましくは約２０〜３０００に
加温する。ジアゾメタンの用量は、通常原料ピロリニゥ
ム塩に対して少くとも当量である。実際には、完全な反
応を行うために過剰のジアゾメタンを用いるのが好都合
である。過剰なジアゾメタンの量は重要ではなく、反応
は窒素ガスの発生を観察するだけで追跡できる。ガス発
生が止まったとき、充分なジアゾメタンが加えられてい
るべきである。あるいは、や）過剰のジアゾメタンの存
在を示す黄色に反応液が着色するまでジアソメタンを加
えてもよい。反応は、通常約１時間ないし約１潮時間後
に完了するが、さらに長時間をかけることも必要なら行
われてよい。過剰のジアゾメタンは酢酸のような弱酸を
加えて分解するか蒸発させる。生成物は反応溶媒を除去
することによって単離され、一般に結晶性残澄として１
・２１３ートリ置換−３−アリールー１・２−〆チレン
ピロリジニゥム塩が得られる。普通はさらに精製する必
要はないが、所望なら酢酸エチル、クロロホルム、ベン
ゼン、エタノールなどの適当な溶媒からの再結晶によっ
て精製され得る。１・２・３−トリ置換−３ーアリール
−１・２ーメチレンピロリジニウム塩は、約１００ｑＣ
から約２５０つ０の温度に加熱して、二環系の環拡張を
行わせ、１・３・４−トリ置換−４ーァＩＪール−１・
４・５・６−テトラヒドロピリジニウム塩を得る。

二環系の熱分解は約１００午０以上の沸点を有する非反
応性溶媒中で実施され得る。この種の溶媒には１・３ー
ジメトキシベンゼン、１・２ージメチルベンゼン、１・
２・３ートリメチルベンゼン、ジメチルスルホキシド；
トリエチルホスホネートなどが含まれる。一般に実際上
は、溶媒を用いずに熱分解反応を行うのが好ましい。特
に、１・２・３−トリ置換−３ーアリールー１・２−〆
チレンピロリジニウム塩を単独で、約１５０ｑｏなし、
し約２２５ｑ０の温度に加熱する。この熱分解反応は、
約１５分ないし約９０分で実質的に完了する。生成物は
テトラヒドロピロリジンの酸付加塩、例えばテトラフル
オロホウ酸塩または過塩素酸塩である。この塩は結晶化
によって単離され、必要なら再結晶によってさらに精製
され得るが、熱分解反応混合物に適当な塩基を加えて直
接遊離のテトラヒドロピリジン化合物に変換するのが好
ましい。さらに詳しくは、反応混合物に塩基、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム
、水酸化アンモニウム、トライトンＢなどの水溶液を加
えてアルカリ性にする。特定の塩基を使用することは重
要でない。一般に反応混合物の完全な溶解を実現するた
めに、この混合物に有機溶媒が加えられる。テトラヒド
ロピリジン化合物を溶解させるために加える代表的な溶
媒はエタノール、メタノール、イソプロパノールのよう
なアルコールおよびジオキサン、テトラヒドロフランの
ようなエーテルである。使用する溶媒の量は重要でない
が、通常テトラヒドロピリジン化合物を溶解させてしま
うのに充分な量である。テトラヒドロピリジン化合物は
、水性アルカリ溶液から適当な非混和性有機溶媒（例え
ばジェチルヱーブル、酢酸エチル、ジクロロメタン、ベ
ンゼンなど）で抽出される。抽出液から溶媒を蒸発させ
ると１・３・４ートリ置換−４−アリール−１・４・５
・６一テトラヒドロピリジンを与える。このテトラヒド
ロピリジン化合物はさらに精製することなく次工程で使
用され得るが、必要なら蒸留、クロマトグラフィー、結
晶化などの常用手段で精製され得る。この熱分解反応は
、場合によっては下記式の３ーアルキリデンピベリジン
を与えることがある。

この３ーアルキリデンピベリジンの収量は一般に非常に
低いが、必要ならクロマトグラフィーなどの方法で単離
することができ、これを還元すると本発明目的化合物が
得られる。しかしながら、一般に収量が低いため単離精
製は必要でない。本発明方法の次工程は、テトラヒドロ
ピリジン化合物を還元して１・３・４ートリ置換−４ー
アリールピベリジンを得るものである。１・４・５・６
−テトラヒドロピリジンの還元は、当業者によく知られ
ている多数の方法のいずれを用いても実施され得る。

さらに詳しくいえば、還元はヒドリド試薬、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化ビス（２ーメトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウムなどと反応させることによって実施され
得る。このヒドリド還元反応は、一般にエーテル（ジエ
チルエーテル、ジプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジグライムなど）やアルコール（メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールなど）の存在下に行われる。
所望なら、この還元をより効率よいものとするために、
例えばギ酸や酢酸のような弱酸を反応混液に加えてもよ
い。好ましい還元方法の一例として、１・４・５・６−
テトラヒドロピリジンを、テトラヒドロフランのような
適当な溶媒と酢酸のような酸の存在下に水素化ホウ素ナ
トリウムで処理する方法がある。使用する還元剤の量は
広い範囲で変り得る。一般にテトラヒドロピリジンに対
して過剰量（普通１モルないし約１０モル過剰）を使用
するが、必要ならこれより多くも少くもできる。この反
応は通常約１８０午０以下の温度で実施されるが、厳密
な反応温度はこの反応にとって重要ではない。好ましく
は、温度を約０℃ないし約２０ｏ０に保ちながら反応物
を混合し、その後温度をあげて約５０ｑｏないし約１５
０ｏｏに至らしめる。通常、還元は約１時間ないし約４
時間で完了する。生成物は、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化アンモニウムなどの塩基の水溶液で反
応混液をアルカリ性とし、ジェチルェーテル、酢酸エチ
ル、ジクロロメタンなどの水と混ざらない有機溶媒で抽
出することによって採取される。一方また、テトラヒド
。

ピＩＪジンの還元は水素添加によっても達成され得る。
水素添加は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エタノール、メタノール、水、Ｎ・Ｎ一ジメチルホ
ルムアミドなどの非反応性溶媒中で実施される。特定の
溶媒を選ぶことは重要でないが、選ばれた溶媒は少くと
もテトラヒドロピリジンの一部を溶解するものであるこ
とが好ましい。水素添加は、ラネーニッケル、酸化白金
、白金、炭素もしくは硫酸バリウムのような担体を用い
たパラジウムなどの触媒の存在下に実施される。この水
素添加には、特定の反応条件は重要ではないが、一般に
約２５ｑｏないし約２００ｑｏの温度、約２地．ｓ．ｉ
．ないし約１０蛇．ｓ．ｉ．の水素ガス圧で行われる。
反応に使用された触媒の種類が、ある程度まで生成する
ピベリジンの異性体の種類を決定する。例えば酸化白金
を触媒として選んだとき‘ま、ピベリジン成績体は主と
してトランス異性体である。一方、水素添加をパラジウ
ム−炭素の存在下に行うとピベリジン成績体は主として
トランス異性体となる。シス−およびトランス−１・３
・４−トリ置換−４−ァリールピベリジンの混合物は、
もし必要なら、蒸留、気相−液相クロマトグラフィー、
固相−液相クロマトグラフィー、結晶化などの常套手段
のいずれによってでも分離され得る。１・４・５・６−
テトラヒドロピリジンを還元するにあたりァルケニル置
換基が存在するときは注意を要することが知られるべき
である。

