JPS61100575A

JPS61100575A - チアゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS61100575A
Application number: JP22018684A
Authority: JP
Inventors: Soji Kanao; 金尾　宗史
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-10-19
Filing date: 1984-10-19
Publication date: 1986-05-19
Also published as: JPH0528711B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中　Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なって水素原子又は
低級アルキル基を、Ｓは１〜３の整数を示す）で表わさ
れるチアゾール誘導体及びその塩に関する。

（産業上の利用分野）本発明の一般式（りの化合物はトロンボキサンＡｘ（以
下Ｔ　Ｘ　Ａｍと略す）合成阻害作用を有しており、　
ＴＸＡ２が関与する疾患、たとえば狭心症。

心筋梗塞のような虚血性心疾患、脳血管障害及び血栓症
の予防、治療に有用である。

（従来の技術） τＸ　Ａ２は生体内で７ラキドン酸より生合成される生
理活性物質である。さらに詳しく説明するとアラキドン
酸はシクロオキシゲナーゼによりプロスタグランディン
Ｇ２（以下ＰＧＧ２）、プロスタグランディンＨ２（以
下ＰＧＨ２）となる。

このＰＧ（ｑ、Ｐ３Ｎ４から種々の酵素によってプロス
タサイクリン（以下ＰＧ１．）、プロスタグランディン
１２（以下ＰＧΣ２）、プロスタグランディンＦ２ａ　
）及びＴ　Ｘ　Ａ、等が産生される。

Ｔ　Ｘ　Ａ２の生理活性については９強力な血小板凝集
促進作用と血管収縮作用が知られており。

一部の狭心症患者では狭心発作時にＴ　Ｘ　Ａ２の産　
　　　　　　１′生が光道してい不例が知られている。

（Ｍ、　Ｔａｄａら、　　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、　
６４巻、６号、１１０７頁。

１９８１年）ＴＸＡｚの産生を抑制する薬物としてはアスピリン及び
インドメサシン等のシクロオキシゲナーゼ阻害薬並びに
ダシキシベン（４−（：２−（１−イミダゾリル）エト
キシ〕安息香酸　塩酸塩）等のＴＸＡ２合成酵素阻害薬
が知られてい−る。

前者のシクロオキシゲナーゼ阻害薬はＴＸＡｚの産生抑
制と同時にＰＧＪ２．ＰＧ＆等の他のプロスタグランデ
ィン類の産生をも抑制する。ＰＧ　ＩｚはＴ　Ｘ　Ａ２
と相反する生理活性、すなわち強力な血小板凝集阻害作
用及び血管拡張作用を有しており、ＰＧＩ２の産生抑制
は狭心症、心筋梗塞等の虚血性疾患にとって好ましいと
はいえない。

一方後者のＴＸＡ２合成酵素阻害薬はＴ　Ｘ　Ａ２産生
を抑制するが、ＰＧＩ２．ＰＧＥｚ等の産生については
むしろ増加させるので前者より後者の方がより好ましい
。

しかしながら既知のＴＸＡ２合成酵素阻害薬も高濃度で
はシクロオキシゲナーゼ阻害作用を発現する。したがっ
てより選択性の高いＴＸＡ２合成阻害作用を有する化合
物が望まれる。

本発明者らは従来のＴ　Ｘ　Ａ２合成阻害薬のかかる欠
点を克服すべく鋭意検討した結果本発明を完成した。

（発明の構成）本発明は一般式（１）の化合物及びその塩に関するもの
である。塩としては塩酸、硫酸等の無機酸及び７マル酸
、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸。

トルエンスルホン酸等の有機酸との酸付加基又。

Ｒ２が水素原子である場合にはカルボン酸のナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩及びカルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげられる。

次に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法を示す。

（式中、鐙１及び妃はそれぞれ低級アルキル基を示し　
Ｒ１は前記に同じである。）即ち１式（ＩＩ）で表わされる化合物を式儂）で表わさ
れる化合物又は式（ト）で表わされる化合物とテトラヒ
ドロ７ラン、ジオキサン又はジクロロメタン等の溶媒中
水素化ナトリウム、ナトリウムアルフキシトもしくはカ
リウム第三級ブトキシド等の無機塩の存在下もしくは無
存在下反応させることにより式（１）においてＲ２が低
級アルキル基である式（Ｉａ）の化合物を製造すること
ができる。

生成した式（ｌａ）の化合物を塩酸、硫酸等の酸又は水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いて
加水分解することにより式（１）においてＲ２が水素原
子である式（Ｉｂ）の化合物を製造することができる。

