JPS61100580A - インダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 アノ基、カルボキシル基又は低級アルフキシカＲ２及び
Ｗはそれぞれ水素原子もしくは低級アルキル基を示すか
又は−緒になってアルキレン基を示し　Ｒ４はシアノ基
、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基を示
す）を示し１％は１〜８の整数を示す〕で表わされるイ
ンダゾール誘導体及びその塩に関する。

（産業上の利用分野） 本発明の一般式（１）の化合物はトロンボキサンＡｍ　
（以下Ｔ　Ｘ　Ａｘと略す）合成阻害作用を有しており
、ＴＸＡ２が関与すると考゛えられる疾患、たとえば狭
心症、心筋梗塞のような虚血性心疾患。

脳血管障害及び血栓症の予防ならびに治療に有用である
。

（従来の技術） ＴＸＡ２は生体内でアラキドン酸より生合成される生理
活性物質である。さらに詳しく説明するとアラキドン酸
はシクロオキシゲナーゼにより、プロスタグランディン
Ｇ２（以下ＰＧＧ２）。

プロスタグランディン）１２（以下ＰＧＨ２）となる０
このＰＧＧｚ及びＰＧＩ２から種々の酵素によってプリ
スタサイクリン（以下ＰＣＩ２）、プロスタグランディ
ン＆（以下ＰＧ＆）、プロスタグランディンＦ２ａ（以
下ＰＧＦｚａ）及びＴ　Ｘ　Ａ２等が産生される。

Ｔ　Ｘ　Ａ２の生理活性については強力な血小板凝集促
進作用及び血管収縮作用が知られており。

一部の狭心症患者では発作時にＴＸＡｚの産生が光道す
る例が知られている。（Ｍ、　Ｔａｄａら。

Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　６４巻、６号、１１０７頁
、１９８１年）。

Ｔ　Ｘ　Ａ２の産生を抑制する薬物としてはアスピリン
、インドメサシン等のシクロオキシゲナーゼ阻害薬とダ
シキシベン（４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ
〕安息香酸塩酸塩）等のＴＸＡｚ合成酵素阻害薬が知ら
れている。

前者のシフ四オキシゲナーゼ阻害薬はＴＸＡ２の産生を
抑制すると同時にＰ　Ｇ　ＩｚやＰＧＦａ等の他のプロ
スタグランディン類の産生も抑制する。

Ｐ　Ｇ　ＸｓはＴＸＡ２と相反する生理活性、すなわち
強力な血小板凝集阻害作用及び血管拡張作用を有してお
り、ＰＧＩ２の産生抑制は狭心症、心筋梗塞等の虚血性
の疾患にとって好ましいとはいえない。一方、　ＴＸＡ
２合成酵素阻害薬はＴＸＡ２の産生を抑制するが、ＰＧ
Ｉ２．ＰＧＩ！ｉｚの産生についてはむしろ増加させる
ので虚血性の疾患には後者がより好ましい。

しかしながら、既知のＴＸＡ２合成酵素阻害薬も高濃度
ではシクロオキシゲナーゼ阻害作用を発現する。従って
、より選択性の高いＴＸＡ２合成酵素阻害作用を有する
化合物が望まれる。

本発明者らは、従来のＴ　Ｘ　Ａ、合成阻害作用を有す
る化合物のかかる欠点を克服すべく鋭意検討した結果本
発明を完成した。

（発明の構成） 本発明は一般式（１）の化合物及びその塩に関するもの
である。塩としては塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸及びフ
マル酸、酒石酸、マレイン酸。

シ、つ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、又、Ｉ？４
あるいはｔがカルボキシル基である場合にはカルボン酸
のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩及びカ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が
あげられる。

次に本発明化合物の製造法を示す。

〔式中、Ｘはハロゲン原子を、　Ｒ”１１１水素原子。

あり、　Ｔｈｌはシアノ基又は低級アルフキシカルボノ
基又は低級アルコキシカルボニル基を示す）が及びがは
前記に同じ）又は−６ｃ″Ｈを示し。

浴は前記に同じである０〕 即ち１式（Ｉ［）の化合物をアセトニトリル等の溶媒中
触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下又は無存在下１−ア
セチルイミダゾールと室温から溶媒の沸点までの温度で
反応させることにより式（ｌ＆）の化合物を製造するこ
とができる。

生成した式（Ｉ＆）の化合物を水酸化ナトリウム等のア
ルカリ又は塩酸等の酸を用いて加水分解することにより
式（Ｉ）においてが又はｔがカルボキシル基である式（
Ｉｂ）の化合物を製造することができる。