一般に、このような還元には、普通孤立した炭素−炭素
二重結合を還元しない還元剤が選択される。例えば、水
素化ホウ素ナトリウムや水素化アルミニウムリチウムな
どが一般に好ましいとされる。上記の方法で製造された
１・３・４−トリ置換−４ーアリールピベリジン類は価
値ある医薬である。これらのピベリジン類のうちあるも
のは、他の１・３・４ートリ置換−４ーアレールピベリ
ジン類の合成における中間体として有用である。さらに
詳しくいえば、これらピベリジン化合物のうちいくつか
のものは３・４−ジ置換−４−ァリールピベリジンに変
換され、後者は本発明目的化合物を製造するための価値
ある中間体である。例えば、１ーメチル−３・４ージ置
換−４−アリールピベリジンは脱メチル化されて対応す
る二級アミンに導かれる。特に、１−メチル−３・４ー
ジ置換−４−ァリールピベリジンにハロゲンギ酸ェステ
ルを作用させるとカルバメートが生成し、これに塩基を
作用させると二級アミンが得られる。この型式の反応は
、ァブデルーモネンとボートゲースによってさらに詳し
く説明されている（ＡＷｅｌ−Ｍｏｎｅｎ、Ｐｏれｏｇ
ｈｅｓｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５、２０８（１９
７２））。特に、クロロギ酸フェニル、フロモギ酸エチ
ル、クロロギ酸ペンジルのようなハロゲノギ酸ェステル
を三級アミン−本件の場合は１−メチルピベリジン誘導
体−と反応させるとカルバメ−トが得られる。この反応
は、一般に、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン
、酢酸エチルのような非反応性溶媒中で実施される。反
応温度は一般におよそ２００００以下であり、約１時間
ないし約５時間で反応は実質的に完了する。カルバメー
ト成績体は反応溶媒を留去するだけで単離可能であり、
一般にそれ以上精製を必要としない。このカルバメート
は、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液のよ
うな塩基を作用させることによって３・４ージ置換−４
−ァリールピベリジンに変換される。適当な有機溶媒が
、カルバメートを溶解させるために普通反応液に加えら
れる。適当な溶媒は、エタノールやメタノールのような
アルコール、ジオキサンやテトラヒドロフランのような
エーテルなどを含む。加水分解反応は、これを約５００
０から約１５０ｏｏの温度で実施した場合、一般に約１
独時間ないし約３錨時間で完了する。成績体は、水性の
反応混液を、例えばジェチルェーテルや酢酸エチルのよ
うな溶媒で抽出することによって単離される。この３・
４ージ置換−４−ァリールピベリジンは、さらにクロマ
トグラフィー、結晶化、蒸留などの方法によって精製さ
れる。この３・４ージ置換−４ーアリールピベリジンを
その１位においてアルキル化すると、本発明目的化合物
の如何なるものでも製造することができる。例えば、こ
のピベリジン化合物は、ハロゲン化アルキル、ハロゲン
化アルケニル、ハロゲン化置換アルキルなどによってア
ルキル化され得る。アルキル化剤の代表的な例としては
、ョウ化イソオクチル、臭化３ーヘキセニル、塩化シク
ロプロピルメチル、臭化ペンゾィルェチル、臭化３−ヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル、臭化４−ニトロベン
ジル、ョウ化３ーフヱニル−３−プロベニル、ョウ化３
一（４−エトキシフェニル）ブロピル、などが挙げられ
る。所望の１・３・４ートリ置換−４−ァリールピベリ
ジンは、適当な３・４ージ置換−４−アリールピベリジ
ンとアルキル化剤を反応させることによって製造される
。

一般に、両反応物は、好ましくは有機溶媒中でおよそ当
モル量ずつ混合される。よく使用される代表的溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドの
ようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホ
キシド類、ベンゼンやトルェンのような芳香族類、アセ
トンのようなケトン類などがある。一般に、酸結合剤と
して作用する塩基が反応混合物に添加される。代表的な
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化マグネシウム、トリエチルアミンなどがある。この
アルキル化は、約２０００なし、し１２０℃の温度で実
施した場合、一般に約１時間ないし約１斑時間後に完了
する。生成物は一般的方法で単離され、所望ならさらに
精製される。必要なら１位の置換基はさらに修飾され得
る。

例えば、１位の置換基上に存在するオキソ基は一般的な
方法で還元してヒドロキシ基に変じられ得るし、さらに
に必要ならこのヒドロキシ基は脱水により除去されても
よい。先に述べたように、３ーメトキシフェニル置換基
を有するピベリジンは、対応する３ーヒドロキシフェニ
ル置換ピベリジンに変換され得る。

例えば、メトキシ基は、臭化水素酸−酢酸、三臭化ホウ
素などを作用させることによってヒドロキシ基に変換さ
れ得る。このようなエーテル開裂法は、当業者によく知
られており、例えば米国特許明細書第３３２４１３ｙ号
が参照され得る。対応する３ーヒドロキシフェニル置換
ピベリジンは、鎮痛剤として有用であると共に、他のピ
ベリジン化合物を製造するため中間体としても有用であ
る。ピべＩＪジン化合物の塩は、アミン塩の製造に使用
される普通の方法によって製造される。

特に、ピベリジン化合物の酸付加塩は、ｐＫａ値が約４
より小さい適当な酸とピベリジン化合物を、一般に非反
応性有機溶媒中で反応させることによって製造される。
適当な酸には、塩酸、臭化水素酸、ョウ化水素酸、硫酸
、リン酸などの鉱酸が含まれる。有機酸もまた使用でき
、例えば酢酸、ｐ−トルヱンスルホン酸、クロロ酢酸な
どが用いられる。この反応に通常使用される溶媒として
は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーナル
、酢酸エチルなどがある。四級塩は、一般に同様の方法
でピベリジン化合物を硫酸ァルキルまたはハロゲン化ア
ルキル（例えば硫酸メチル、ョウ化メチル、臭化エチル
、ョウ化プロピルなど）と反応させることにより製造さ
れる。本明細書で新規ピベリジン類について述べるとき
は、同時にその塩も含まれているものと理解されるべき
である。

例えば１・３・４−トリアルキルー４ーアリールピベリ
ジンが記載されているときはそのシス体、トランス体、
シスートランスの混合物およびそれらの塩が包含される
。一般に、本発明の新規ピベリジン類は、人間に対して
使用するのに価値ある化合物である。

近年、麻薬中毒の治療のために強力な麻薬浩抗剤が強く
求められている。本発明のトランス−１・３・４ートリ
置換−４ーアリールピベリジン類は、強い麻薬桔抗剤で
あり、かつ鎮痛作用をも有している。また、シス−１・
３・４−トリ置換−４ーアリールピベリジン類は麻薬浩
抗Ｉ性鎮痛剤（Ｍｒｃｏｔｉｃａ籾ｎｉｓｔｓ）として
特に有用であり、殆んど耽溺性を示さない。これらの化
合物は、経口的もしくは非経口的に投与され得る。経口
投与のためには、これらは錠剤または例えば水のような
適当な担体に溶解または懸濁した液剤の形に製剤される
。一般に、投与量は体重もしくは個々の必要性に応じて
決定される。有効成分を例えば錠剤の形にする場合にお
いて、より低い用量もしくは分割した用量で使用される
べきときは、錠剤には刻み目が入れられてもよい。皮下
注射投与は、活性物質を、例えば水中にアセトン分散懸
濁液として実施することができる。本発明の代表的化合
物の生理活性を、マウスにおけるライジング試験（Ｍｉ
ｔｈｉｍｇｔｅｓｔｓ）およびラットにおけるテール・
ヒート試験（ｔａｉｌｈｅａｔにｓｔｓ）で検定した。

１ ラィジング試験（表１） 体重２０〜２２夕のマウスを用い、酢酸を腹腔内に注射
して、腹筋の収縮、後肢の伸張および体駆の反転によっ
て特徴づけられる苦悶（Ｍｉｔｈｅ）を譲導した。

被鹸化合物で処置した５匹１群のマウスにおける苦悶の
回数を無処置の５匹のコントロール群のそれと比較した
。苦悶回数の４０％以上の減少は有効と考えられる。ア
スピリンの５０雌／ｋ９の経口投与により苦悶回数は減
少する。表１に示す“時間”は、被験化合物を経口（Ｏ
Ｒ）または皮下（ＳＣ）投与した後酢酸を腹腔内に投与
するまでの時間である。２ テール・ヒート試験（表Ｕ
） 体重７０〜８０夕のラットを用い、ニクロム線を通した
２本の金属管の上にラットの尾部を乗せた。

この抵抗線に通電して発熱させ、通電開始から挙尾反射
までの時間を測定した。１群５匹の被鹸化合物投与群の
反射時間を５匹のコント。

ール群のそれと比較し、スチューデント“ｔ”法により
統計処理して（９５％）、有効性を確かめた。

プロポキシフェンを皮下投与した場合は、２．０の９／
ｋ９で活性を示す。表１マヮス・ラィジング法 化合物番号と化合物名の対照 １トランス一１・３・４ートリメチルー４ーフエニルピ
ベリジン２ シスー１・３ージメチルー４ーエチルー４
−フェニルピベリジン塩酸塩３ トランス一１・３−ジ
メチルー４ープロピルー４−（３−メトキシフェニル）
ピベリジン臭化水素酸塩４ シス−１−シクｏプロピル
メチル−３ーメチル−４ーェチルー４ーフェニルピベリ
ジン臭化水素酸塩５ シス−１−（２−フヱニルエチル
）一３−メチル−４−エチル−４ーフェニルピベリジン
臭化水素酸塩６ シスー１−（２−フエニルエチル）一
３ーメチル−４−プロピルー４−フエニルピベリジン臭
化水素酸塩７ シスー１ーシクロプロピルメチルー３−
メチル−４−プロピル−４−フェニルピベリジン臭化水
素酸塩８ トランス−１ーアリルー３−メチル一４ー
フ。

