JPS61100518A - ジミリストイルホスフアチジルコリンを主成分とする凍結乾燥されたリポゾ−ム製剤 - Google Patents
ジミリストイルホスフアチジルコリンを主成分とする凍結乾燥されたリポゾ−ム製剤Info
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- JPS61100518A JPS61100518A JP59220565A JP22056584A JPS61100518A JP S61100518 A JPS61100518 A JP S61100518A JP 59220565 A JP59220565 A JP 59220565A JP 22056584 A JP22056584 A JP 22056584A JP S61100518 A JPS61100518 A JP S61100518A
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、シミリストイルホス７アチジルコリンを生成
分とする凍結乾燥されたリポゾーム製剤に関するもので
ある。更に詳しく言えば、本発明は水に難溶性のアラキ
ドン酸代謝産物、それらの構造類似化合物、それらの合
成酵素阻害剤及び拮抗剤を、リポゾーム膜中に取込ませ
て、凍結乾燥させてなる製剤に関するものである。
分とする凍結乾燥されたリポゾーム製剤に関するもので
ある。更に詳しく言えば、本発明は水に難溶性のアラキ
ドン酸代謝産物、それらの構造類似化合物、それらの合
成酵素阻害剤及び拮抗剤を、リポゾーム膜中に取込ませ
て、凍結乾燥させてなる製剤に関するものである。
アラキドン酸代謝産物はプロスタグランジンの発見に始
ま夛、近年その強い生理活性に注目され広範な研究が行
なわれ、プロスタサイクリン、トロンボキサン、ロイコ
トリエンと発見されてきた。
ま夛、近年その強い生理活性に注目され広範な研究が行
なわれ、プロスタサイクリン、トロンボキサン、ロイコ
トリエンと発見されてきた。
ブロスタグ２ンジン及びプロスタサイクリンに関しては
、それ自体有効な活性を有し医薬品としても利用されて
いるが、さらに生理活性の分離、生理作用の増強、安定
性の向上を目的として数多くの類似化合物が合成されて
いる（特開昭５２−８５１５１号、同５４−４４６３９
号及び同５４−１３０５４３号参照のこと）。また、ト
ロンボキサン及びロイコトリエンは、それ自体は医薬品
としての利用価値は少ないと考えられるが、それらの合
成酵素阻害剤や拮抗剤は、医薬品として利用するために
数多く合成されている（特開昭５５−３１３、同５７−
２４３３８号及び同５７−１９３４２８号参照のこと）
。
、それ自体有効な活性を有し医薬品としても利用されて
いるが、さらに生理活性の分離、生理作用の増強、安定
性の向上を目的として数多くの類似化合物が合成されて
いる（特開昭５２−８５１５１号、同５４−４４６３９
号及び同５４−１３０５４３号参照のこと）。また、ト
ロンボキサン及びロイコトリエンは、それ自体は医薬品
としての利用価値は少ないと考えられるが、それらの合
成酵素阻害剤や拮抗剤は、医薬品として利用するために
数多く合成されている（特開昭５５−３１３、同５７−
２４３３８号及び同５７−１９３４２８号参照のこと）
。
一方、近年ドラッグキャリアーとしてのリポゾームの研
究が広く行なわれておシ、種々の薬物をリポゾームに封
入して投与し、薬物の目的臓器への集中、薬物の持続を
目的とした試みは従来から行なわれている。
究が広く行なわれておシ、種々の薬物をリポゾームに封
入して投与し、薬物の目的臓器への集中、薬物の持続を
目的とした試みは従来から行なわれている。
リポゾームの膜構成成分は、主にホスファチジルコリン
が用いられ、特に卵黄及び大豆由来の天然リン脂質や、
ジステアロイルホス７アテジルコリン及びジノルミドイ
ルホス７アチジルコリンなどの合成リン脂質を使用した
報告が数多く提出さｎている（Ｅｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、２０ 、 ４２２９−４２３８（１９８１）、Ｊ、
Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ、、 ７３＊２，２０３−２０６
（１９８４）、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、１３２０−１３
２２（Ｊｕｎ。
が用いられ、特に卵黄及び大豆由来の天然リン脂質や、
ジステアロイルホス７アテジルコリン及びジノルミドイ
ルホス７アチジルコリンなどの合成リン脂質を使用した
報告が数多く提出さｎている（Ｅｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、２０ 、 ４２２９−４２３８（１９８１）、Ｊ、
Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃ、、 ７３＊２，２０３−２０６
（１９８４）、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、１３２０−１３
２２（Ｊｕｎ。
２３．１９７９）、Ａｎｎａｌｓ Ｎｅｗ Ｙｏｌｋ
Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ、 ４１１−４