又、上記式（Ｉａ）においてＲ１１が−ＣＨ２−Ｃ−０
Ｎである化合物は以下のようにして製造すること　　　
　　　　７も可能である。

し）　　　　　　　　　　　　α♂】 （式中、？＆は前記に同じである。） 即ち２式（Ｉａ’）の化合物をジオキサン等の溶媒中ア
クリロニトリルと触媒量のトリトンＢの存在下反応させ
ることにより目的とする式（Ｉａ’　）の化合物を製造
することができる。

（発明の効果） 本発明の式（１）の化合物は強力なＴ　Ｘ　Ａ２合成阻
害作用を有する。その活性の強度についてはラット血液
より得られる多血小板血漿（ＰＲＰ）にアラキドン酸を
添加して産生されるＴ　Ｘ　Ａ、の安定代謝物であるト
ｐンボキサンＢ２（以下ＴｘＢ２）の産生量を特異的放
射免疫分析法（ラジオイムノアッセイ法（１１人法））
にて測定し。

無投与群と比較してＴＸＡ２合成に対する５０％阻止モ
ル濃度（Ｉ　ｃｓｏ値）を求めた。また、Ｔｘ、Ａ２合
成抑制に対する選択性については次に述べる方法により
求めた。シクロオキシゲナーゼを阻害するとＰＧＫａの
産生量が減少するが、ＴＸＡ２合成酵素を阻害するとＰ
ＧＦ４の産生量は増加するので、先のＴ　Ｘ　Ｂｚ産生
量を測定する際にＰ　ＣＩＣ２の産生量を測定し、無投
与群のそれと比較してＰＧ＆産生増加量を求める。これ
とＴＸ融産生抑制量との比を求めてこれをＴ　Ｘ　Ａｚ
合成抑制の選択性指標とした。この指標が大きい程Ｔ　
Ｘ　Ａ２合成抑制の選択性が高いことを意味する。

本発明の化合物は既知のＴ　Ｘ　Ａ、合成酵素阻害薬の
ダシキシペンに比して強力でかつ選択性に優れたＴＸＡ
２合成阻害作用を有していた。

（実施例） 以下本発明を実施例及び試験例により説明する０ 本発明の原料化合物である一般式（ＩＩ）の化合物は一
部を除いては新規化合物であり、その合成法の一例を以
下の参考例に示す。

ピオン酸メチル ム ３−（ヒドロキシメチル）インダゾール６．０りをピリ
ジン５０−に溶かし、水冷下トリチルクロリド１８ｇを
少しづつ加えた後、室温にて２０時間攪拌する。ピリジ
ンを減圧留去し、残渣に氷水５〇−及びクロロホルム１
００１１７ヲ加え、濃塩酸にてｐＨを約１とし、攪拌す
る０クロロホルム層を分取し、硫酸ナトリウム上乾燥後
、減圧乾固する。残渣をシリカゲルカラムクルマドにて
精製して表題化合物の結晶１３．１９を得る。融点１０
１〜１０８℃。

（１）で製した化合物８．５９をジメチルホルムアミド
１０−に溶かし１００℃で加熱する。５０％水素化ナト
リウム０．５５９を加え、１０分間攪拌した後、２．２
−ジメチル−３−ヨウドプロビオン酸メチル２．７ｇを
ジメチルホルムアミド１０−に溶かした溶液を加え１０
０℃にて２０時間攪拌後、減圧濃縮する０残渣に水２０
−を加えエーテルにて抽出する。抽出液を乾燥後。

減圧濃縮して、得られる残渣をシリカゲル１００ｇを用
いてカラムクロマトにて精製し。

表題化合物の無色油状物２，２ｇを得る。

ン酸メチル （２）で製した化合物２．２ｇをアセトン８０ｇ５ｔに
溶かし、濃塩酸５−を加え室温にて１時間攪拌する。減
圧濃縮し残渣をクロロホルムにて抽出する。抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。残液をシリカゲル
カラムクロマトにて精製して表題化合物の無色油状物０
．５３９を得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｆ！クロロホルム）：１．２５　（
６Ｈ，ｓ、　−ＣＨ５Ｘ２　）３．６４　（３Ｈ，ｓ、
　−〇偽ＯＨ，）４．４８　（２Ｈ，８，−Ｎ−ＣＩ（
ｚ−）５．００　（２Ｈ，１１，−ＣＨ２−０−）７．
０〜？、４５　（ａＨｌ　ｍ、インダゾール５，６．７
位水素）７．７７　（ＩＨ，＋１．インダゾール４位水
素）メチル （３）で製した化合物５ｔ３０１１９を塩化チオニルｌ
Ｑｇｎｔと１．５時間加熱還流する。今後、過剰の塩化
チオニルを減圧留去し９表題化合物の油状物５４０１９
を得る。