ロピルー４一（３ーメトキシフエニル）ピベリジン臭化
水素酸塩９ トランス−１−シクロプロピルメチル−３
ーメチル−４−プロピルー４一（３ーメトキシフェニル
）ピベリジン臭化水素酸塩１０ シスー１・３ージメチ
ルー４ープロピルー４−（３ーメトキシフェニル）ピベ
リジン臭化水素酸塩１１ トランス一３ーメチルー４ー
プロピルー４−（３−ヒドロキシフエニル）ピベリジン
１２トランス一１一（２ーフエニルエチル）一３−メチ
ル−４−プロピル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピ
ベリジン臭化水素酸塩１３ シスー１・３ージメチル−
４ープロピルー４−（３−ヒドロキシフェニル）ピベリ
ジン臭化水素酸塩１４ シス−１・３・４−トリメチル
ー４ーフエニルピベリジン臭化水素酸塩１５ シス−１
ーアリルー３・４−ジメチル−４ーフェニルピベリジン
臭化水素酸塩１６ シスー３ーメチルー４ープｏピルー
４一（３−メトキシフエニル）ピベリジン１７ シス−
１ーアリル−３−メチル−４ープロピル−４−（３ーメ
トキシフエニル）ピベリジン臭化水素酸塩１８ シス−
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−４−プロピル
−４一（３−メトキシフエニル）ピベリジン臭化水素酸
塩１９ シス−１−（２−フエニルエチル）−３−メチ
ル−４ープロピルー４一（３−メトキシフエニル）ピベ
リジン臭化水素酸塩２０ シス−１−（２−フエニルエ
チル）−３ーメチルー４ープロピルー４一（３ーヒドロ
キシフエニル）ピベリジン２１ シス−１−エチル−３
・４−ジメチル−４−フェニルピベリジン臭化水素酸塩
２２ トランス−１−プロピル−３・４−ジメチル−４
ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩２３ トランス一１
−エチル−３・４−ジメチル−４ーフェニルピベリジン
臭化水素酸塩２４ シスー（２−ペンゾイルエチル）−
３・４−ジメチル−４ーフェニルピベリジン臭化水素酸
塩２５ シス−１ーシクロフ。

ロピルメチルー３ ．４−ジメチル−４−フェニルピベ
リジン臭化水素酸塩２６ トランス一１ーシクロプロピ
ルメチルー３・４ージメチルー４−フェニルピベリジン
臭化水素酸塩２７ トランス一１一〔２一（４ーニトロ
フエニル）エチル〕−３１４−ジメチル−４−フエニル
ピベリジン塩酸塩２８ トランス−１−（３−フエニル
−３−ヒドロキシプロピル）一３・４ージメチル−４−
フエニルピベリジン塩酸塩２９ シス−１−（３−フエ
ニル−３−ヒドロキシプ。

ピル）一３１４ージメチルー４ーフエニルピベリジン塩
酸塩３０ トランス一１−〔２−（４−アミノフヱニル
）エチル〕一３・４−ジメチルー４−フエニルピベリジ
ン塩酸塩３１トランス−１−〔２一（４−ヒドロキシフ
エニル）エチル〕一３・４−ジメチル−４ーフエニルピ
ベリジン臭化水素酸塩３２ シスー１１３ージメチル−
４ーエチル−４一（３−メトキシフヱニル）ピベリジン
臭化水素酸塩３３ トランス一１ーシクロプロピルメチ
ルー３・４−ジメチルー４−（３ーメトキシフエニル）
ピベリジン３４ シス−１・３ージメチル−４ープロピ
ル−４ーフエニルピベリジン３５ トランス−１−シク
ロプロピルメチル−３・４−ジメチル−４ーフェニルピ
ベリジン臭化水素酸塩３６ トランス−１・３−ジメチ
ル−４−エチル−４−フェニルピベリジン臭化水素酸塩
３７ トランス−１ーシクロプロピルメチルー３−メチ
ル−４−エチル一４−フエニルピベリジン臭化水素酸塩
３８ トランス一１・３−ジメチル−４−プロピル−４
ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩３９ トランス一３
−メチル一４ープロピル−４ーフエニルピベリジン４０
トランス−１ーアリルー３−メチル一４−プロピルピ
ベリジン臭化水素酸塩４１ トランス一１−シクロプロ
ピルメチル一３ーメチル−４ープロピルー４ーフエニル
ピベリジン臭化水素酸塩４２ トランス一１−（２ーフ
ヱニルエチル）一３−メチル−４−プロピルー４ーフエ
ニルピベリジン臭化水素酸塩４３ シスー１・３ージメ
チルー４ープロピル−４一（３−ヒドロキシフェニル）
ピベリジン塩酸塩４４ シスー１・３ージメチルー４−
プロピルー４ーフエニルピベリジン下記の実施例は、本
発明をより完全に説明するために示されたものである。

実施例はもっぱら例示のためであって、発明の範囲を制
限しようとするものではない。実施例には、同定資料と
して、沸点もしくは融点と元素分析値が示されている。
実施例 １トランス一１・３・４−トリメチルー４ーフ
エニルピベリジンＡ ２・３ージメチルー３ーフエニル
ー１ーピロリン１５０夕をメチルエチルケトン３２５ｃ
ｃに溶かした溶液に、０．虫時間をかけてジメチル硫酸
９４．８７夕を滴下した。

反応混液を２時間加熱還流した。反応涙液を約２５ｏｏ
まで冷した後、０．虫時間をかけて水５７５ｃｃを滴下
し、この水性反応混液を３時間加熱還流した。反応混液
を約２５００まで冷し、室温で１数時間損拝した。生成
物は単離することなく、塩の形で工程Ｂに供した。Ｂ
上記反応鶴液に５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて
アルカリ性とし、ｐＨを約１１とした。

アルカリ性水溶液をジェチルェーテルで抽出し、エーテ
ル抽出液を水洗し、乾燥した。減圧下に溶媒を留去して
２−ヱキソメチレンー１・３−ジメチル−３ーフエニル
ピロリジン１６０．５夕を得た。Ｂｐ６６一７４００（
０．０５肋Ｈｇ）Ｃ ２−エキソメチレンー１・３ージ
メチルー３−フエニルピロリジン１９０夕をジヱチルエ
ーナル４０００ｃｃに溶かした溶液に、コンゴーレッド
試験紙で酸性を示すまで５０％テトラフルオロホウ酸−
エタノール溶液を加えた。析出したテトラフルオロホゥ
酸１・２・３ートリメチルー３ーフェニル−１ーピロリ
ニウムを炉取し、乾燥した。Ｍｐ１４３−１４４００分
析値 Ｃ，３日，８ＮＢＦ４ 計算値 Ｃ５６．７５：日６．６０：Ｎ５．０９実験値
Ｃ５７．７９：日６．８０；Ｎ５．７９Ｄ テトラフ
ルオロホウ酸１１２・３ートリメチル−３ーフエニルー
１ーピロリニウム１７夕をジクロロメタン４００ｃｃに
溶かした溶液を氷−水浴中で鷹拝して０℃まで冷した。

２．斑時間をかけてジアゾメタンのジェチルェーテル溶
液を滴下し、反応混液を２５ｏｏまで暖めて１幼時間塊
拝した。溶媒を減圧下に留去して、固形物としてテトラ
フルオロホウ酸１・２・３ートリメチル−３ーフエニル
−１・２−メチレンピロリジニウムを得た。Ｍｐ１５１
−１５５ｑｏ分析値 Ｃ，４日２ぶＢＦ４ 計算値 Ｃ５８．１５：日６．９７；Ｎ４．８４実測値
Ｃ５８．０２；日７．１２：Ｎ５．０１上記のＡ、Ｂ
、Ｃ、Ｄの工程を経て、さらに下記のテトラフルオロホ
ゥ酸１・２・３−トリ置換一３−アリールー１・２−メ
チルピロリジニウムが得られた。

テトラフルオロホウ酸１・２ージメチル−３ーエチル−
３−フエニルー１・２ーメチレンピロリジニウム分析値
Ｃ，５日２２ＮＢＦ４ 計算値 Ｃ５９．４２；日７．３２：Ｎ４．６２実験値
Ｃ５９．２３；日７．４８；Ｎ４．３７テトラフルオ
ロホウ酸１・２・３ートリメチルー３（３ーメトキシフ
エニル）−１・２ーメチレンピロリジニウム Ｍｐ９８
−１０１℃分析値 Ｃ，５日２２ＮＯＢＦ４ 計算値 Ｃ５６．４５；日６．９５：Ｎ４．３９実験値
Ｃ５６．１７；日７．１４；Ｎ４．３９テトラフルオ
ロホウ酸１・２ージメチルーｎ−プロピル−３−（３−
メトキシフエニル）−１・２−〆チレンピロリジニウム
Ｍｐ１２１一１２４ｏ○分析値 Ｃ，７日２６ＮＯＢ
Ｆ４計算値 Ｃ５８．８０；日７．５５；Ｎ４．０３実
験値 Ｃ５８．７７；日７．６９；Ｎ４．２１Ｅ テト
ラフルオロホウ酸１・２・３−トリメチルー３ーフエニ
ル−１・２−メチレンピロリジニウムを、油裕中、１８
０ｑｏで４５分間加熱した。

結晶性残簿は、テトラフルオロホゥ酸１・３１４−トリ
メチル−４−フエニル−１１４・５０６−テトラヒドロ
ピリジニウムであった。Ｆ 上記結晶性残澄をエタノー
ルに溶かし、混合液がアルカリ性となるまで２０％水酸
化ナトリウム水溶液を加えた。

この混合液をジェチルェ−テルで抽出し、エーテル抽出
液を水洗し、乾燥した。減圧下に溶媒を蟹去して、油状
物質として１・３・４−トリメチル−４−フエニル−１
０４・５１６−テトラヒドロピリジンを得た。Ｂｐ７６
−８０００（０．５側Ｈｇ）分析値 Ｃ，４日，ぶ 計算値 Ｃ８３．５３；日９．５１；Ｎ６．９６実験値
Ｃ８３．４７；日９．４２；Ｎ６．７４上記の方法に
より、さらに下記の１・３１４ートリ置換−４ーァリー
ル−１・４・５・６一テトラヒドロピリジンが得られた
。