２５（１９７８） 参照のこと〕。
Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ、 ４１１−４
２５（１９７８） 参照のこと〕。
過去の出願においては、リポゾーム膜構成成分のリン脂
質や、その中に含有される薬物を広い範囲にわたって記
載しているものが多い。その中でプロスタグランジンを
有効成分として含有するリポゾーム製剤については、特
開昭５５−１５３７１３号に記載されている。ここでは
、柔軟性に欠ける、機械的強度が不十分である、徐放性
がないという従来のリポゾームがもつ欠点を改善する丸
めに、ホス７アチジルコリンにトリグリセライドやロク
のような油性物質を加えることが提案されているが、凍
結乾燥に関する記載がなく、上記内容にしたがってプロ
スタグランジンを包含した場合、プロスタグランジンは
水に不安定であるために保存７０面から実用上使用は不
可能である。− また、ドラッグキャリアーとしての作用をもつものとし
て脂肪乳剤がある（特開昭５８−２２２０１４号参照の
こと）、シかし、脂肪乳剤とリポゾーム製剤とは製剤形
態が全く違っている。リポゾーム製剤はリン脂質膜中に
薬物が入っているのに対し、脂肪乳剤は薬物を溶解した
植物油を水に分散させたものである。従ってリポゾーム
製剤では、凍結乾燥ができるのに対して、脂肪乳剤では
それができないという点で本発明と異なっている。
質や、その中に含有される薬物を広い範囲にわたって記
載しているものが多い。その中でプロスタグランジンを
有効成分として含有するリポゾーム製剤については、特
開昭５５−１５３７１３号に記載されている。ここでは
、柔軟性に欠ける、機械的強度が不十分である、徐放性
がないという従来のリポゾームがもつ欠点を改善する丸
めに、ホス７アチジルコリンにトリグリセライドやロク
のような油性物質を加えることが提案されているが、凍
結乾燥に関する記載がなく、上記内容にしたがってプロ
スタグランジンを包含した場合、プロスタグランジンは
水に不安定であるために保存７０面から実用上使用は不
可能である。− また、ドラッグキャリアーとしての作用をもつものとし
て脂肪乳剤がある（特開昭５８−２２２０１４号参照の
こと）、シかし、脂肪乳剤とリポゾーム製剤とは製剤形
態が全く違っている。リポゾーム製剤はリン脂質膜中に
薬物が入っているのに対し、脂肪乳剤は薬物を溶解した
植物油を水に分散させたものである。従ってリポゾーム
製剤では、凍結乾燥ができるのに対して、脂肪乳剤では
それができないという点で本発明と異なっている。
リポゾーム膜構成成分としての天然ホス７アチジルコリ
ンは、組成が一定でなく、また分子中の二重結合に起因
する酸素、光による自動酸化がおこシやすく保存が困難
である。一方、飽和脂肪酸鎖をもつ合成ホスファチジル
コリンでは自動酸化に対して安定で６Ｄ、単一物質であ
るために一定の物理的性質が得られるが、リポゾーム懸
濁液での保存嬬、粒子の凝集と融合による粒子径の巨大
化、リポゾーム構成物質の酸化分解、封入薬物の漏出と
分解、滅菌の困難さ等の見地から実用上不可能であシ、
またその凍結保存は温度制限があるために、流通、保存
に大きな制約を与える。そこで、凍結乾燥保存が可能で
あれば、流通、保存が簡便になシ、従って大量生産も可
能になプ、リポゾーム製剤の利用が幅広く行なわれると
考えられる。しかし、一般的な膜素材として知られてい
るホスファチジルコリン、例えばジパルミトイルホスフ
ァチジル；りンを用いたリポゾーム製剤によると、凍結
乾燥まではできるが、使用の段階で再分散した際に粒子
径が不均一であった〕、含有薬物の取込み率が低下する
という欠点を有している。
ンは、組成が一定でなく、また分子中の二重結合に起因
する酸素、光による自動酸化がおこシやすく保存が困難
である。一方、飽和脂肪酸鎖をもつ合成ホスファチジル
コリンでは自動酸化に対して安定で６Ｄ、単一物質であ
るために一定の物理的性質が得られるが、リポゾーム懸
濁液での保存嬬、粒子の凝集と融合による粒子径の巨大
化、リポゾーム構成物質の酸化分解、封入薬物の漏出と
分解、滅菌の困難さ等の見地から実用上不可能であシ、
またその凍結保存は温度制限があるために、流通、保存
に大きな制約を与える。そこで、凍結乾燥保存が可能で
あれば、流通、保存が簡便になシ、従って大量生産も可
能になプ、リポゾーム製剤の利用が幅広く行なわれると
考えられる。しかし、一般的な膜素材として知られてい
るホスファチジルコリン、例えばジパルミトイルホスフ
ァチジル；りンを用いたリポゾーム製剤によると、凍結
乾燥まではできるが、使用の段階で再分散した際に粒子
径が不均一であった〕、含有薬物の取込み率が低下する
という欠点を有している。
また、本発明の呈示する薬物の中に拡、プロスタグラン
ジン、プロスタサイクリン、ロイコトリエンなど水、空
気、熱などに不安定なものが多く、保存する上で、冷凍
したりアルゴン置換し友シする必璧があるなど大きな制
約がある。そこで製剤の面からも安定性の改善が要求さ
れている。
ジン、プロスタサイクリン、ロイコトリエンなど水、空
気、熱などに不安定なものが多く、保存する上で、冷凍
したりアルゴン置換し友シする必璧があるなど大きな制
約がある。そこで製剤の面からも安定性の改善が要求さ
れている。
本発明者らは、アラキドン酸代謝産物、それらの構造類