’％１−（）リチルオキシメチル）インダゾール及び１
−（ヨウトメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチルを
用いて参考例１の工程（２）、　（３）及び（４）に示
す方法と同様に反応させ１表題化合物の無色油状物を得
る。

参考例８．４−（３−（り四ロメチル）ベンゾ８−（）
リチルオキシメチル）インダゾール３．９９をジメチル
ホルムアミド１００−に溶かし１００℃に加熱する。５
０％水素化ナトリウム０．５ｇを加え、続いて４−フル
オロベンゾニトリル１．４ｇを加え１００℃にて１時間
攪拌する。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣に
水５０−を加え、クロロホルムにて抽出する。

抽出液を乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲル８０ｇを
用いてカラムクロマトにて精製後、イソプロピルエーテ
ルより再結晶して表題化合物の無色結晶３．８ｇを得る
。融点１９４〜１９６℃。

（１）で製した化合物８．８ｇを用いて参考例１の工程
（３）及び（４）で示した方法と同様に反応させ。

表題化合物の無色結晶１．４２を得る。融点１８８〜１
８５℃。

８−（クロ党メチル）インダゾール８．６９と１−アセ
チルイミダゾール８．２ｇをアセトニトリ／Ｉ／１００
−に溶かし１６時間加熱還流する０冷後析出する結晶を
濾集し、得られた結晶をメタノール２０−に溶かし、水
酸化ナトリウム０．６ｇを水３ｇＬｔに溶かした溶液を
加え、室温にて１時間攪拌する。メタノールを減圧下に
留去し、残渣に水１０ｇＩＬｔを加え、クロロホルムに
て抽出する。抽出液を乾燥後減圧乾固して３−（１−イ
ミダゾリルメチル）インダゾールの無色結晶１．３ｇを
得る。融点１５３〜１５４℃。

得られた結晶を１０％塩化水素メタノール溶液に溶かし
減圧乾固する。残渣をメタノール及びエーテルの混液よ
り再結晶し１表題化合物の無色結晶を得る。融点１７４
〜１７６℃。

ＩＩ（−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ＤＧ）δ：５
．８６　（２Ｈ，８，−０Ｈ２−） ？、１〜７．９　（６Ｈ，ｍ、芳香環水素）９．３５　
（ＩＨ，ａ、イミダゾール２位水素）ＩＲｙＫＢｒｃ＋
ａ−’　：１６１５，１５６５，１４４５゜ａｘ 元素分析値　Ｃ５ｘＨｔｏＮ４・Ｈ（Ｊとして計算値　
Ｃ５６，８０，Ｈ４７２，Ｎ　２＆８７分析値　Ｇ　５
６．１０．　　Ｈ４，９８，Ｎ　２＆７２実施例１で製
した８−（１−イミダゾリルメチル）インダゾール１．
５ｇをジオキサン８〇−にけん濁する。アクリロニトリ
ル０．５ｇ及び４０％トリトンＢメタノール溶液０．１
４を加えて溶解し、２時間加熱還流する。今後減圧濃縮
し、残渣をシリカゲル２０９を用いてカラムクロマトに
て精製し、８−（３−（１−イミダゾリルメチ／Ｉ／）
インダゾール−１−イル〕プロピオニトリルの無色結晶
１．８ｇを得る。融点　　　　　　　　　セ１１８〜１
１９℃。

１Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＤＯＩｓンδ： ３．０　Ｇ　（２Ｈ，ｔ、−ａｒｃＮ）４．８８　（２
Ｈ，ｔ、−ｃ曵ｃＨ２ａＮ）５．４５　（２Ｈ，８，−
Ｃ古−ＮＣ）７．０　（ｌＨ＋　Ｓ＋イミダゾール嚇４
位又は５位水素）７．０６　（ＩＨ，８，イミダゾール
５位又は４位水素）’１．１〜１．５　（４Ｈ，ｍ、芳
香環水素）１．６５　（ＬＨ，ｓ、イミダゾール２位水
素）得られた結晶に１０％塩化水素メタノール溶液を加
え減圧乾固する。残渣をメタノール及びエーテルの混液
より再結晶し１表題化合物の無色結晶を得る。融点１７
９〜１８１℃。