又２式（１）においてＲ１及び−が共に水素原子を示す
化合物は９式（１）の化合物をピリジン中マロン酸と加
熱することによっても製造することができる。

（発明の効果）本発明の式ＣＩ）の化合物は強力なＴ　Ｘ　Ａ２合成阻
害作用を有する。その活性の強度についてはう、ト血液
より得られる多血小板血漿（Ｐ　ＲＰ　、）にアラキド
ン酸を添加して産生されるＴ　Ｘ　Ａ２の安定代謝物で
あるトロンボキサン−（以下ＴＸＢ２）の産生量を特異
的放射免疫分析法（ラジオイムノア、セイ法ＣＲＩＡ法
〕）にて測定し。

無投与群と比較してＴ　Ｘ　Ａ２合成に対する５０％阻
止モル濃度（ｒｃｓ、値）を求めた。また、ＴＸ　Ａ２
合成抑制に対する選択性に２いては次に述ぺる方法によ
り求めた。シクロオキシゲナーゼを阻害するとＰＧＩ２
の産生量が減少するが、Ｔ　　　　　　　ＴＸ　Ａ２合
成酵素を阻害するとＰＧ＆の産生量は増加するので、先
のＴＸ融産生蛍を測定する際にＰ　Ｇ　Ｅ２の産生量を
測定し、無投与群のそれと比較してＰ　ＣＩ！ｚ産生増
加量を求める。これとＴＸＢ２産生抑制量との比を求め
てこれをＴＸＡ２合成抑制の選択性指標とした。この指
標が大きい程ＴＸＡ２合成抑制の選択性が高いことを意
味する。

本発明の化合物は既知のＴＸＡ２合成酵素阻害薬のダシ
キシベンに比して強力でかつ選択性に優れたＴ　Ｘ　Ａ
２合成阻害作用を有していた。

（実施例）以下本発明を実施例及び試験例によって説明する。

本発明の原料である一般式（Ｉ［）の化合物は新規化合
物であり、その合成法の一例を参考例に示す。

参考例１．４−（５−チアゾリルメチル）ベンズアルデ
ヒドローアミ７安息香酸エチル１１．９９を水１８−及び＃
塩酸１８ｔＩＬｔの混液にけん濁し氷冷する。

−５〜Ｏ″Ｃにて亜硝酸す）　ＩＪウム６り及び水。

２７ｔｒＬｔの溶液を滴下し、更に０°Ｃにて２０分間
攪拌する。炭酸水素す）　ＩＪウムを加え中和する。

この溶液をアクロレイン１１．７ｍ、塩化第二銅４．４
９９．酸化カルシウム１．８９及びアセトン９（ｉｔｔ
よりなる氷冷した溶液中に加える。水冷下請に２時間攪
拌後、減圧下にアセトンを留失し、ベンゼンで抽出する
。有機層を分取し水洗。

乾燥後、減圧下に濃縮し油状の表記化合物１５．１りを
得る。

（１）で製した化合物１５．１ｇをチオ尿素４．７８り
と共にエタノール２４０−と混合し２５時間加熱還流す
る。減圧濃縮し残渣を炭酸水素ナトリウムにて中和し、
クロロホルムにて抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後減圧濃縮し、残渣をベンゼン及び
ルーヘキサンの混液より結晶化させ。

表記化合物の無色プリズム晶１８．８りを得る。

融点１０８〜１１０℃。

（２）で製した化合物１８．８９をアセトニトリル８０
ｔｎｔに溶かした溶液を塩化第二銅１１．６り。

第三級ブチル亜硝酸エステル１０．４ｇ及びアセトニト
リ＃２００ａｉ！よりなる溶液中に５５〜６０°Ｃにて
滴下する。滴下後６０°Ｃにて２０分間攪拌する。反応
液を冷却し、１５％塩酸１５０−を加え、クロロホルム
にて抽出する。

抽出液を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトに
て精製し表記化合物の油状物１２．１９を得る。

”Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＣ；Ａ３）δ：１．３９　（８
Ｈ，ｔ、　−ｃｏ２０Ｈ２ａル）４．１８　（２Ｈ，３
，−〇Ｈ２−）４．３７　（２Ｈ，ｑ、　−ｃす：３ｃ）１３）７．２
６　（ＬＨ，ｓ、チアゾール４位水素）７．８１　（２
Ｈ，ｄ、ベンゼン環水素）８．０１　（２Ｈ，ｄ、ベン
ゼン環水素）（４）４−（５−チアゾリルメチル）安息
香酸エチル（３）で製した化合物１１．８９を酢酸２００−に溶か
し、亜鉛末５．４９９を加え２時間還流する◇不溶物を
濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルムに溶
かし、水洗、乾燥後、減圧濃縮して表記化合物の油状物
８．４９２を得る。