１・３−ジメチル−４−ｎ−プロピル−４ーフエニルー
１・４・５・６一テトラヒドロピリジンＢｐ９０−９５
午０（０．１５肌Ｈｇ）分析値 Ｃ，６日２３Ｎ 計算値 Ｃ８３．７９：ＨＩＯ．１１：Ｎ６．１１実験
値 Ｃ８３．８６：日９．８６：Ｎ５・９３１・３−ジ
メチル−４ーエチル−４−（３−メトキシフエニル）−
１・４・５１６−テトラヒドロピリジン Ｂｐｌ１８−
１２５００（０．１柳Ｈｇ）分析値 Ｃ，６日２３ＮＯ
計算値 Ｃ７８．３２；日９．４５：Ｎ５．７１実験値
Ｃ７８．１０；日９．２４：Ｎ５．７２１・３−ジメ
チルー４一ｎープロピルー４−（３−メトキシフエニル
）−１・４．５．６−テトラヒドロピリジン Ｂｐ１２
４一１３５ｑ０（０．１肋Ｈｇ）分析値 Ｃ，７日２５
ＮＯ計算値 Ｃ７８．７２；日９．７１：Ｎ５．４０実
験値 Ｃ７８．４８：日９．８０：Ｎ５．４３Ｇ１１３
・４−トリメチル−４ーフエニル−１・４・５・６−テ
トラヒドロピリジン５０夕を、水素化ホウ素ナトリウム
３８夕を含むテトラヒドロフラン２６００ｃｃに加え、
氷−水浴中で蝿拝して５℃に冷した。

この溶液に氷酢酸５７８ｃｃを、混液の温度を５００と
１０２０の間に保つような速度で加えた。次いで反応混
液を１ｏｏ０で０．５時間濃伴し、さらに１時間加熱還
流した。反応混液を約２６０まで冷し、２５％水酸化ナ
トリウム溶液を加えてｐＨを１１．５に調整した。この
アルカリ性渡液をジェチルェーテルで抽出した。ェー７
ル抽出液は水で洗総し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を炉去し、減圧下に溶媒を留去して実質的に純粋な
トランス−１・３０４−トリメチル−４ーフェニルピベ
リジン４７夕を得た。Ｂｐ９０一９か０（０．１５肋Ｈ
ｇ）分析値 Ｃ，４日２，Ｎ 計算値 Ｃ８２．７０；ＨＩＯ．４１：Ｎ６．８９実験
値 Ｃ８２．４７：ＨＩＯ．１１；Ｎ７．０３実施例
２トランス−１・３・４−トリメチル−４−フエニルピ
ベリジン臭化水素酸塩１・３０４ートリメチル−４−フ
エニル−１・４・５・６一テトラヒドロピリジン４２夕
をエタノール４５０ｃｃに溶かし、酸化白金４．０夕を
加え、室温で５蛇．ｓ．ｉ．の水素ガス雰囲気中で１６
時間燈拝した。

反応混液を炉過し、炉液を減圧下に蒸発乾園した。残留
する油状残澄をジェチルェーテルに溶かし、臭化水素ガ
スを導入した。結晶性塩を炉取し、イソプロピルエーテ
ル１００ｃｃ、イソプロパノール３００ｃｃおよびエタ
ノール３５０ｃｃから再結晶した。生成物を炉取し、乾
燥して純度８０％のトランス−１・３・４−トリメチル
山４−フエニルピベリジン臭化水素酸塩３１．３夕を得
た。Ｍｐ２４２−２４５℃分析値 Ｃ，４日２２ＮＢｒ 計算値 Ｃ５９．１６：日７．８０；Ｎ４．９３実験値
Ｃ５９．２９：日８．０６；Ｎ５．０９実施例 ３−
７実施例２記載の方法により、以下の１・３・４ートリ
置換−４−アリールピベリジンを対応する１０３・４ー
トリ置換−４−アリールー１・４・５１６−テトラヒド
ロピリジンから製造し、更に臭化水素と反応させて対応
する臭化水素酸塩を得た。

トランス−１・４−ジメチル−３−エチル−４−フヱニ
ルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２３０ｑＣ以上（分解
）分析値 Ｃ，５日２４ＮＢｒ 計算値 Ｃ６０．４０；日８．１１；Ｎ４．７０実験値
Ｃ６０．３４；日８．１２；Ｎ４．４７トランス一１
・４−ジメチル−３−ｎ−プロピルー４−フェニルピベ
リジン臭化水素酸塩Ｍｐ２５６℃（分解） 分析値 Ｃ，６日２６ＮＢｒ 計算値 Ｃ６１．５４：日８．３９：Ｎ４．４９実験値
Ｃ６１．７４：日８．４７：Ｎ４．４４トランス一１
−フエネチル−３一ｎ−プロピル−４ーメチル−４−フ
ェニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２２８−２３０ｑ
ｏ分析値 Ｃ２２日３２ＮＢｒ 計算値 Ｃ６７．班：日８．２４：Ｎ３．５９実験値
Ｃ６７．９６；日８．０４：Ｎ３．７７トランス一１−
シクロプロピルメチル−３一ｎ−プロピル−４−メチル
ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ１６５．５一
１６７．５こＣ分析値 Ｃ，虹３ふＢｒ計算値 Ｃ６４
．７７；日８．５８；Ｎ３．磯実験値 Ｃ６４．５０：
日８．８２：Ｎ３．８６トランス一１ーアリルー３一ｎ
ープロピル−４ーメチルーフェニルピベリジン臭化水素
酸塩Ｍｐ１６９−１７が○分析値 Ｃ，８日２８ＮＢｒ 計算値 Ｃ６３．９０；日８．３４：Ｎ４．１４実験値
Ｃ６３．６１：日８．１２：Ｎ４．３８実施例 ８シ
ス−１・３・４ートリメチルー４ーフエニルピベリジン
５％パラジウム−炭素３．６夕を含む氷酢酸９００ｃｃ
に１・３・４ートリメチル−４ーフエニルー１・４・５
・６一テトラヒドロピリジン５６．０夕を溶かし、室温
で５血．ｓ．ｉ．の水素雰囲気中で４時間濃伴した。

反応混液を水４００ｃｃでうすめ、減圧濃縮し、水酸化
ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。アルカリ
性水溶液をジェチルェーテルで抽出し、エーテル抽出液
を水洗し、乾燥した。減圧下に溶媒を蟹去すると、シス
−１・３・４ートリメチルー４−フェニルピベリジンが
得られ、本品は臭化水素との反応により臭化水素酸塩に
導かれた。Ｍｐ２３０一２３が０分析値 Ｃ．４日２２
ＮＢｒ 計算値 Ｃ５９．１６：日７．８０：Ｎ４・９３実験値
Ｃ５９．３４：日７．５９：Ｎ５．０９実施例 ９一
１４実施例８記載の方法により、以下の１・３・４−ト
リ置換−４ーアリールピベリジンを対応する１・３・４
ートリ置換−４ーアリールー１・４・５・６−テトラヒ
ドロピリジンから製造し、更に各臭化水素酸塩を製造し
た。

シスー１・４−ジメチルー３−エチル一４ーフェニルピ
ベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐｌ９６一１９９℃分析値
Ｃ，５日２４ＮＢｒ計算値 Ｃ６０．４０：日８．１１
：Ｎ４．７０実験値 Ｃ６０．１７：日７．９０：Ｎ４
．７０シスー１・４−ジメチル−３一ｎープロピルー４
−フェニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２０８一２１
１００分析値 Ｃ，６日２６ＮＢｒ 計算値 Ｃ６１．５４：日８．３９；Ｎ４．４９実験値
Ｃ６１．５３：日８．１０：Ｎ４．４６シスー１−ベ
ンチルー３−ｎープロピルー４ーメチル−４−フヱニル
ピベリジン臭化水素酸塩Ｍｐ１６２−１６４ｑ０分析値
Ｃ２虹３４ＮＢｒ 計算値 Ｃ６５．２１；日９．３０；Ｎ３．８０実験値
Ｃ６５．２８：日９．１７：Ｎ３．９２シスー１ーア
リル−３−ｎープロピル−４−メチル−４−フェニルピ
ベリジン臭化水素酸塩Ｍｐ２４０一２４２０分析値 Ｃ
．８日２８ＮＢｒ 計算値 Ｃ６３．９０：日８．３４：Ｎ４．１４実験値
Ｃ６４．２７：日８．４０：Ｎ４．２４シス−１ーフ
エネチル−３一ｎープロピルー４ーメチルー４−フェニ
ルピベリジン臭化水素酸塩Ｍｐｌ９２−１９４００分析
値 Ｃ２３日３２ＮＢｒ 計算値 Ｃ６８．６５；日８．０２：Ｎ３．４８実験値
Ｃ６８．４１：日７．９３：Ｎ３．６７シス−１ーシ
クロプロピルメチルー３一ｎ−プロピルー４−メチル−
４ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２４９．５
−２５１．５ｑ０分析値 Ｃ，９日３ぶＢｒ計算値 Ｃ
６４．７７：日８．５８；Ｎ３．９８実験値 Ｃ６４．
９８：日８．６４；Ｎ３．９２実施例 １５シスー１・
３ージメチル−４一ｎープロピル−４−（３ーメトキシ
フエニル）ピベリジン実施例１記載の方法により、１・
３−ジメチルー４−２ープロピルー４一（３ーメトキシ
フエニル）一１・４・５・６一テトラヒドロピリジンを
対応する２ーメチル−３一ｎープロビル−３−（３−メ
トキシフェニル）一１ーピロリンから製造した。