１１（−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ジメチルスルホキシド−Ｉｌｌｓ
）δ：ａ、ｌ　１　（２Ｈ，ｔ、　−ｃＨ２ＯＮ　）４
．７４　（２Ｈ，ｔ、　−ＣｊｉｇＣＨ２ＣＮ　）５．
８９　（２Ｈ，８，−Ｃｉｉ　　Ｎぐ）７．１５〜７．
９３　（６１（、ｍ、芳香環水素）９．３８　（ＩＨ，
ｓ、イミダゾール２位水素）元素分析値　Ｃｓ４Ｈｔｓ
Ｎｓ−１０／として計算値　０５８．４４．　　Ｉ（４
，９０，Ｎ　２４．８４分析値　０５８４９．　　Ｈ４
，９８，Ｎ　Ｚ４Ｊ７オン酸塩酸塩 実施例２で製した８−（ａ−（１−イミダゾリルメチル
）インダゾール−１−イル〕プロピオニトリル１，２り
を濃塩酸５０ｇＬｔに溶かし３時間加熱還流する。減圧
乾固し、得られる残渣をメタノール及びイソプロパツー
ルより再結晶し。

表題化合物の無色結晶ＩＪりを得る。融点１７４〜１７
５℃。

１）！−ＮＭＩ’ｌ（ジメチルスルホキシド−Ｄ６）δ
：２．８７　（２Ｈ，ｔ、　−ＣＨ２００２Ｈ）４．６
１　（２Ｈ，ｔ、　−ＣＨ２−（４ＧＯ２Ｈ）５．８７
　（２Ｈ，Ｂ、−０！！２−Ｎぐ　）７．１〜７．９　
（６Ｈ，ＩＩ、芳香環水素）９．３５　（１１（、ａ、
イミダゾール２位水素）元素分析値　０ｔ４Ｈ１ａＮ＊
Ｏｘ・Ｈｃｌとシテ計算値　Ｃ５４８ｆｆｉ、　　Ｈ４
，９３，Ｎ　１８ｊ！６分析値　Ｇ　５４．４６．　　
Ｈ４８０，Ｎ　１８．２！！実施例４２．２−ジメチル
−３−（３−（１−参考例１で製した２、２−ジメチル
−８−〔８−（クロロメチル）インダゾール−１−イル
〕プロピオン酸メチル５４０■をアセトニトリル４０−
に溶かし、ミラ化ナトリウム４５ｏ１１９及び１−アセ
チルイミダゾール５００＋＋＋ｇを加えて１．５時間加
熱還流する。度応液を減圧濃縮し残渣に水３ｏ−を加え
クロルホルムにて抽出する。

抽出液を乾燥後、減圧濃縮し残渣を、シリカゲルａＯｇ
を用いてカラムク四マドにて精製し。

表題化合物の無色油状物４８０ｓ９を得る。

ＩＨ−ＮＭｎ（］りｏｏｔルム）Ｊ　：１．２６　（６
Ｈ，８，−ＣＨ５Ｘ２　）８．６７３　（８Ｈ，ｓ、　
−ＣＯ２ＣＨ３）４．５０　（２Ｈ，ｓ、−ＣＭ−Ｎ：
　）５．４８　（２Ｈ，Ｓ、　−（＋ｉ−Ｎ　Ｎ　）ζ
＝シ ロ、９９，７．０５　（ｊＪ（、ｓ、イミダゾール４位
。

５位水素） ７．０〜７．５　（４Ｈ，ＩＨＩ、芳香環水素）７．６
５　（１Ｍ、　ｓ、イミダゾール２位水素）実施例４で
製した２、２−ジメチル−３−〔８−（ｌ−イミダゾリ
ルメチル）インダゾール−１−イルツープロピオン酸メ
チル４８０■を水酸化ナトリウム２５０■、メタノール
１ｏ−及び水ＩＱｇＬｔの混液と混合し、２時間加熱還
流す、　２５−を加え不溶物を濾過し、濾液を減圧乾固
する。残渣をエタノール及びエーテルの混液より再結晶
し１表題化合物の無色結晶８６０ｖｑを得る。融点２２
８〜２２５℃。

