JPS61100570A - ピラゾ−ル誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮呈上生肌里立互 本発明は４−カルボキシ−５−ハロゲノピラゾール誘導
体の製法に関する。

４−カルボキシ−５−ハロゲノピラゾール誘導体は医薬
、農薬等の中間体として有用である。例えば、特開昭５
９−１２２４８８号公報、ヨーロッパ特許公開８７７８
０号公報等に４−カルボキシ−５−ハロゲノピラゾール
誘導体の中間体としての使用例が記載されている。

葺】すυえ逝 ４−カルボキシ−５−ハロゲノピラゾール誘導体を得る
には従来以下のような方法が知られている。

即ち４−カルボキシ−５−ヒドロキシピラソール誘導体
をオキシ塩化燐等と加熱反応させることによりハロゲン
化して４−カルボキシ−５−ハロゲノピラゾール誘導体
を得る。

Ａ　　　　　　　　　　　　　Ａ　　　　　　　　Ａ（
ＩＩ［）　　　　　　　　　　　（ｎ）　　　　　　　
（ＩＶ）〔式中ＡおよびＢはそれぞれ独立して水素原子
または低級アルキル基を示す。Ｒは低級アルキル基を示
す。Ｘは塩素原子または臭素原子を示す。〕 特開昭５９−１２２４８８号公報記載 日が解決しようとする問題点 本方法の問題点として以下のような点があげられる。

（１）エステルの加水分解に由来する４−カルボン酸ピ
ラゾールが多量に副生ずるためさらにエステル化工程を
必要とする。

（２）反応試剤として多量のオキシ塩化燐またはオキシ
臭化燐を使用するため、反応終了後過剰のオキシ塩化燐
またばオキシ臭化燐を除去処理する必要がある。経済的
に不利なだけでなく、廃液中の燐分処理が必要となり必
ずしも工業的には有利とはいえない。

（３）長時間、高温の反応条件を必要とする。

シ　占を”決するための手　　び　■のヒ羨本発明者ら
は、原料に５−アミノ−４−カルボキシピラゾールを用
い、塩酸または臭化水素酸の存在下、亜硝酸塩、無機ニ
トロソ化合物、三二酸化窒素、或いは一酸化窒素から選
ばれた亜硝酸供給源を用いてジアゾ化し、次いで二酸化
イオウまたは亜硫酸塩の存在下分解させることにより目
的とする４−カルボキシ−５−ハロゲノピラゾール誘導
体を得る方法を見出した。本発明の方法は５−アミノ−
４−カルボキシピラゾール誘導体を亜硝酸供給源を用い
てジアゾ化するジアゾ化工程、生成したジアゾニウム塩
を二酸化イオウまたは亜硫酸塩の存在下分解し４−カル
ボキシ−５−ハロゲノピラゾール誘導体を得る分解工程
からなる。

〔式中ＡおよびＢはそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。Ｘは塩素原子または臭素原子を示す。〕

ジアゾ化工程で用いられる塩酸または臭化水素酸は原料
のアミノピラゾール（Ｉ）に対して２〜２０モル当量、
好ましくは３〜８モル当量用いる。

ジアゾ化工程で用いられる亜硝酸供給源として、亜硝酸
塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝
酸カルシウムなど、無機ニトロソ化合物としてはニトロ
シル硫酸、塩化ニトロシルなどを用いることができる。

亜硝酸供給源としては、原料のアミノピラゾール（Ｉ）
に対して１〜２モル当量、好ましくは１〜１．３当量用
いる。

ジアゾ化工程の反応は−５０〜５０”Ｃ１好ましくは一
５〜２０℃の温度範囲で行う。

また、反応終了後過剰の亜硝酸が残っている場合には尿
素等により分解して取り除くことができる。

分解工程では、触媒として二酸化イオウまたは亜硫酸塩
の存在下ジアゾニウム塩の分解を行う。

通常ジアゾニウム塩の分解の触媒としては塩化銅等銅系
触媒を用いるのが一般的であり比較的牧率もよい。また
稀に鉄、ニッケル、マンガン、コバルト系の触媒を用い
る例も報告されている。