５％パラジウム−炭素８．０夕をエタノール６５０ｃｃ
に加え、１・３ージメチル−４一ｎ−プロビルー４一（
３ーメトキシフエニル）一１・４・５・６一テトラヒド
ロピリジン８１夕を溶かして室温下、５血．ｓ．ｉ．の
水素雰囲気中で１６時間磯拝した。

反応混液を炉過し、炉液を減圧下に蒸発して油状の生成
物を得た。実施例２の方法で臭化水素酸塩を製造して、
シス−１・３−ジメチル−４一ｎープロピル−４一（３
ーメトキシフエニル）ピベリジン臭化水素酸塩４４夕を
得た。Ｍｐ１６７一１６９．ｙｏ分析値 Ｃ，７日２８
ＮＯＢｒ計算値 Ｃ５９．６５；日８．２４；Ｎ４．０
９実験値 Ｃ５９．８８：日８．４６；Ｎ４．００実施
例 １６トランス一３・４−ジメチル−４−フエニルピ
ベリジントランス−１・３・４ートリメチルー４ーフエ
ニルピベリジン３２．３夕をジクロロメタン３００ｃｃ
に溶かし、クロロギ酸フェニルをジクロロメタン７５ｃ
ｃに溶かした溶液を加え、室温で１餌時間鷹拝した後、
２時間加熱還流した。

反応混液を減圧下に蒸発乾固し、残糟に５０％水酸化カ
リウム水溶液３６０ｃｃとエタノール２０００ｃｃを加
え、さらに水１４５０ｃｃでうすめた。このアルカリ性
混液を２独特間加熱還流した。反応混液をジヱチルェー
テルで抽出し、合併した抽出液を水洗後乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、トランス−３・４−ジメチル−４ー
フヱニルピベリジン２３夕を得た。Ｂｐ７８一８４ｑｏ
（１．５側Ｈｇ）分析値 Ｃ，３日，ぶ 計算値 Ｃ８２．４８：ＨＩＯ．１２：Ｎ７．４０実験
値 Ｃ８２．６０；ＨＩＯ．３４：Ｎ７．５９実施例
１７−２２下記の３・４−ジ置換−４−アリールピベリ
ジンを対応する１・３１４ートリ置換−４−アリールピ
ベリジンから実施例１６の方法で製造した。

シス−３−メチル一４ーエチル−４ーフエニルピベリジ
ン分析値 Ｃ，４日２，Ｎ 計算値 Ｃ８２．７０：ＨＩＯ．４１；Ｎ６．８９実験
値 Ｃ８２．８８；ＨＩＯ．１１：Ｎ６．８１シスー３
ーメチルー４−ｎ−フ。

ロピル−４−フエニルピベリジン分析値 Ｃ，５日２３
Ｎ 計算値 Ｃ８２．８９；ＨＩＯ．６７；Ｎ６．４４実験
値 Ｃ８２．８４：ＨＩＯ．４２：Ｎ６．２４トランス
−３ーメチル−４−エチル一４ーフエニルピベリジン
Ｂｐｌｏ０−１０５００（４側Ｈｇ）分析値 Ｃ，４日
２，Ｎ計算値 Ｃ８２．７０；ＨＩＯ．４１；Ｎ６．８
９実験値 Ｃ８２．４８；ＨＩＯ．２３；Ｎ７．１５ト
ランス一３ーメチル−４一ｎープロピルー４ーフエニル
ピベリジン Ｂｐ１３３−１４０ｑＣ（５側Ｈｇ）分析
値 Ｃ，５日２３Ｎ 計算値 Ｃ８２．８９；ＨＩＯ．６７；Ｎ６．４４実験
値 Ｃ８２．９１；ＨＩＯ．６１：Ｎ６．１５トランス
一３・４−ジメチルー４一（３−メトキシフエニル）ピ
ベリジン Ｂｐ１５０−１５５ｑ○（３肌Ｈｇ）分析値
Ｃ，４日２，ＮＯ 計算値 Ｃ７６．６７：日９．６５；Ｎ６．３９実験値
Ｃ７６．９２；日９．９１；Ｎ６．６１トランス−３
−メチル−４ーエチル−４−（３−メトキシフエニル）
ピベリジン Ｂｐ１４５−１５０℃（５脚Ｈｇ）分析値
Ｃ，５日２ぶ○ 計算値 Ｃ７７．２１；日９．９４：Ｎ６．００実験値
Ｃ７７．２６：日９．７１：Ｎ５．７５実施例 ２３
シス−１−エチル−３・４−ジメチル−４−フエニルピ
ベリジン炭酸水素ナトリウム０．９６夕をジメチルホル
ムァミド２４ｃｃに加え、シスー３０４−ジメチルー４
−フェニルピベリジン１．５夕を溶かし、これにョウ化
エチル１．１４夕を加えた。

反応泥液を１時間加熱還流した。反応鷹液を約２５００
まで冷し、水２５０ｃｃを加えてジェチルェーテルで抽
出した。エーテル抽出液を水洗乾燥し、減圧下に溶媒を
留去して油状の１−エチル−３・４−ジメチル−４−フ
ェニルピベリジン１．６２を得た。これをジェチルェー
テルに溶かし、この溶液に臭化水素を加えた。析出する
結晶を炉取し、ィソプロパノール１００ｃｃとイソプロ
ピルェーテル３０ｃｃから再結晶して、シスー１ーエチ
ル−３１４−ジメチル−４−フエニルピベリジン臭化水
素酸塩１．６１夕を得た。Ｍｐ２２４−２２６００分析
値 Ｃ，５日２４ＮＢｒ 計算値 Ｃ６０．４０；日８．１１：Ｎ４．７０実験値
Ｃ６０．６４；日７．８３：Ｎ４．９７実施例 ２４
−３２下記化合物を実施例２３の方法により対応する３
・４ージ置換−４−ァリールピベリジンを適当なァルキ
ル化剤と反応させて製造した。

トランス−１一ｎ−プロピルー３・４ージメチルー４ー
フェニルピベリジン臭化水素酸塩Ｍｐ２１４．５−２１
７０ 分析値 Ｃ，６日２６ＮＢｒ 計算値 Ｃ６１．５４；日８．３９；Ｎ４．４９実験値
Ｃ６１．５７；日８．５６：Ｎ４．５４トランス−１
一（２ープロベニル）一３・４ージメチルー４−フェニ
ルピベリジン臭化水素酸塩Ｍｐｌ９４−１９５ｑＣ分析
値 Ｃ，幻２４ＮＢｒ 計算値 Ｃ６１．９４；日７．８０：Ｎ４．５１実験値
Ｃ６２．２０；日８．０５：Ｎ４．６３トランス−１
−シクロプロピルメチル−３・４−ジメチルー４ーフェ
ニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐｌ９７−１９９００
分析値 Ｃ，７日２６ＮＢｒ計算値 Ｃ６２．９６：日
８．０８；Ｎ４．３２実験値 Ｃ６２．８３：日８．３
０：Ｎ４．４７トランス−１−〔２−（４ーニトロフエ
ニル）エチル〕一３・４ージメチル−４−フエニルピベ
リジン塩酸塩 Ｍｐ２２５一２２８００分析値 Ｃ２，
日２７Ｎ２０２ＣＩ 計算値 Ｃ６７．２８；日７．２６：Ｎ７．４７実験値
Ｃ６７．０７：日７．３８：Ｎ７．７５トランス一１
一〔２−（４ーヒドロキシフエル）エチル〕３・４ージ
メチルー４−フエニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２
５３一２５５ｑ○分析値 Ｃ２，日２８ＮＯＢｒ計算値
Ｃ６４．６１；日７．２３：Ｎ３．５９実験値 Ｃ６
４．３６：日７．２９；Ｎ３．４６トランス−１一（２
ープロベニル）一３・４−ジメチル−４一（３ーメトキ
シフエニル）ピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ１４５−１
４７ｏ０分析値 Ｃ，７日２６ＮＯＢｒ計算値 Ｃ６０
．００：日７．７８：Ｎ４．１２実験値 Ｃ５９．８１
：日７．９６：Ｎ４．０８トランス−１ーシクロプロピ
ルメチルー３・４ージメチル−４−（３ーメトキシフエ
ニル）ピベリジン塩酸塩 Ｍｐ１８６−１８８００分析
値 Ｃ．８日２８ＮＯＣＩ 計算値 Ｃ６９．７７；日９．１１；Ｎ４．５２実験値
Ｃ６９．５４：日８．９５；Ｎ４．７５シス−１−（
２ープロベニル）−３・４−ジメチルー４−フェニルピ
ベリジン臭化水素酸塩Ｍｐｌ９５−１９７０分析値 Ｃ
，６日２４ＮＢｒ 計算値 Ｃ６１．９４；日７．８０；Ｎ４．５１実験値
Ｃ６１．６６；日７．５３：Ｎ４．７６シス−１ーシ
クロブチルメチル一３・４−ジメチル−４−フェニルピ
ベリジン臭化水素酸塩Ｍｐ２５０一２５ぞ○分析値 Ｃ
，８日２８ＮＢｒ 計算値 Ｃ６３．９０：日８．３４：Ｎ４．１４実験値
Ｃ６４．０９：日８．３８：Ｎ４．３４実施例 ３３
トランス−１−フエナセチル−３・４ージメチルー４ー
フエニルピベリジン炭酸カリウム４．２夕と水２２ｃｃ
を加えたメタノ−ル７５ｃｃに、トランス一３・４−ジ
メチルー４−フェニルピベリジン４．０夕を溶かして冷
却し、フェナセチルクロリド４．２夕を、反応温度を約
５−１０℃に保つ速度で滴下した。