似化合物、それらの合成酵素阻害剤及び拮抗剤ｔｖｙｄ
シーム製剤化し、その特性を保持しｆｃｉま、安定性向
上のための凍結乾燥可能な膜構成成分を調査する過程で
、シミリストイルホスファチジルコリンが非常にすぐれ
ていることを発見した。シミリストイルホスファチジル
コリンに本発明の薬物を包含し凍結乾燥したリポゾーム
製剤は、安定性が非常に高く、また再分散した時起泡も
少なく、均一な粒子径が容易に得られ、また、薬物の包
含率も非常にすぐれていることがわかった。
似化合物、それらの合成酵素阻害剤及び拮抗剤ｔｖｙｄ
シーム製剤化し、その特性を保持しｆｃｉま、安定性向
上のための凍結乾燥可能な膜構成成分を調査する過程で
、シミリストイルホスファチジルコリンが非常にすぐれ
ていることを発見した。シミリストイルホスファチジル
コリンに本発明の薬物を包含し凍結乾燥したリポゾーム
製剤は、安定性が非常に高く、また再分散した時起泡も
少なく、均一な粒子径が容易に得られ、また、薬物の包
含率も非常にすぐれていることがわかった。
本発明において使用する、飽和脂肪酸銀の炭素数が１４
であるシミリストイルホスファチジルコリンは、炭素数
が１６でちるジパルミトイルホスファチジルコリンと比
較してリポゾームの調製に用いた報告は非常に少なく、
実際に、シミリストイルホスファチジルコリンに薬物を
包含させリポゾーム製剤化しその応用を試みた報告は皆
無である。なお薬物は包含されていないが、リポゾーム
膜にシミリストイルホスファチジルコリンを使用した文
献として（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈｓ ４Ｃ３
７５−３７８（Ｊａｎ、 １９８４）がある。〕その内
容は、シミリストイルホス７アテジルコリン：シミリス
トイルホスフアチジルグリセロールー７：３（モル比）
でリポゾーム膜を合成し、これをラベル化したものｔ−
薬物と組み合わさずに単独で生体内に投与し、その持続
性や臓器の選択性を観察したものである。従って本発明
の目的及び効果である凍結乾燥されたｖ ４シーム製剤
による粒子の均−化及び薬物の安定化等については全く
記載されておらず、リポゾーム製剤を実用化する上でシ
ミリストイルホス７アテジルコリンが特にすぐれた性質
を示すことは何ら示唆されていない。
であるシミリストイルホスファチジルコリンは、炭素数
が１６でちるジパルミトイルホスファチジルコリンと比
較してリポゾームの調製に用いた報告は非常に少なく、
実際に、シミリストイルホスファチジルコリンに薬物を
包含させリポゾーム製剤化しその応用を試みた報告は皆
無である。なお薬物は包含されていないが、リポゾーム
膜にシミリストイルホスファチジルコリンを使用した文
献として（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈｓ ４Ｃ３
７５−３７８（Ｊａｎ、 １９８４）がある。〕その内
容は、シミリストイルホス７アテジルコリン：シミリス
トイルホスフアチジルグリセロールー７：３（モル比）
でリポゾーム膜を合成し、これをラベル化したものｔ−
薬物と組み合わさずに単独で生体内に投与し、その持続
性や臓器の選択性を観察したものである。従って本発明
の目的及び効果である凍結乾燥されたｖ ４シーム製剤
による粒子の均−化及び薬物の安定化等については全く
記載されておらず、リポゾーム製剤を実用化する上でシ
ミリストイルホス７アテジルコリンが特にすぐれた性質
を示すことは何ら示唆されていない。
シミリストイルホスファチジルコリンとジパルミトイル
ホスファチジルコリンを比較する過程で飽和脂肪酸銀の
炭素数が１２であるシフクロイルホス７アチジルコリン
との比較も考えられるが、シラうロイルホス７アテジル
コリンには溶血作用がち〕臨床には用いら１ないことが
わかっている（Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、 ７８，４３
１−４３４（１９５７）参照のこと〕。一方、シミリス
トイルホス７アテジルコリンには溶血現象は見られなか
った。
ホスファチジルコリンを比較する過程で飽和脂肪酸銀の
炭素数が１２であるシフクロイルホス７アチジルコリン
との比較も考えられるが、シラうロイルホス７アテジル
コリンには溶血作用がち〕臨床には用いら１ないことが
わかっている（Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、 ７８，４３
１−４３４（１９５７）参照のこと〕。一方、シミリス
トイルホス７アテジルコリンには溶血現象は見られなか
った。
本発明者らは脂溶性薬物でるるアラキドン酸代謝産物、
それらの構造類似化合物、それらの合成酵素阻害剤およ
び拮抗剤ｔＶボゾーム製剤化し、その％注すなわち再分
散時に起泡がなく、均一な粒子径が得られかつ薬物の包
含率がすぐれているという性質を保持したまま、安定性
向上の友めの膜成分を調査する過程で、シミリストイル
ホスファチジルコリンが非常にすぐれた包含率を示すこ
とを発見し、さらに糖類を賦形剤として凍結乾燥するこ
とＫよシリボゾーム製剤の特注及び薬物の安定性の点で
一層改善されることを見い出し本発明を完成した。
それらの構造類似化合物、それらの合成酵素阻害剤およ
び拮抗剤ｔＶボゾーム製剤化し、その％注すなわち再分
散時に起泡がなく、均一な粒子径が得られかつ薬物の包