本発明の方法においては、このジアゾニウム塩の分解の
触媒として二酸化イオウまたは亜硫酸塩を用いる点に特
徴があるが、ジアゾニウム塩の分解の触媒に二酸化イオ
ウまたは亜硫酸塩を用いた例は、本発明者らの知る限る
では今までに知られていない。

この二酸化イオウまたは亜硫酸塩を触媒に用いた場合、
通常用いられる銅系触媒等に比べても高い枚重で目的と
する４−カルボキシ−５−ハロゲノピラゾール誘導体が
得られることを見出し本発明を完成させた。

この分解工程の触媒として用いられる二酸化イオウまた
は亜硫酸塩は原料アミノピラゾール誘導体（１）に対し
て０．１〜１００ｗ　ｔχ、好ましくは１０〜４０ｗｔ
％用いる。

分解化工程の反応は一５０〜５０℃、好ましくは一５〜
３０℃の温度範囲で行う。

分解反応では、不活性溶媒として、四塩化炭素、ジクロ
ルエタン等のハロゲン化アルキル誘導体、ベンゼン、ト
ルエン、クロルベンゼン等のベンゼン誘導体、ヘキサン
、ヘプタン等の脂肪族炭化水素等を用いることもできる
。

反応操作順序は一般のジアゾ化反応およびジアゾニウム
塩の分解反応で知られている種々の方法で行うことがで
きる。例えば二酸化イオウまたは亜硫酸塩、有機溶媒を
いれた反応器中に調整したジアゾニウム塩の溶液を滴下
していく方法、調整したジアゾニウム塩の溶液中に二酸
化イオウまたは亜硫酸塩を添加し分解する方法或いはア
ミノピラゾール誘導体（■）、塩酸または臭化水素酸、
二酸化イオウまたは亜硫酸塩、有機溶媒をいれた反応器
中に亜硝酸す）　ＩＪウム等の亜硝酸供給源を添加しジ
アゾ化工程と分解工程を同時に行う方法等種々の順序の
組合せがありうる。

反応後有機層を分離し、溶媒を留去した後常圧または減
圧蒸溜することにより目的物の４−カルボキシ−５−ハ
ロゲノピラゾール誘導体（ＩＩ）を得ることができる。

３ＩＩわ１呆 本発明の利点として以下のような点が列挙できる。

（１）２−ヒドロキシル体（Ｉ［［）をオキシハロゲン
他項と処理させる方法に比して、穏和な条件で短時間に
高収率で、目的とする４−カルボキシ−５−ハロゲノピ
ラゾール誘導体（ｎ）が得られる。

（２）通常ジアゾニウム塩の分解に用いる銅塩を用いず
に二酸化イオウまたは亜硫酸塩で高収率で分解゛できる
ので、廃水中に環境上好ましくない銅等の重金属の混入
の恐れがない。また、オキシハロゲン他項に由来する燐
分の廃水中への混入の恐れもなく、環境上好ましい。

大施炭 以下に本発明の具体的実施例を示すが、本発明の要旨を
越えない限り本発明は以下の実施例に限定されるもので
はない。

叉施■１ ５−クロル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エ
チルの製造 ５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エ
チル２００ｇを３５χ塩酸１０１００Ｏに溶かし、１３
℃に冷却した。次ぎに純度９７χの亜硝酸ナトリウム１
０６、．３ｇを水２２０ｍ１に溶かし、温度を１５℃以
下に保ちながら加えた。１０分間１０℃にて攪拌後尿素
２０ｇを加え、更に１０分間攪拌した。この溶液を四塩
化炭素１０１００Ｏに亜硫酸５６ｇを吸収させた溶液に
５℃にて滴下した。窒素ガスの発生がなくなるまで室温
で攪拌した汲水１０１００Ｏを加え有機層を分離した。

水層に四塩化炭素５００ｍ　ｌを加え抽出操作を行った
後有機層を前の有機層と合わせ、水洗後無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、溶媒留去して粗製の５−クロル−１−メ
チルピラゾール−４−カルボン酸エチル２１３．８ｇを
得た。この粗物を蒸溜して純粋な目的物２０７．９ｇを
得た。