滴下終了後、反応混液を５一１ｏｏ○で０．虫時間鷹拝
し、さらに約２４ｑｏで１５時間凝拝した。反応混液を
減圧下に濃縮し、残燈をジヱチルェーテルに溶かした。
エーテル溶液を、稀炭酸水素ナトリウム水溶液、稀塩酸
および水で順次洗総した。炭酸カリウムで乾燥後、乾燥
剤を炉去し、減圧下に溶媒を留去してトランス−１ーフ
エナセチル−３・４−ジメチル−４−フエニルピベリジ
ン４．３夕を得た。実施例 ３４ トランス一１−（２−フエニルエチル）−３・４ージメ
チルー４ーフヱニルピベリジントランス一１ーフエナセ
チル−３・４ージメチルー４−フエニルピベリジン４．
３夕をテトラヒドロフラン２５ｃｃに溶かした溶液に、
水素化アルミニウムリチウム３．２夕をテトラヒドロフ
ラン１５０ｃｃに溶かした溶液を滴下した。

反応混液を４時間加熱還流し、冷却後これを２０％水酸
化ナトリウム水溶液６ｃｃを含む水３０ｃｃに加えた。
アルカリ性水溶液をジェチルヱーテルで抽出し、抽出液
は水洗後乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の生成
物４．ｏ夕を得た。この油状物をジェチルェーテルに溶
かし、臭化水素ガスを加え、トランス−１一（２ーフヱ
ニルヱチル）一３・４ージメチル−４−フェニルピベリ
ジン臭化水素酸塩２．８夕を得た。Ｍｐ２５６−２５８
００分析値 Ｃ２，日２８ＮＢｒ 計算値 Ｃ６７．３８：日７．５４：Ｎ３．７４実験値
Ｃ６７．６８：日７．８１：Ｎ３．８１実施例 ３５
−３７下記の化合物を、対応する置換ピベリジンから実
施例３４の方法で得た。

トランス−１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル
〕−３・４ージメチルー４ーフエニルピベリジン臭化水
素酸塩 Ｍｐ２６５ｏ０（ｄｅｃ．）分析値 Ｃ２２日
３州ＯＢｒ計算値 Ｃ６５．３４：日７．４８：Ｎ３．
４６実験値 Ｃ６５．５７；日７．３８：Ｎ３．５７ト
ランス一１一〔２一（４−ヒドロキシフエニル）エチル
〕一３・４−ジメチルー４−フエニルピベリジン臭化水
素酸塩 Ｍｐ２５３−２５５ｑｏ分析値 Ｃ２，日２８
ＮＯＢｒ計算値 Ｃ６４．６１；日７．２３；Ｎ３．５
９実験値 Ｃ６４．３６：日７．２９：Ｎ３．４６トラ
ンス−１−（２−フヱニルヱチル）一３・４−ジメチル
−４−（３ーメトキシフエニル）ピベリジン臭化水素酸
塩 Ｍｐ２２９一２３１℃分析値 Ｃ２２日３ぶＯＢｒ
計算値 Ｃ６５．３４；日７．４８；Ｎ３．４６実験値
Ｃ６５．２９；日７．３２；Ｎ３．４４実施例 ３８
トランス−１−（２ーベンゾイルエチル）−３・４−ジ
メチルー４−フエニルピベリジン炭酸ナトリウム３．２
６夕を加えたジメチルホルムアミド２５ｃｃにトランス
一３・４−ジメチルー４ーフェニルピベリジン３．０夕
を溶かし、ョウ化（２−ペンゾイルエチル）ートリメチ
ルアンモニウム５．４２夕を加えた。

反応混液を窒素雰囲気中、２５℃で５時間縄拝した。水
２００ｃｃで稀釈し、ジェチルェーテルで抽出した。エ
ーテル抽出液を合し、水洗後炭酸カリウムで乾燥した。
乾燥剤を炉去し、炉液を減圧下に蒸発乾固して油状の生
成物５．０夕を得た。この油状物をジェチルェーテルに
溶かし、臭化水素ガスを加えた。析出物を炉取し、ィソ
プロパノール１００ｃｃより再結晶してトランス−１−
（２−ペンゾイルエチル）一３・４−ジメチルー４−フ
ェニルピベリジン臭化水素酸塩５．０５夕を得た。Ｍｐ
２００一２０ｙ０分析値 Ｃ２２日２８ＮＯＢｒ計算値
Ｃ６５．６７：日７．０１：Ｎ３．４８実験値 Ｃ６
５．６０：日７．０３：Ｎ３．４６実施例 ３９下記の
化合物を実施例３８の方法で製造した。

シスー１−（２ーベンゾイルエチル）−３・４−ジメチ
ル−４ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２０４
−２０６００分析値 Ｃ２２日２８ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ６５．６７；日７．０１；Ｎ３．４８実験値
Ｃ６５．４５：日６．８０：Ｎ３．５９実施例 ４０
トランス−１−（２−フエニルエチル）−３・４−ジメ
チル−４一（３−ヒドロキシフエニル）ピベリジン４８
％臭化水素酸１００ｃｃと酢酸１００ｃｃの混液にトラ
ンス−１一（２ーフエニルエチル）一３・４ージメチル
−４一（３ーメトキシフエニル）ピベリジン９．２９を
溶かして４時間加熱還流した。

反応混液を約２５午０に冷し、水２００ｃｃを加え、水
酸化アンモニウムで塩基性とした。塩基性混液を酢酸エ
チルで抽出し、有機抽出液を合し、水洗後乾燥した。溶
媒を留去して得られる油状の生成物をジェチルェーテル
に溶かし、塩化水素ガスを加え、析出する白色結晶を炉
取し、乾燥してトランス−１−（２−フエニルエチル）
一３・４ージメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）
ピベリジン塩酸塩を得た。Ｍｐ１６６一１７０ｑＣ分析
値 Ｃ２，日２８ＮＯＣＩ 計算値 Ｃ７２．９２：日８．１６：Ｎ４．０５実験値
Ｃ？３．０７；日８．２５；Ｎ４．０２実施例 ４１
−４４下記の化合物を、対応する１・３・４−トリ置換
−４−（３−メトキシフェニル）ピベリジンから実施例
４０の方法で製造した。

シスー１１３ージメチルー４ーエチルー４一（３ーヒド
ロキシフェニル）ピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２２８
−２３ぞ○分析値 Ｃ，５日２４ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ５７．３３；日７．７０；Ｎ４．４６実験値
Ｃ５７．５４：日７．５３：Ｎ４．２４トランス−１
−シクロプロピルメチル一３・４ージメチルー４一（３
ーヒドロキシフエニル）ピベリジン塩酸塩 Ｍｐ１７９
一１８１℃分析値 Ｃ，７日２６ＮＯＣＩ 計算値 Ｃ６９．０２；日８．８６：Ｎ４．７３実験値
Ｃ磯．８０；日９．０７：Ｎ４．９９トランス一１・
１３・４−トリメチル−４−（３ーヒドロキシフェニル
）ビベリジン塩酸塩Ｍｐ１８５一１８７０ 分析値 Ｃ，４日２２ＮＯＣＩ 計算値 Ｃ６５．７４：日８．６７：Ｎ５．４８実験値
Ｃ６５．７３；日８．６９：Ｎ５．３５トランス一３
・４ージメチルー４−（３ーヒドロキシフエニル）ピベ
リジン Ｍｐ１５９−１６４℃分析値 Ｃ，３日，ぶ○
計算値 Ｃ７６．０６：日９．３３：Ｎ６．８２実験値
Ｃ７５．８７：日９．２３：Ｎ６．８６実施例 ４５
シスー１一（３ーフエニル−３ーヒドロキシプロピル）
一３・４ージメチル−４ーフエニルピベリジンシス−１
−（２ーベンゾイルエチル）一３・４ージメチル−４ー
フェニルピベリジン３．０夕を無水ベンゼン２０ｃｃに
溶かした溶液を、水素化ビス（２ーメトキシエトキシ）
アルミニウムリチウムの７０％溶液５の‘に、燭辞しな
がら温度を２５−約４５℃に保つ速度で滴下した。