含率がすぐれているという性質を保持したまま、安定性
向上の友めの膜成分を調査する過程で、シミリストイル
ホスファチジルコリンが非常にすぐれた包含率を示すこ
とを発見し、さらに糖類を賦形剤として凍結乾燥するこ
とＫよシリボゾーム製剤の特注及び薬物の安定性の点で
一層改善されることを見い出し本発明を完成した。
本発明によるリポゾーム製剤は、膜成分として５０〜１
００％、好ましくは９０〜１００％のシミリストイルホ
ス７アチジルコリンを生成分とし、水相成分として糖類
を賦形剤及びせ頁薬物の安定化剤として製造時の濃度で
１〜１０％含ｌぜ、凍結乾燥によ）製造したものでちる
。さらに所望によシ薬物によっては膜成分として中性脂
質または荷電脂質を単独あるいは混合して添加してもよ
い。
００％、好ましくは９０〜１００％のシミリストイルホ
ス７アチジルコリンを生成分とし、水相成分として糖類
を賦形剤及びせ頁薬物の安定化剤として製造時の濃度で
１〜１０％含ｌぜ、凍結乾燥によ）製造したものでちる
。さらに所望によシ薬物によっては膜成分として中性脂
質または荷電脂質を単独あるいは混合して添加してもよ
い。
水相成分としての糖類はラクトース、マンニトール、マ
ルトースまたはキシリトールなどがあげられ、好ましく
はラクトースまたはマンニトールがよい。中性脂質とし
てはコレステロール、トリグリセ２イドなど、荷電脂質
としてはホスファチジン酸、ステアリルアミンなどがあ
げられるが、特に限定されるものでなく一般に医薬用と
して使用可能なものであれば何でもよい。
ルトースまたはキシリトールなどがあげられ、好ましく
はラクトースまたはマンニトールがよい。中性脂質とし
てはコレステロール、トリグリセ２イドなど、荷電脂質
としてはホスファチジン酸、ステアリルアミンなどがあ
げられるが、特に限定されるものでなく一般に医薬用と
して使用可能なものであれば何でもよい。
包含される薬物としては、アラキドン酸代謝産物として
、プロスタグランジン（ＰＧ）Ａ、％ＰＧＡ２、ＰＧＤ
、、ＰＧＤ２、ＰＧＥ１． ＰＧＥ２、ＰＧｒｏ、Ｐ
Ｇｉ’２、ＰＧＩ□、ＰＧ工２、トロンボサキンＡ２、
ロイコトリエン（ＬＴ）Ａ、、ＬＴＢ ４、ＬＴＣ４、
ＬＴＢ４．ＬＴＢ４などがあげられ、それらの構造類似
化合物としては、アラキドン酸代謝産物を基本骨格とし
構造修飾された化合物でちるなら何でもよいが、好まし
くは、６−ケト−ＰＧＥ １誘導体（特開昭５４−４４
６３９号参照）、カルバサイクリン餞導体（特開昭５５
−６４５４１号参照）及びＰＧＤ２誘導体（％開昭５９
−１６４７７０号参照〕などがあげられ、それらの合成
酵素阻害剤及び拮抗剤としては、アラキｒン酸代謝産物
を生合成する酵素を阻害または拮抗する化合物であるな
ら何でもよいが、好ましくは１．イミダゾール銹導体（
特開昭５５−３１３号参照）、アミノフェノール誘導体
（特開昭５８−１１３１５２号参照）、ベンゾアミド誘
導体（特願昭５９−１７２５７０号参照）及びトロンボ
キサンＡ２誘導体（％願昭５９−１１９０００号参照）
などがあげられる。
、プロスタグランジン（ＰＧ）Ａ、％ＰＧＡ２、ＰＧＤ
、、ＰＧＤ２、ＰＧＥ１． ＰＧＥ２、ＰＧｒｏ、Ｐ
Ｇｉ’２、ＰＧＩ□、ＰＧ工２、トロンボサキンＡ２、
ロイコトリエン（ＬＴ）Ａ、、ＬＴＢ ４、ＬＴＣ４、
ＬＴＢ４．ＬＴＢ４などがあげられ、それらの構造類似
化合物としては、アラキドン酸代謝産物を基本骨格とし
構造修飾された化合物でちるなら何でもよいが、好まし
くは、６−ケト−ＰＧＥ １誘導体（特開昭５４−４４
６３９号参照）、カルバサイクリン餞導体（特開昭５５
−６４５４１号参照）及びＰＧＤ２誘導体（％開昭５９
−１６４７７０号参照〕などがあげられ、それらの合成
酵素阻害剤及び拮抗剤としては、アラキｒン酸代謝産物
を生合成する酵素を阻害または拮抗する化合物であるな
ら何でもよいが、好ましくは１．イミダゾール銹導体（
特開昭５５−３１３号参照）、アミノフェノール誘導体
（特開昭５８−１１３１５２号参照）、ベンゾアミド誘
導体（特願昭５９−１７２５７０号参照）及びトロンボ
キサンＡ２誘導体（％願昭５９−１１９０００号参照）
などがあげられる。
本発明におけるリポゾーム製剤の製造には公知の技術が
用いられる。例えばシミリストイルホス７アテジルコリ
ンを生成分とする膜材をエタノール、メタノール、ジエ
チルエーテルまたはクロロホルムのような有機溶媒に溶
解し、薬物ｔ−前述の有機溶媒に溶解したものと混合し
た後、減圧濃縮させ、フィルム状に乾燥した混合物に、
水性溶媒として前述した糖の水溶液全知えて脂肪濃度ｔ
−１〜１００叩／−１好ましくは１０〜５０ダ／ｄに調
整し、振とうし、超音波処理を行ない、メンブランフィ
ルタ−でろ過した後バイアルに分注して凍結真空乾燥を
行なう方法によう製造することができる。
用いられる。例えばシミリストイルホス７アテジルコリ
ンを生成分とする膜材をエタノール、メタノール、ジエ
チルエーテルまたはクロロホルムのような有機溶媒に溶
解し、薬物ｔ−前述の有機溶媒に溶解したものと混合し
た後、減圧濃縮させ、フィルム状に乾燥した混合物に、
水性溶媒として前述した糖の水溶液全知えて脂肪濃度ｔ
−１〜１００叩／−１好ましくは１０〜５０ダ／ｄに調
整し、振とうし、超音波処理を行ない、メンブランフィ
ルタ−でろ過した後バイアルに分注して凍結真空乾燥を
行なう方法によう製造することができる。