（５）４−（５−チアゾリルメチＡＩ）ベンジルアルコ
ール（４）で製した化合物８．４９９をテトラヒドロフラン
６０−に溶かした溶液を水素化リチウムアルミニウム１
．３ｇ及びテトラヒドロ７ランａ〇−よりなるけん濁液
に滴下し、室温にて５時間攪拌する。水冷下反応液に水
２１ｄ、１５％水酸化す）　ＩＪウム水溶液２−及び水
６１ｒＬｔを順次滴下し不溶物を濾去する。濾液を減圧
濃縮し、クロロホルムにて抽出する。抽出液を一水洗、
乾燥後減圧濃縮し表記化合物の油状物６．８９を得る。

（６）４−（５−チアゾリルメチル）ベンズアルデヒド（５）で製した化合物５．０４９をジメチルスルホキシ
ド２５１ｔｔ及びベンゼン２５−の混液に溶かし、ピリ
ジン２−、ジシクロへキシルカルボジイミド１５．２ｇ
及びトリフルオロ酢酸０．９５ｄを加え室温にて７１時
間攪拌する。反応液にエーテル５００−を加え、続いて
シュウ酸６．６８７をメタノール３Ｑｅ＋７に溶かした
溶液を滴下する。８０分間室温にて攪拌後、氷を加えて
不溶物を濾去する。濾液の有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄する。乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトにて精製し表記化合物の油状物
１．７・５ｇを得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（０ＤＣ１３）δ：４．２７　（２Ｈ，ｓ、　−ａＨ２−）７．３９　（２
Ｈ，（１，ベンゼン環水素）７．６７（ｉＨ，ｓ、チア
ゾール４位水素）７．８７　（２Ｈ，＋１．ベンゼン環
水素）８．７０　（ＩＨ，ｓ、チアゾール２位水素）９
．９８　（ＩＨ，ｓ、　−ＣＨｏ　）実施例１．　　）
−８−４−５−チアゾリルメチル例１で製した４−（５
−チアゾリルメチル）ベンズアルデヒド０．２９及Ｕマ
ロン酸１０４■をピリジン０．３−と混合し１００℃に
て４時間加熱する。冷後、希アンモニア水を加え不溶物
を濾去する。濾液を濃塩酸にて酸性とし、析出する結晶
を濾葉し、含水エタノールより再結晶して表記化合物の
無色粉末１１０Ｉ１１９を得る。融点１８８〜１８５℃
。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｊｇ　）δ：４．２１　（２
８，ｓ、−〇穐−）６．４８　（ＩＨ，＋１．　Ｊ−１６Ｈｚ　）７．２５
　（２Ｈ，ａ、　Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）７．５
２　（２Ｍ、　＋１．　Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）
７．６７　（ＩＨ，ｓ、チアゾール４位水素）フ、７　
６　　（’　ＩＨ，ｅｉ、　　Ｊ−１６Ｈｚ　　）８．
７２　（ＩＨ，ｓ、チアゾール２位水素）元素分析　に
ｑ　３　Ｈ１＊　Ｎ　０１　Ｓとして計算値　０６８．
６Ｂ、　　Ｈ４，５２，Ｎ　５．７１分析値　Ｇ　６＆
６１．　　Ｈ４，４７，Ｎ　５．７６ン醸エチル参考例１で製した４−（５−チアゾリルメチル）ベンズ
アルデヒド１．０９及び２−（）リフェニルホスホラニ
リデン）プロピオン酸エチル１．５１９をジクロロメタ
ン２５Ｌｔに溶かし室温にて２時間攪拌する。減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し２表記
化合物の油状物０．７９ｇを得る。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ５　）δ：ＩＪ　４　（３
Ｈ，ｔ、　−ｃ偽ＣＨ２０Ｈ３）２．１１　（８Ｈ，＋
１．　Ｊ−１３Ｈｚ、　−ＣＨａ　）４．２０　（２Ｈ
，ｓ、　−ＣＡｂ　　）４．２７（２Ｈ＋　ｑ＊　−Ｃ
０２ＣＪＨＣＨ３）７．２２　（２Ｈ，ｄ、ベンゼン環
水素）７．８７　（２Ｈ，ａ、ベンゼン環水素）７．６
７　（２Ｈ，ｓ、チアゾール４位水素、−ａＨ−）８．
６８　（ＩＨ，ｔａ、チアゾール２位水素）実施例３．
（Ｋ）−２−メチル−３−（４−（５−ン酸実施例２で製した（ＩＣ）−２−メチル−８〔４−（５
−チアゾリルメチル）フェニル〕プ四ペン酸エチル７９
０１１９を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｇ＠を及
びエタノール２−の混液に加え８０分間加熱還流する。