滴下終了後、反応混液を２既時間加熱還流し、さらに約
２５ｑｏに冷して１幼時間灘梓を続けた。反応鹿液にＩ
Ｎ水酸化ナトリウム５０ｃｃを加えてアルカリ性とし、
アルカリ性混液をジェチルェーテルで抽出した。エーテ
ル抽出液を水洗後乾燥し、減圧下に溶媒を留去してシス
−１一（３ーフエニル−３ーヒドロキシプロピル）−３
・４ージメチルー４−フエニルピベリジンを得た。常法
により塩酸塩を製造した。Ｍｐ１４４−１４９ｑＯ分析
値 Ｃ２２日３ぶＯＣＩ計算値 Ｃ７３．４１；日８．
４０：Ｎ３．８９実験値 Ｃ７３．６４：日８．５５；
Ｎ３．９５実施例 ４６−６０下記の化合物を、実施例
１、１０２３３４および４１の方法で製造した。

トランス一１−（２ープロパニル）一３ーメチルー４−
エチル−４−フェニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２
００−２０３℃分析値 Ｃ，７日２８ＮＢｒ 計算値 Ｃ６２．９６：日８．０８；Ｎ４．３２実験値
Ｃ６２．９０；日７．９９：Ｎ４．１７トランス一１
ーシクロプロピルメチルー３ーメチル−４ーェチルー４
ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２２８−２３
０００分析値 Ｃ，８日２８ＮＢｒ 計算値 Ｃ６３．９０：日８．３４：Ｎ４．１４実験値
Ｃ６３．６５：日８．５０：Ｎ４．３５トランス一１
一（２ーフエニルエチル）一３ーメチル−４ーェチルー
４−フェニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２７５ｏｏ
（ｄｅｃ．）分析値 Ｃ２２日３ぶＢｒ 計算値 Ｃ６８．０３：日７．７９：Ｎ３．６１実験値
Ｃ６８．０１；日８．０１；Ｎ３．３２シス−１ーシ
クロプロピルメチルー３−メチル−４−エチル−４−フ
ェニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐｌ９３一１９５０
０分析値 Ｃ，８日２８ＮＢｒ 計算値 Ｃ６３．９０：日８．３４：Ｎ４．１４実験値
Ｃ６４．１７：日８．４３：Ｎ４．１３シスー１・３
ージメチルー４ーエチル−４一（３ーメトキシフェニル
）ピベリジンピクリン酸塩 Ｍｐ１３０一１３５００分
析値 Ｃ２２日２８Ｎ４０８ 計算値 Ｃ５５．４６；日５．９２：ＮＩｌ．７６実験
値 Ｃ５５．２６：日６．１４；ＮＩｌ．６７トランス
一１・３ージメチルー４一ｎープロピル−４ーフェニル
ピベリジン臭化水素酸塩Ｍｐ２５４一２５７午０ 分析値 Ｃ，６日２６ＮＢｒ 計算値 Ｃ６１．５４：日８．３９：Ｎ４．４９実験値
Ｃ６１．６１；日８．１６：Ｎ４．３８トランス一１
−（２ープロベニル）−３−メチル−４一ｎープロピル
−４−フヱニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ１７９−
１８ｒｏ分析値 Ｃ，８日２８ＮＢｒ 計算値 Ｃ６３．９０：日８．３４；Ｎ４．１４実験値
Ｃ６３．８１：日８．５１：Ｎ４．３０トランス−１
・３ージメチル−４一ｎ−プロピルー４−（３−メトキ
シフェニル）ピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２２２一２
２９℃分析値 Ｃ，７日２８ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ５９．６５：日８．２４：Ｎ４．０９実験値
Ｃ５９．８２；日７．９４：Ｎ４．２９トランス一１
・３ージメチル−４−ｎープロピル−４一（３ーヒドロ
キシフエニル）ピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２６１一
２６〆○分析値 Ｃ，６日２６ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ５８．５４：日７．９８：Ｎ４．２７実験値
Ｃ５８．２８：日７．７１；Ｎ４．０４トランス一１
−（２ーフエニルエチル）一３ーメチル−４−ｎ−プロ
ピルー４一（３ーヒドロキシフェニル）ピベリジン臭化
水素酸塩 Ｍｐ１２４−１２８００分析値 Ｃ２３日３
２ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ６６．０２；日７．７１：Ｎ３．３５実験値
Ｃ６６．２４：日７．７０：Ｎ３．０６シスー１−シ
クロプロピルメチル−３ーメチル−４一ｎープロピル−
４ーフェニルピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２１７一２
２１℃分析値 Ｃ，汎３ぶＢｒ 計算値 Ｃ６４．７７：日８．５８；Ｎ３．９８実験値
Ｃ６４．４８：日８４５：Ｎ３．８４シス−１・３ー
ジメチル−４一ｎープロピル−４−（３ーメトキシフェ
ニル）ピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ１６７一１６９．
５ｑｏ分析値 Ｃ，７日２８ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ５９．６５；日８．２４：Ｎ４．０９実験値
Ｃ５９．８８：日８．４６；Ｎ４．００シス−１−（
２−プロベニル）−３−メチル−４−ｎ−プロピル−４
−（３ーメトキシフエニル）ピベリジン臭化水素酸塩
Ｍｐ１８４−１８６ｑ○分析値 Ｃ，汎３ぶＯＢｒ計算
値 Ｃ６１．９５；日８．２１：Ｎ３．８０実験値 Ｃ
６１．９２：日７．９６：Ｎ３．６１シス−１・３ージ
メチルー４一ｎープロピルー４一（３−ヒドロキシフェ
ニル）ピベリジン臭化水素酸塩 Ｍｐ２２２一２２４ｑ
ｏ分析値 Ｃ，６日２６ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ５８．５４：日７．９８：Ｎ４．２０実験値
Ｃ５８．８３：日８．０９：Ｎ４．０２シスー１一（
２ーフエニルエチル）一３ーメチル−４−ｎープロピル
−４−（３．‐ヒドロキシフエニル）ピベリジン Ｍｐ
１８２−１８４００分析値 Ｃ２３日３，ＮＯ計算値
Ｃ８１．８５：日９．２６：Ｎ４．１５実験値 Ｃ８２
．１２：日９．３２：Ｎ４．０４実施例 ６１ヨウ化（
２−ペンゾイルヱチル）−トリメチルアンモニウムをジ
メチルホルムアミドに溶かし、炭酸ナトＩＪゥムの存在
下でトランス−３・４−ジメチルー４一（３ーヒドロキ
シフエニル）ピベリジンと反応させてトランス−１−（
２ーベソゾィルエチル）−３・４−ジメチル−４一（３
−ヒドロキシフェニル）ピベリジンを製造し、更にマレ
ィン酸との反応により対応するマレィン酸塩を得た。

Ｍｐ７３−７４００分析値 Ｃ２６日３，Ｎ０６ 計算値 Ｃ６８．８６；日６．８９：Ｎ３．０９実験値
Ｃ６８．６４：日７．０８：Ｎ２．８５実施例 ６２
臭化アリルをジメチルホルムアミド‘こ溶かし、トラン
ス一３・４ージメチルー４一（３ーヒドロキシフヱニル
）ピベリジンと反応させてトランス−１−アリル−３・
４−ジメチル−４一（３−ヒドロキシフェニル）ピベリ
ジンを製造し、更に塩化水素との反応により対応する塩
酸塩を得た。

Ｍｐ２００．５−２０３ｏｏ分析値 Ｃ．６日２４ＮＯ
ＣＩ 計算値 Ｃ６８．１９；日８．５８；Ｎ４．９７実験値
Ｃ６７．９４：日８．７０：Ｎ５．０５実施例 ６３
実施例６１に記載の方法により、トランス−３・４ージ
メチルー４一（３−ヒドロキシフエニル）ピベリジンを
アルキル化してトランス−１−（２ーベンゾイルヱチル
）一３・４ージメチル−４一（３−ヒドロキシフェニル
）ピベリジンを製造し、更に臭化水素との反応により対
応する臭化水素酸塩を得た。

Ｍｐ２００−２０３００分析値 Ｃ２２日２８ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ６５．６７：日７．０１：Ｎ３．４８実験値
Ｃ６５．６０；日７．０３：Ｎ３．４６実施例 ６４
臭化３ーフェニルー２−プロパニルをジメチルホルムア
ミドに溶かし、トランス−３・４−ジメチルー４一（３
−メトキシフエニル）ピベリジンと反応させてトランス
−１−（３ーフヱニル−２ープロベニル）一３・４ージ
メチル−４一（３ーメトキシフェニル）ピベリジンを製
造し、更に塩化水素との反応により対応する塩酸塩を得
た。