以下実施例および実験例を示すが本発明はこれらの例に
よって限定されるものではない。なお６例の中で使用し
た化合物ａ、 ｂ％Ｃ，ｄ、 ｅ、 ｆ については
表５として最後に示した。
よって限定されるものではない。なお６例の中で使用し
た化合物ａ、 ｂ％Ｃ，ｄ、 ｅ、 ｆ については
表５として最後に示した。
実施例１
市販合成シミリストイルホスファチジルコリン２００ｑ
ｌｌＯ−のクロロホルムに溶解し、これに化合物ｆｌＯ
ｒｎ９’ｉエタノール１−に溶解したものを加え、３０
ゴのナスフラスコに入れ、ロータリーエバポレイターで
溶媒ｔ−留去した。５％マン＝トール溶［１０ｄｔ−加
え、振盪、超音波照射した後０．２μｍのポリカーボネ
イトメンブランフィルタ−で濾過し、ｌｄずつバイプル
に分注した後、凍結乾燥を行った。
ｌｌＯ−のクロロホルムに溶解し、これに化合物ｆｌＯ
ｒｎ９’ｉエタノール１−に溶解したものを加え、３０
ゴのナスフラスコに入れ、ロータリーエバポレイターで
溶媒ｔ−留去した。５％マン＝トール溶［１０ｄｔ−加
え、振盪、超音波照射した後０．２μｍのポリカーボネ
イトメンブランフィルタ−で濾過し、ｌｄずつバイプル
に分注した後、凍結乾燥を行った。
実施例２
市販合成シミリストイルホス７アチジルコリン５００＃
ｋｌＯｗｌｌのエタノールに溶解し、これに化合物ｆ２
〜１０〜をエタノール１−に溶解したものを加え、５０
ｍ１のナスフラスコに入れ、ロータリーエバポレイター
で溶媒ｔ−留去した。５％ラクトース溶ｇｌ Ｑｍｊ！
を加え、振盪、超音波照射した後０．２μｍのポリカー
ボネイトメンブランフィルターで濾過し、１ＩＩｔｌず
つバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。
ｋｌＯｗｌｌのエタノールに溶解し、これに化合物ｆ２
〜１０〜をエタノール１−に溶解したものを加え、５０
ｍ１のナスフラスコに入れ、ロータリーエバポレイター
で溶媒ｔ−留去した。５％ラクトース溶ｇｌ Ｑｍｊ！
を加え、振盪、超音波照射した後０．２μｍのポリカー
ボネイトメンブランフィルターで濾過し、１ＩＩｔｌず
つバイアルに分注した後、凍結乾燥を行った。
実施例３
表１記載のシミリストイルホス７アチジルコリンを生成
分とする膜構成成分を１０−のクロロホルムに溶解し、
これに化合物ｆＩＩ！ｌ９ｔ−エタノール１−に溶解し
たものを加え、５０−のナスフラスコに入れ、ロータリ
ーエバポレイターで溶媒を貿去した。５〜１０％ラクト
ース溶液１０ｄｔ加え。
分とする膜構成成分を１０−のクロロホルムに溶解し、
これに化合物ｆＩＩ！ｌ９ｔ−エタノール１−に溶解し
たものを加え、５０−のナスフラスコに入れ、ロータリ
ーエバポレイターで溶媒を貿去した。５〜１０％ラクト
ース溶液１０ｄｔ加え。
振盪、超音波照射した後０．２μｍのポリカーボネイト
メンブランフィルタ−で濾過し、ｌｄずつ）２イアルに
分注した後、凍結乾燥を行った。
メンブランフィルタ−で濾過し、ｌｄずつ）２イアルに
分注した後、凍結乾燥を行った。
安定性試験を２５℃及び４０℃の条件で行った。
各サンプルの化合物での残存％は経時的にＨＰＬＣで定
量した。
量した。
結果を表２に示した。各処方とも安定化されておシ室温
保存が可能であることｔ示唆している。
保存が可能であることｔ示唆している。
表１
表２
実施例４
表３記載の薬物と市販合成シミリストイルホスファチジ
ルコリン４００ηｔｌ Ｏｄのエタノールに溶解し、１
００ｍ／のナスフラスコに入れ、ロータリーエバポレイ
ターで溶媒？ｒｍ去した。１０％ラクトース溶／１２０
１ｄ′ｆｔ加え、振盪、超音波照射した後０．４μｍの
ポリカーボネイトメンブランフィルタ−で濾過し、１１
ずつバイアルに分注した後、凍結乾燥を行い、置床ガス
を封入した。
ルコリン４００ηｔｌ Ｏｄのエタノールに溶解し、１
００ｍ／のナスフラスコに入れ、ロータリーエバポレイ
ターで溶媒？ｒｍ去した。１０％ラクトース溶／１２０
１ｄ′ｆｔ加え、振盪、超音波照射した後０．４μｍの
ポリカーボネイトメンブランフィルタ−で濾過し、１１
ずつバイアルに分注した後、凍結乾燥を行い、置床ガス
を封入した。
各々の凍結乾燥リポゾーム製剤に蒸溜水１−を加え、軽
く振盪することによって再分散した。
く振盪することによって再分散した。
表３
各々の粒子径（体積分布）を第１図（イ）〜（へ）２に
示す。どのリポゾーム製剤も再分散した場合に直径約２
μｍに体積分布のピー−りをもつ非常に良好な粒度分布
を示した。
示す。どのリポゾーム製剤も再分散した場合に直径約２
μｍに体積分布のピー−りをもつ非常に良好な粒度分布
を示した。
実験例１
凍結乾燥前後におけるリポゾームの粒子径分布比較市販
合成ジパルミトイルホス７アチジルコリン２００〜を用
いて実施例１と同様の操作を行ない、対照のリポゾーム
製剤を得た。実施例１及び対照の２１ｉ類の凍結乾燥リ
ポゾーム製剤に各々１ｄの蒸留水を加えて分散し、凍結
乾燥前と凍結乾燥後の再分散時の粒子径分布（体積分布
）を比較した。
合成ジパルミトイルホス７アチジルコリン２００〜を用
いて実施例１と同様の操作を行ない、対照のリポゾーム
製剤を得た。実施例１及び対照の２１ｉ類の凍結乾燥リ
ポゾーム製剤に各々１ｄの蒸留水を加えて分散し、凍結
乾燥前と凍結乾燥後の再分散時の粒子径分布（体積分布
）を比較した。