ＩＨ−ＮＭＲ（−，７メチルスルホキシドーチ）δ：１
．１２　（６Ｈ，８，−０Ｈ３Ｘ２　）４．５５　（２
Ｈ，ａ、　、；Ｎ−ｃ）！２−　）　　　　　　　　　
　　　　　　　　ｒ５．８５　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨｚ−
＾）−ゴ ７．１５〜？、　８４　（６Ｈ，ｍ、芳香環水素）９．
８３　（ＩＨ，８，イミダゾール２位水素）元素分析値
　Ｃｓ　ａ　Ｉｓ　ａ　Ｎ４（ｈ・ＨＣｌとして計算値
　Ｃ５７，４０，Ｈ５，７Ｂ、　　Ｎ　１６．７１分析
値　Ｃ５６，６８，Ｈ５，８２，Ｎ　１６．８９塩 参考例２で製した１−（１−（クロロメチル）インダゾ
ール−１−イルメチル〕シク田ヘキサンカルボン酸エチ
ル１ｇを用いて実施例４に示した方法と同様に反応させ
、１−（３−（１−イミダゾリルメチル）インダゾール
−１−イルメチルコシクロヘキサンカルボン酸エチル８
８０１１９を得る。融点１２１〜１２３℃。

これを１０％塩化水素エタノール溶液を用いて塩酸塩と
し９表題化合物の無色結晶を得る。

融点１６５〜１６７℃。

ＩＨ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−Ｄ６）δ：１．
０２　（３Ｈ，ｔ、　−ｃ頁冷Ｃｍ）１．１〜１．６５
　（８Ｈ，ｍ、シクロヘキサン環水素）１．８５　（２
Ｈ，！１１．シクロヘキサン環水素）３．９０　（２Ｈ
，ｑ、　−〇〇ｚＧＨｚＣＨａ　）４．５０　（２Ｈ，
ｓ、−Ｃｋｂ−Ｎり）５．８０　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２
−ＮＡ′Ｎ）〜＝ノ ア、１８〜７．６４　（６Ｈ，ｍ、芳香環水素）９．２
１　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール２位水素）元素分析値　
Ｃｚｌ）ｂｓＮｎｏｚ・ＨＣｔとして計算値　０６２．
６０．　　Ｈ６，７５，Ｎ　１８．９１分析値　Ｃ６２
，５４，Ｈ６，７Ｇ、　　Ｎ　１３．８７実施例６で得
た１−（３−（１−イミダゾリルメチル）インダゾール
−１−イルメチルコシクロヘキサンカルボン酸エチル７
８０１１９を用いて実施例５に示した方法と同様に反応
させ１表題化合物の無色粉末６４０■を得る。融点１２
２〜１２４℃（インプロパツール及びニーチルの混液よ
り再結晶）。

この化合物は結晶イソプロパツールを含有している。

元素分析値　Ｃｔ＊１ｈｚＮ４０ｚ・ＨＣｊ・（ＣＨ３
）ｚｃＨｏＨとして計算値　Ｃ６０，７５，Ｈ７，１８
，Ｎ　１２．．８８分析値　Ｇ　６０．７ａ、　　Ｈ７
，０４，Ｎ　１３．００ニトリル 参考例８で製した４−（３−（クロロメチル）インダゾ
ール−１−イル〕ベンゾニトリル１．２２を用いて実施
例４で示した方法と同様に反応させ１表題化合物の無色
結晶９５０■を得る。

融点２２７〜２２９℃。

ＩＨ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ： ５．６１　（２Ｈ，！ｌ、−０Ｈ２−ン７．０６　（Ｉ
Ｈ，Ｓ、イミダゾール４位水素）７．１３　（ＩＨ，ｓ
、イミダゾール５位水素）７．２〜７．６５　（４Ｈ，
ｍ、インダゾール環水素）７．８０　（ＬＨ，ｓ、イミ
ダゾール２位水素）７．９　（４Ｈ，ｄ、ベンゼン環水
素）元素分析値　０１ａＨｓｓＮｓとして 計算値　Ｃ７２，２３，Ｈ４，３８，Ｎ　２＆４０実施
例８で製した４−（３−（１−イミダゾリルメチル）イ
ンダゾール−１−イル〕ベンゾニトリル４６０ｍ９を水
酸化ナトリウム１．５ｇ。