Ｍｐ１８７一１８９ｑ○分析値 Ｃ２３日３ぶＯＣＩ 計算値 Ｃ７４．２７；日８．１３；Ｎ３．７７実験値
Ｃ７４．１４；日７．９１：Ｎ３．８１実施例 ６５
実施例６１に記載の方法により、トランス一３・４ージ
メチルー４一（３ーメトキシフエニル）ピベリジンをア
ルキル化してトランス一１−（２ーベンゾイル）一３・
４ージメチルー４一（３ーメトキシフェニル）ピベリジ
ンを製造し、更に塩化水素との反応により対応する塩酸
塩を得た。

Ｍｐ２１０００以上（分解）分析値 Ｃ２，日２８ＮＯ
ＣＩ 計算値 Ｃ７１．２１：日７．７９；Ｎ３．６１実験値
Ｃ７０．７４；日７．８９；Ｎ３．８４実施例 ６６
トランス一１−（３−フエニルプロピル）−３・４ージ
メチル−４−（３ーメトキシフエニル）ピベリジンは、
トランス一１一（３ーフエニルー２ープロベニル）−３
・４ージメチルー４一（３ーメトキシフエニル）ピベリ
ジンをパラジウム−炭素で還元することにより製造し、
更に、塩化水素との反応により対応する塩酸塩を得た。

Ｍｐ１７８．５−１８０．５００分析値 Ｃ２３日３２
ＮＯＣＩ 計算値 Ｃ７３．８７：日８．６３：Ｎ３．７５実験値
Ｃ７３．６８：日８．３７：Ｎ３．７８実施例 ６７
トランス一１−〔（３−ヒドロキシー３ーフエニル）プ
ロピル〕−３・４ージメチルー４一（３−ヒドロキシフ
エニル）ピベリジンは、トランス一１一（２−ペンゾイ
ルエチル）一３・４ージメチルー４−（３ーヒドロキシ
フエニル）ピベリジンをパラジウム−炭素で還元するこ
とにより製、し、更に塩化水素との反応により対応する
塩酸を得た。

Ｍｐ８６−８９ｑ０分析値 Ｃ２２日３ぷ０２ＣＩ 計算値 Ｃ７０．２９；日８．０４；Ｎ３．７３実験値
Ｃ７０．１２：日８．０２；Ｎ３．５７実施例 ６８
実施例６１に記載の方法により、シスー３・４ジメチル
−４−（３−ヒドロキシフエニル）ピベリジンをアルキ
ル化してシス−１−（２−ペンゾイルエチル）−３・４
ージメチルー４一（３ーヒドロキシフェニル）ピベリジ
ンを製造し、更に塩化水素との反応により対応する塩酸
塩を得た。

Ｍｐ１４７−１４９．５）○分析値 Ｃ２２日２８ＮＯ
ＣＩ 計算値 Ｃ７０．６７；日７．５５：Ｎ３．７５実験値
Ｃ７０．８６：日７．８４：Ｎ３．５４実施例 ６９
実施例３３および３４に記載の方法により、シス−３・
４ージメチル−４−（３ーヒドロキシフエニル）ピベリ
ジンをアシル化し、更に還元してシスー１ーシクロプロ
ピルメチルー３・４ージメチルー４一（３ーヒドロキシ
フエニル）ピベリジンを製造し、更に塩化水素との反応
により対応する塩酸塩を得た。

Ｍｐ２０７一２１０００分析値 ＣｎＨ２６ＮＯＣＩ計
算値 Ｃ６９．０２：日８．８６；Ｎ４．７３実験値
Ｃ６８．８９；日８．７２；Ｎ４．７５実施例 ７０実
施例３３および３４に記載の方法により、シス−３・４
ージメチルー４一（３−メトキシフエニル）ピベリジン
をアシル化し、更に還元してシス−１−シクロプロピル
メチル−３・４−ジメチルー４−（３ーメトキシフェニ
ル）ピベリジンを製造し、更に塩化水素との反応により
対応する塩酸塩を得た。

Ｍｐｌ９７一１９９００（分解）分析値 Ｃ，８日２８
ＮＯＣＩ計算値 Ｃ６９．７７；日９．１１；Ｎ４．５
２実験値 Ｃ６９．５５；日８．８１；Ｎ４．４７実施
例 ７１実施例２３に記載の方法により、シス−３・４
−ジメチルー４一（３ーメトキシフエニル）ピベリタジ
ンをアルキル化してシスー１ーアリル−３・４ージメチ
ルー４−（３−メトキシフエニル）ピベリジンを製造し
、更に塩化水素との反応により対応する塩酸塩を得た。

Ｍｐ１８６−１８８００分析値 Ｃ，７日２６ＮＯＣＩ
Ｏ 計算値 Ｃ６９．０２；日８．８６三Ｎ４．７３実
験値 Ｃ６８．８４；日８．８７：Ｎ４．９６実施例
７２実施例３３および３４に記載の方法により、シス−
３・４−ジメチル−４−（３ーメトキシフエニル）ピベ
リジンをアシル化し、更に還元してシス−１−フエネチ
ル−３・４ージメチルー４一（３ーメトキシフェニル）
ピベリジンを製造し、更に塩化水素との反応により対応
する塩酸塩を得た。

Ｍｐ２３８−２４０００分析値 Ｃ２２日３ぶＯＣＩ 計算値 Ｃ７３．４１；日８．４０；Ｎ３．８９実験値
Ｃ７３．４７：日８．４１：Ｎ３．９９実施例 ７３
実施例２３に記載の方法により、シスー３・４−ジメチ
ル−４一（３ーヒドロキシフエニル）ピベリジンをアル
キル化してシスー１ーアリルー３・４−ジメチルー４−
（３ーヒドロキシフエニル）ピベリジンを製造し、更に
塩化水素との反応により対応する塩酸塩を得た。

Ｍｐ２０９一２１１℃分析値 Ｃ，６日２４ＮＯＣＩ計
算値 Ｃ６８．１９；日８．５８；Ｎ４．９７実験値
Ｃ６８．２４；日８．３１；Ｎ４．８０実施例 ７４シ
スー１・３・４−トリメチルー４−（３ーメトキシフェ
ニル）ピベリジンを脱メチル化してシス−１・３・４−
トリメチルー４一（３ーヒドロキシフェニル）ピベリジ
ンを製造し、更に臭化水素と反応させて対応する臭化水
素酸塩を得た。

Ｍｐ２００−２０３ｑｏ分析値 Ｃ，４日２２ＮＯＢｒ 計算値 Ｃ５５．０１：日７．３９：Ｎ４．６７実験値
Ｃ５６．２２；日７．２１；Ｎ４．５９実施例 ７５
シスー１ーフエネチルー３・４ージメチルー４一（３ー
メトキシフエニル）ピベリジンを脱メチル化してシス−
１−フエネチル−３・４−ジメチルー４−（３ーヒドロ
キシフエニル）ピベリジンを製造し、更に塩化水素と反
応させて対応する塩酸塩を得た。

Ｍｐ２２８一２３２０（分解）分析値 Ｃ２，日２８Ｎ
ＯＣＩ計算値 Ｃ７２．９２：日８．１６：Ｎ４．０５
実験値 Ｃ７１．９５：日７．８７；Ｎ４．１５実施例
７６１・３・４ートリメチル−４−（３−メトキシフ
ェニル）ピベリジンをパラジウム−炭素で還元してシス
ー１・３・４−トリメチルー４−（３−メトキシフェニ
ル）ピベリジンを製造し、更に臭化水素と反応させて対
応する臭化水素酸塩を得た。

Ｍｐ１４８．５一１５０．ｙ○分析値 Ｃ．５日２４Ｎ
ＯＢｒ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩。 ただし、式中、点線は二重結合の存在または不存在を
   表わし； Ｒ＿１は水素、炭素数１〜８のアルキル、炭
   素数３〜８のアルケニル、炭素数４〜８の（シクロアル
   キル）アルキルまたは式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、ｎは１、２または３；ｍは０または１（ただし
   、ｎは３であるとき、ｍは０である）；ＸはＣＯ、ＣＨ
   ＯＨまたはＣＨ＝ＣＨ；Ｒ＿５は水素、炭素数１〜３の
   アルコキシ、ニトロ、アミノまたはヒドロキシである。 ）で表わされる基； Ｒ＿２は水素または炭素数１〜４
   のアルキル； Ｒ＿３は炭素数１〜４のアルキル； Ｒ
   ＿４は水素、ヒドロキシまたは炭素数１〜３のアルコキ
   シをそれぞれ表わす。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ただし、式中、Ｒ′＿１は炭素数１〜８のアルキル；
   Ｒ＿２は水素；Ｒ＿３は炭素数１〜４のアルキル；Ｒ′
   ＿４は水素または炭素数１〜３のアルコキシをそれぞれ
   表わす。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ただし、式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４
   はそれぞれ前記と同意義を有する。 ４ シス異性体である特許請求の範囲第３項記載の方法
   。 ５ トランス異性体である特許請求の範囲第３項記載の
   方法。 ６ Ｒ＿１が炭素数１〜８のアルキル、炭素数４〜８の
   （シクロアルキル）アルキルまたはベンジルであり、Ｒ
   ＿４が水素、ヒドロキシまたは炭素数１〜３のアルコキ
   シである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ７ Ｒ＿１がメチルである特許請求の範囲第６項記載の
   化合物。