結果ｔ−第２図（イ）〜に）に示す、シミリストイルホ
ス７アチジルコリンを用いた凍結乾燥リポゾーム製剤は
ジパルミトイルホス７アチジルコリンを用いたものと比
較して、再分散する前後で粒子径に変化がなくいずれも
直径０．５〜５μｍに体積分布をもつ非常に良好な粒度
分布を示した。
ス７アチジルコリンを用いた凍結乾燥リポゾーム製剤は
ジパルミトイルホス７アチジルコリンを用いたものと比
較して、再分散する前後で粒子径に変化がなくいずれも
直径０．５〜５μｍに体積分布をもつ非常に良好な粒度
分布を示した。
実験例２
再分散時の包含率と分配係数
市販合成ジパルミトイルホスファチジルコリン５００！
ｎ９で同様の操作を行った。
ｎ９で同様の操作を行った。
２種類の凍結乾燥リポゾーム製剤を各々ＩＴｎｌの蒸溜
水を用いて分散し、セルロース透析膜によ９４０時間の
平衡透析を行った。透析膜の内相と外相の化合物ｆの濃
度＝ｉ ＨＰＬＣにより定量し、包含率と分配係数を測
定した。
水を用いて分散し、セルロース透析膜によ９４０時間の
平衡透析を行った。透析膜の内相と外相の化合物ｆの濃
度＝ｉ ＨＰＬＣにより定量し、包含率と分配係数を測
定した。
表４に結果を示す。シミリストイルホス７アテジルコリ
ンによる凍結乾燥リポゾーム製剤はジパルミトイルホス
ファチジルコリンによるものと比較して非常に良好な分
配係数を示し、化合物での取込みが能率よく行われるこ
とを示した。したがって希釈に伴う分配平衡の移動によ
る影響も低く抑えられる。
ンによる凍結乾燥リポゾーム製剤はジパルミトイルホス
ファチジルコリンによるものと比較して非常に良好な分
配係数を示し、化合物での取込みが能率よく行われるこ
とを示した。したがって希釈に伴う分配平衡の移動によ
る影響も低く抑えられる。
表４
”ＤＰＰＣ： ジパルミトイルホスファチジルコリン
＾’［ＤＭＰＣ： ジミリストイルホスファチジルコ
リン〔発明の効果〕 本発明によシ製造されたリポゾーム製剤は冷所あるいは
室温で保存可能で６１）、使用時に注射用蒸留水、注射
用生理食塩水あるいは注射用輸液等で再分散して用いら
れる。この場合、再分散に用いる溶液は任意の液量とす
ることができる。
＾’［ＤＭＰＣ： ジミリストイルホスファチジルコ
リン〔発明の効果〕 本発明によシ製造されたリポゾーム製剤は冷所あるいは
室温で保存可能で６１）、使用時に注射用蒸留水、注射
用生理食塩水あるいは注射用輸液等で再分散して用いら
れる。この場合、再分散に用いる溶液は任意の液量とす
ることができる。
また本発明で包含される薬物は脂溶性であるため、分散
液中の水相とリポゾーム膜との間での分配係数が大きな
問題となるが、シミリストイルホス７アチジルコリンを
生成分として膜材を構成し九場合に最も大きな値（１０
０〜５０００）ｔ″示す。
液中の水相とリポゾーム膜との間での分配係数が大きな
問題となるが、シミリストイルホス７アチジルコリンを
生成分として膜材を構成し九場合に最も大きな値（１０
０〜５０００）ｔ″示す。
また本発明によるリポゾーム製剤は、再分散時に軽く振
盪するだけで容易に均一な分散液とな）、起泡もほとん
どなく、リポゾームの粒子径も０．５〜５．０μｍＫ体
積分布のピークをもつものである。
盪するだけで容易に均一な分散液とな）、起泡もほとん
どなく、リポゾームの粒子径も０．５〜５．０μｍＫ体
積分布のピークをもつものである。
これは静脈投与する注射剤として何ら問題のない大きさ
であシ、従って静脈内投与注射剤としても有用である。
であシ、従って静脈内投与注射剤としても有用である。
静脈内投与用としての粒子径の規定はないが、血球よシ
小さくなければならない０本発明のリポゾーム製剤はこ
の条件を十分に満足している。
小さくなければならない０本発明のリポゾーム製剤はこ
の条件を十分に満足している。
ジパルミトイルホスファチジルコリ／を膜成分に用いて
、アラキドン酸代謝産物、それらの構造類似化合物、そ
れらの合成酵素阻害剤及び拮抗剤をリポゾーム製剤化し
凍結乾燥することＫよって実用的なリポゾーム製剤が初
めて可能になった。
、アラキドン酸代謝産物、それらの構造類似化合物、そ
れらの合成酵素阻害剤及び拮抗剤をリポゾーム製剤化し
凍結乾燥することＫよって実用的なリポゾーム製剤が初
めて可能になった。
本製剤は医薬品として利用する上で必要な条件、すなわ
ち大量生産、流通、保存、簡便な使用方法のすべてを満
足させ、従って将来製品化を行なう上で本発明による製
剤上の利用価値は非常に高い。
ち大量生産、流通、保存、簡便な使用方法のすべてを満
足させ、従って将来製品化を行なう上で本発明による製
剤上の利用価値は非常に高い。
さらに、本発明によるリポゾーム製剤はこれらの薬物を
肝臓、膵臓、肺の他、炎症部位等に選択的に運搬し、少
量の投与量で副作用を発現させることなく多様な主作用
を期待することができる。
肝臓、膵臓、肺の他、炎症部位等に選択的に運搬し、少
量の投与量で副作用を発現させることなく多様な主作用
を期待することができる。
第１図（イ）〜（へ）は表５に記載の５種類の薬物を含
有するシミリストイルホスファチジルコリンによる凍結
乾燥リポゾーム製剤の再分散時の粒子径分布（体積分布
）を示すグラフであシ、 第２図はリポゾーム製剤の凍結乾燥前後における粒子径
分布（体積分布）ｔ−示すグラフでア＃）、（イ）はシ
ミリドイルホス７アチジルコリンについての凍結乾燥前