減圧濃縮し水を加え不溶物を瀘失する。濾液を濃塩酸に
てｐＨ７とし、析出する結晶を濾葉し、含水エタノール
より再結′　晶すると表記化合物の結晶３４０■を得る
。融点１８２〜１８４℃。

”Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１５）δ：Ｌ１４　（８Ｈ，ａ、　−０Ｒ３）４．２１　（２Ｈ，Ｉｓ、　−〇Ｈ２−）’１．２６　
（２Ｈ，＋１．　Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）７．４
１　（２Ｈ，＋１．　Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）７
．６９（ＬＨ，ｓ）フ、り　９（ＩＨ，１１）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　’８．７８（ＩＨ，ｓ、チアゾ−／Ｉ／２位水素）
元素分析　Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ２Ｓとして計算値　Ｃ６４
，８４，Ｈ５，０５，Ｎ　５．４０分析値　Ｇ　６４８
１．　　Ｈ５，２１，Ｎ　５Ｊ１試験例体重２８０〜８２０ｇの誰性つィスター今道系ラットよ
りペンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（血液９容に対して８．１３％クエン酸ナトリウム１
容を添加）を採取し、室温、２８０Ｘりで７分間遠心し
た。

得られた上清（ＰＲＰ）をｐｐｐ（乏血小板血漿）で希
釈して、血小板数を５Ｘ１０’個／１１Ｌｔに調整し、
以下の試験に用いた。ｐｐｐとしてはＰＲＰ分離後の残
渣を１，５００Ｘりで１００分間遠心てその上清を用い
た。

Ｔ　Ｘ　Ａ２及びＰＧ１］４生成反応とその測定検体溶
液ｌＯμノに上記のＰＲＰ　９０μｔを加え１分間振と
うしたのち、この混合液の９０μｌをとって５ｍＭのア
ラキドン酸ナトリウム溶液１０μｌと合一し、室温で振
とうした。５分間振とうしたのち、この混液の１０μｌ
をとって１００μＭのフルルビプロ７エン溶液９０μを
中に加え反応を停止した。反応液を１０００＋９で５分
間遠心し、得られた上清中のＴＸＢ２（ＴＸＡ２の安定
分解物）とＰＧ１ｉ４濃度をＭＯｒｒｉＳらのラジオイ
ムノア、七イ法（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　２工
。

７７１．１９８１）に従って測定した。各検体及び試薬
は生食液又はメタノールに濃厚溶液となるように溶解し
、生食液で適当な濃度まで希釈して用いた。

ＴＸＡ２合成抑制率を下記式にて算出し、ＴＸＡ２合成
抑制活性を、５０％の抑制率を示す検体の濃度（Ｘ　Ｑ
ｓｏ　）で表わした。

血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、ＴＸ
融のみならず、ＰＧ融及びＰ　Ｇ　Ｆ２゜の生成が抑制
されること（Ｈａｍｂｅｒｇら、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ
。

Ａｃ５ｕ１．　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　？ユ、３８２４．
１９７４）、逆にＴｘＡ２合成酵素の欠乏又は抑制によ
りＰ’Ｇ＆。

Ｐ　Ｇ　ｆａ及びＰＧＤ２の生成が増加すること（ｎｅ
ｆｒｅｙｎら、Ｂｒａｔ、Ｊ、Ｈａｅｍａｔｏｌ、４９
，２９，１９８１）が知られている。そこで、下記式に
て、　ＴＸＡ２合成抑制の選択性指標を算出し、　ＴＸ
Ａ２合成酵素とシクロオキシゲナーゼの両酵素に対する
作用の関係を示した。

ＴＸＡ２合成抑制の選択性指標この数値が大きいほど、ＴＸＸ人台合成抑制作用強く、
シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。

試験例により得られた本発明化合物の効果を下表に示す
。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同じ又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を、ｎは１〜３の整数を示す）で表
わされるチアゾール誘導体及びその塩