沸点１０４〜１０℃／　３　ｍｍＨｇ　　　　枚重９３
％叉施叢１ ５−クロル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸メ
チルの製造 上記実施例１に準じて合成した。融点７０〜７１℃真庭
嵐ユ ５−クロル−１，３−ジメチルピラゾール−４−カルボ
ン酸エチルの製造 上記実施例１に準じて合成した。

沸点１２９℃／　５　ｍｍＨｚ　　　融点　４０〜４２
℃叉施■土 ５−ブロム−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エ
チルの製造 ５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エ
チル１０ｇを３５χ塩酸５０ｍ１に溶がし、１３℃に冷
却した。次ぎに純度９７χの亜硝酸ナトリウム５．５ｇ
を水１１０１１に溶かし、温度を１５℃以下に保ちなが
ら加えた。１０分間１０℃にて攪拌後尿素１ｇを加え、
更に１０分間攪拌した。この接液を４７％臭化水素酸１
１０ｍ１、四塩化炭素５０ｍ１、亜硫酸２ｇを加えた溶
液に５℃にて滴下した。窒素ガスの発生がな（なる求で
室温で攪拌した汲水５００ｍ１を加え、有機層を分離し
た。水洗後無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水し、溶媒留去
して粗製の５−ブロム−１−メチルピラゾール−４−カ
ルボン酸エチル１１．０ｇを得た。この粒物を蒸溜して
目的物７．０ｇを得た。

沸点１２０℃７３ｍａ＋Ｈｇ　　融点３９〜４２℃　枚
重５０．７％ス１■工 ５−クロル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エ
チルの製造（別法） ５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エ
チル１０ｇを用い実施例１に準じてジアゾニウム塩溶液
を調製し、５℃にて亜硫酸４ｇを吹き込んだ。窒素ガス
の発生がなくなった後、室温で１時間攪拌し、水２００
＋ｗ　１及びクロロホルム１００ｍ１を加えて抽出操作
を行った。有機層を分離し水洗後無水硫酸ナトリウムで
脱水し、溶媒留去して粗製の５−クロル−１−メチルピ
ラゾール−４−カルボン酸エチル１１．６ｇを得た。こ
の粒物を蒸溜して目的物９．９ｇを得た。

沸点１０４〜１１０℃／　３　ｍｌｌｌＨｇ　　　収率
８８％去鳳斑工 ５−クロル−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エ
チルの製造（別法） 実施例１の亜硝酸ナトリウムの代わりに塩化ニトロシル
６．３ｇを用い、５−アミノ−１−メチルピラゾール−
４−カルボン酸エチル１０ｇから実施例１に準じてジア
ゾニウム塩溶液を調製した。このジアゾニウム塩溶液を
実施例５に準じて分解し、目的物９．６ｇを得た。

沸点１０４〜１１０℃／　３　ｍｍＨｇ　　　枚重８６
．１％次ぎに実施例１に準じて原料に５−アミノ−１−
メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル１０ｇを用い
、各種条件を変更して行い、５−クロル−１−メチルピ
ラゾール−４−カルボン酸エチルを得た結果を以下実施
例７〜１３として参考例とともに示す。

副生物は下記の構造式を有する。

醗 ＣＨ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＡおよびＢはそれぞれ独立して水素原子または低
   級アルキル基を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。〕 で表されるアミノピラゾール誘導体を塩酸または臭化水
   素酸の存在下、亜硝酸塩、無機ニトロソ化合物、三二酸
   化窒素、或いは一酸化窒素から選ばれた亜硝酸供給源を
   用いてジアゾ化し、次いで二酸化イオウまたは亜硫酸塩
   の存在下分解させることを特徴とする次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中ＡおよびＢはそれぞれ独立して水素原子または低
   級アルキル基を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。Ｘは
   塩素原子または臭素原子を示す。〕 で表される４−カルボキシ−５−ハロゲノピラゾール誘
   導体の製法。