の、又（ロ）は同じく凍結乾燥後の分布を示し、し→は
ジ／鷹ルミトイルホスファチジルコリンについての凍結
乾燥前の、又（−４は同じく凍結乾燥後の分布を示す。 （はか３名） 第 １ （イ）化合物ａ リイごグー７Ａｔ＃Ｌ％ｄ（ｐｍ） （ハ）化合−Ｃ り不０ソームの翠立）１１（り＾） 図 （ロ）化合物ｂ シＪ？ソー４の掌ｔう佳◇＃）Ｌ） （ニ）化４−物ｄ り不°ソ゛−ムリｍ’／＠（７ｔｔす （ホ）化合＃Ｉ？）ｅ り汀マツ゛−ム、０掌ｆｆ）（番（、ｕ夙）１図
有するシミリストイルホスファチジルコリンによる凍結
乾燥リポゾーム製剤の再分散時の粒子径分布（体積分布
）を示すグラフであシ、 第２図はリポゾーム製剤の凍結乾燥前後における粒子径
分布（体積分布）ｔ−示すグラフでア＃）、（イ）はシ
ミリドイルホス７アチジルコリンについての凍結乾燥前
の、又（ロ）は同じく凍結乾燥後の分布を示し、し→は
ジ／鷹ルミトイルホスファチジルコリンについての凍結
乾燥前の、又（−４は同じく凍結乾燥後の分布を示す。 （はか３名） 第 １ （イ）化合物ａ リイごグー７Ａｔ＃Ｌ％ｄ（ｐｍ） （ハ）化合−Ｃ り不０ソームの翠立）１１（り＾） 図 （ロ）化合物ｂ シＪ？ソー４の掌ｔう佳◇＃）Ｌ） （ニ）化４−物ｄ り不°ソ゛−ムリｍ’／＠（７ｔｔす （ホ）化合＃Ｉ？）ｅ り汀マツ゛−ム、０掌ｆｆ）（番（、ｕ夙）１図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）ジミリストイルホスフアチジルコリンをリポゾーム
膜素材の生成分とし、アラキドン酸代謝産物、それらの
構造類似化合物、それらの合成酵素阻害剤及び拮抗剤を
有効成分として含有させ、さらに糖類を加えて、凍結乾
燥されたリポゾーム製剤。 ２）アラキドン酸代謝産物がプロスタグランジン、プロ
スタサイクリン、トロンボキサンまたはロイコトリエン
である特許請求の範囲第１項記載のリポゾーム製剤。 ３）アラキドン酸代謝産物構造類似化合物が、アラキド
ン酸代謝産物を基本骨格とし構造修飾された、６−ケト
−ＰＧＥ＿１誘導体、カルバサイクリン誘導体またはＰ
ＧＤ＿２誘導体である特許請求の範囲第１項記載のリポ
ゾーム製剤。 ４）糖類がラクトースまたはマンニトールである特許請
求の範囲第１項記載のリポゾーム製剤。 ５）リポゾーム膜素材が、更に中性脂質または荷電脂質
を含む特許請求の範囲第１〜４項のいずれかの項に記載
のリポゾーム製剤。 ６）中性脂質がコレステロールまたはトリグリセライド
である特許請求の範囲第５項記載のリポゾーム製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59220565A JPS61100518A (ja) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | ジミリストイルホスフアチジルコリンを主成分とする凍結乾燥されたリポゾ−ム製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59220565A JPS61100518A (ja) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | ジミリストイルホスフアチジルコリンを主成分とする凍結乾燥されたリポゾ−ム製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61100518A true JPS61100518A (ja) | 1986-05-19 |
| JPH0362696B2 JPH0362696B2 (ja) | 1991-09-26 |
Family
ID=16752979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59220565A Granted JPS61100518A (ja) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | ジミリストイルホスフアチジルコリンを主成分とする凍結乾燥されたリポゾ−ム製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61100518A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS643114A (en) * | 1987-06-25 | 1989-01-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Stable liposome water dispersion |
| JPS643115A (en) * | 1987-06-26 | 1989-01-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Liposome preparation |
| JPH02504027A (ja) * | 1987-05-22 | 1990-11-22 | ザ リポソーム カンパニー，インコーポレイテッド | プロスタグランジン‐脂質製剤 |
| US5082664A (en) * | 1987-05-22 | 1992-01-21 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