水３〇−及びエタノール１０−と混合し、８時間加熱還
流する。今後濃塩酸を加えてｐＨ１とし、析出する結晶
を濾取する。得られた結晶を水にけん濁し、水酸化ナト
リウム水溶液を加えてｐＨ８とした後、高速液体クロマ
トにて精製し１表題化合物の粉末４６０■を得る。融点
２６０℃以上。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ジメチルスルホキシド−Ｄ６）δ：
５．６７（２Ｈ，１３，−ＣＨ２−）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　’６．９０　（ＩＨ，ｓ、イミダ
ゾール４位水素）７．２９　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール
５位水素）？、２５〜７．５１　（２Ｈ，ｍ、芳香環水
素）？；６〜８．１７　（７Ｈ，ｍ、芳香環水素）元素
分析値　Ｃ１ａＨｔｘＮ４０ｚＮａとして計算値　０６
３．５８．　　Ｈ３，８５，Ｎ　１６．４ｇ分析値　０
６ｇ、７０．　　Ｈ４，２０，Ｎ　１６．５ａ試験例 体重２８０〜８２０２の雄性ウィスター命運系ラットよ
りベンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（ｆｌｉｔ液９容に対して８．１８％クエン酸ナトリ
ウム１容を添加）を採取し、室温、２８０ｘりで７分間
遠心した。

得られた上清（ＰＲＰ）をｐｐｐ（乏血小板血漿）で希
釈して、血小板数を５Ｘ１０８個／−に調整し、以下の
試験に用いた。ｐｐｐとしてはＰＲＰ分離後の残渣を１
，５００）ｌ”Ｃ’ＩＯ分間遠心してその上清を用いた
。

検体溶液１０μノに上記のＰＲＰ　９０μノを加え１分
間振とうしたのち、この混合液の９０μノをとって５ｍ
Ｍのアラキドン酸ナトリウム溶液１０μｌと合一し、室
温で振とうした０５５分間振うしたのち、この混液の１
０μ！をとって１００μＭのフルルビプレフェンｆｆ１
−液９０１ｔｌ中に加え反応を停止した。反応液を１０
００Ｘ９で５分間遠心し、得られた上清中のＴＸＢ２（
ＴＸ　Ａｍの安定分解物）とＰ　Ｇ　Ｅ２濃度を１Ｊｏ
ｒｒｉｓらのラジオイムノアッセイ法（Ｐｒｏｓｔａｇ
ｌａｎｄｉｎｓ　２　Ｌ７７１．１９８１）に従って測
定した。各検体及び試薬は生食液又はメタノールに濃厚
溶液となるように溶解し、生食液で適当な濃度まで希釈
して用いた。

ＴＸ　Ａ２合成抑制率を下記式にて算出し、τＸ〜合成
抑制活性を、５０％の抑制率を示す検体の濃度（ｒ　Ｏ
ｓｏ　）で表わした。

血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、　　
ＴＸＢ２のみならず、ＰＣ＆及びＰ　Ｇ　Ｆ２ａの生成
が抑制されること（Ｈａｍｂｅｒｇら、　Ｐｒｏｃ、　
Ｎａｔ、。

Ａｃａｄ、　ｓｃｋ劃Ｓ側、ユニ、３８２４．１９７４
）、逆に。

ＴＸＡ２合成酵素の欠乏又は抑制によりＰ　Ｇ　＆。

Ｐ　Ｇ　Ｆ２Ｏ及びＰＧＤｚの生成が増加すること（Ｄ
ｅｆｒｅｙｎら、　Ｂｒｏｔ、　Ｊ、　）Ｉａｅｍａｔ
ｏｌ、　ｊ４２９．１９８１　）が知られている０そこ
で、下記式にて、ＴＸＡ２合成抑制の選択性指標を算出
し、ＴＸＡ２合成酵素とシクロオキシゲナーゼの両酵素
に対する作用の関係を示した。

Ｔ　Ｘ　Ａ２合成抑制の選択性指標 この数値が大きいほど、ＴＸ　Ａ２合成抑制作用が強く
、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する
。

本発明化合物のτＸＡ２合成阻害活性及び選択性指標を
下表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中、Ｒ＾５はシアノ基、カルボキシル基又
   は低級アルコキシカルボニル基を示す）又は▲数式、化
   学式、表等があります▼（式中、 Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ水素原子もしくは低級アル
   キル基を示すか又は一緒になってアルキレン基を示し、
   Ｒ＾４はシアノ基、カルボキシル基又は低級アルコキシ
   カルボニル基を示す）を示し、ｎは１〜３の整数を示す
   〕で表わされるインダゾール誘導体及びその塩