| JPH04356421A (ja) * | 1991-03-06 | 1992-12-10 | Green Cross Corp:The | プロスタグランジン類含有脂肪小体組成物 |
| US5262168A (en) * | 1987-05-22 | 1993-11-16 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
| DE4309579A1 (de) * | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Kits |
| US5925375A (en) * | 1987-05-22 | 1999-07-20 | The Liposome Company, Inc. | Therapeutic use of multilamellar liposomal prostaglandin formulations |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53142514A (en) * | 1977-05-10 | 1978-12-12 | Ici Ltd | Freeze dried latent liposome mixture * aqueous liposome preparation and production thereof |
| JPS55153713A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance |
| JPS567714A (en) * | 1979-06-22 | 1981-01-27 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical medicine |
-
1984
- 1984-10-22 JP JP59220565A patent/JPS61100518A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53142514A (en) * | 1977-05-10 | 1978-12-12 | Ici Ltd | Freeze dried latent liposome mixture * aqueous liposome preparation and production thereof |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02504027A (ja) * | 1987-05-22 | 1990-11-22 | ザ リポソーム カンパニー，インコーポレイテッド | プロスタグランジン‐脂質製剤 |
| US5082664A (en) * | 1987-05-22 | 1992-01-21 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
| US5262168A (en) * | 1987-05-22 | 1993-11-16 | The Liposome Company, Inc. | Prostaglandin-lipid formulations |
| US5925375A (en) * | 1987-05-22 | 1999-07-20 | The Liposome Company, Inc. | Therapeutic use of multilamellar liposomal prostaglandin formulations |
| JPS643114A (en) * | 1987-06-25 | 1989-01-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Stable liposome water dispersion |
| JPS643115A (en) * | 1987-06-26 | 1989-01-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Liposome preparation |
| JPH04356421A (ja) * | 1991-03-06 | 1992-12-10 | Green Cross Corp:The | プロスタグランジン類含有脂肪小体組成物 |
| DE4309579A1 (de) * | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Kits |
| US5681855A (en) * | 1993-03-24 | 1997-10-28 | Schwarz Pharma Ag | PGE1 emulsion composition kit |
| DE4309579C3 (de) * | 1993-03-24 | 2000-01-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Packung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0362696B2 (ja) | 1991-09-26 |
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