JPS61100595A - 新規なジペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）発明の目的 、　　〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は医薬品として有用な一般式（式中のＡｒ
はフェニル基またはナフチル基であり、ｍは１〜６の整
数であり、ｎは１〜４の整数であり、Ｈｉｓ　はＬ−ヒ
スチジル基であり、ＣはＬ−配ｍ＞で表される新規なジ
ペプチド誘導体およびそ　　′れらの薬理学的に許容で
きる酸付加塩を提供することである。さらに詳しくいえ
ば、ヒトレニン（ｈｕ−ｍａｎ　ｒｅｎｉｎ）阻害作用
を有し、経口投与可能な高血圧症の治療剤として有用な
前記一般式で表される新規なジペプチド誘導体およびそ
れらの薬理学的に許容できる酸付加塩を提供することで
ある。

〔従来の技術〕

レニンは腎臓の傍系球体細胞から遊離する蛋白分解酵素
である。このものは血漿のα２グロブリン分画中にある
レニン基質と反応し、アンジオテア　シフ　Ｉ　（ａｎ
ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　Ｉ　）　　を生成させる。生成し
たアンジオテンシンＩはアンジオテンシン変換酵素によ
りアンジオテンシンＩＩ　（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　
ＩＩ）　　に変換される。このアンジオテンシン■は血
管収縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリ
ウムや水の代謝に影響するアルドステロン（ａｌｄｏ−
ｓｔｅｒｏｎｅ）を分泌させる高血圧症の一つの因子で
ある。

従って、新しい作用機作による高血圧治療剤として、レ
ニンとレニン基質との反応を阻害し、アンジオテンシン
■の生成を抑制する高血圧症治療剤の開発が強く要望さ
れている。

今迄にレニンとレニン基質との反応を阻害、すなわち、
レニン活性阻害作用を有する化合物として、多くのペプ
チド誘導体が知られている（日本特許公告公報昭５８−
３９１４９号、日本特許公告公報昭５９−１１０６６１
号、ヨーロッパ特許公開公報７０７０２９号、同７７０
２８号、同８１７８３号、バイオケミカル　アンドバイ
オフィジカル　リサーチ　コミュニケーションズ（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ［：ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ］
　１１８巻、９２９〜９３３　ページ、１９８４年）。

これらの特許出願の中で、特に日本特許公告公報昭５８
−３９１４９号は一般式 （式中のＲ１はメチル基、エチル基、ベンジル基、アダ
マンチル基またはベンジルオキシ基を示し、ＸはＬ−フ
ェニルアラニル基、Ｌ−７’ロリル−Ｌ−フェニルアラ
ニル基マたはＬ−ヒスチジル−し−プロリル−し−フェ
ニルアラニル基を示し、Ｌ　−Ｈｌｓ　はＬ−ヒスチジ
ル基を示し、Ｒ２はイソプロピル基、フェニル基または
３−インドリル基を示す。ＣはＬ−配置を示す）で表さ
れるペプチド誘導体を開示している。

〔発明が解決しようとする問題〕

上記一般式（Ｉ［）で表されるペプチド誘導体は強いレ
ニン活性阻害作用を有するが、体内の蛋白分解酵素、例
えば、キモトリプシン（ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）で
分解され、経口投与においてはその薬理効果を発揮する
ことが期待できない。

また、前記の特許出願等に開示されている化合物群はほ
とんどポリペプチドでその合成が厄介であり、かつ前記
日本特許公告公報に開示されている一般式（ｎ）のペプ
チド誘導体と同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投
与によってその薬効を発揮させることが期待し難い。

さらに、前記のバイオケミカル　アンド　バイオフィジ
カル　リサーチ　コミュニケーションズには、式 （Ｒ１゛はベンジルオキシ基であり、Ｌ　　ＨＩＳ　Ｎ
　ＣおよびＲ２は前記と同じ意味をもつ）で表されるジ
ペプチド誘導体が開示されているが、このものはレニン
活性阻害作用がきわめて弱いものである。

本発明者らはこのような問題を解決すべく種々検討した
結果、前記一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩が簡易に製
造することができ、強いレニン活性阻害作用を示し、か
つ経口投与が可能なものであり、前述の問題点を解決し
うるものであることを見出した。

２、　発明の構成 〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明の前
記一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体およびそれ
らの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−羊レ
ニン基質系で強いレニン活性阻害作用を示し、さらにキ
モトリプシン、ペプシンのような蛋白分解酵素に安定で
ある。また、このものは５ＨＲ−３Ｐラツトのもつ高血
圧症に対して、経口投与によって有意に改善効果すなわ
ち降圧効果を発揮する。

このことは本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるジペプ
チド誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加
塩が強いレニン活性阻害作用を有し、しかも経口投与可
能な高血圧症治療剤として有用であることを示している
。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体
は、一般式 （式中のＡｒＳｍおよびｎは前記と同じ意味を持つ）で
表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体と、一般式 じ意味を持つ）で表される化合物と反応させるかまたは
、一般式 （式中のＡｒ、ｍＳｎおよびＣは前記と同じ意味を持つ
）で表される化合物と、一般式 （式中のＣおよびＺは前記と同じ意味を持つ）で表され
る化合物とを反応させたのち、カルボニル基の保護基を
除去させることにより製造することができる。

前記一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸は公知化合
物または新規化合物で、文献記載の方法またはその類似
方法によって製造することができる。

すなわち、一般式（Ｉ）で表されるカルボン酸のうち、
Ａｒがフェニル基で、ｍおよびｎが同じであるカルボン
酸は、一般式 （式中のＸはハロゲン原子であり、ｍは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物または一般式（式中のｎおよ
びＸは前記と同じ意味を持つ）で表される化合物をナト
リウムエトキサイドの存在下にマロン酸ジエチルと反応
させ、生成物を含水ジメチルスルホキシド中塩化リチウ
ムで処理し、次いで生成物を加水分解することにより製
造することができる。また、Ａｒがナフチル基であるカ
ルボン酸またはＡｒがフェニル基でｍおよびｎが異なる
カルボン酸は、一般式 （式中のｍは前記と同じ意味を持つ）で表される化合物
または一般式 （式中のＡｒおよびｎは前記と同じ意味を持つ）で表さ
れる化合物をマロン酸ジエチルと反応させ、次いでパラ
ジウム炭素の存在下に水添し、一般式（式中のｍは前記
と同じ意味を持つ）で表される化合物または一般式 （式のＡｒおよびｎは前記と同じ意味を持つ）で表され
る化合物を得たのち、これに一般式（式中のＡｒ、ｎお
よびＸは前記と同じ意味を持つ）で表される化合物また
は一般式（■）で表される化合物をエタノール中ナトリ
ウムエトキサイドまたは１．２−ジメトキシエタン中、
水素化ナトリウムの存在下に反応させ、生成物を含水ジ
メチルスルホキシド中塩化リチウムで処理し、次いで、
加水分解することにより製造することができる。

これらの反応により得られる前記一般式（Ｉ）のカルボ
ン酸としては、２−ベンジル−３−フェニルプロピオン
酸、４−フェニル−２−（２−フェニルエチル）酪酸、
２−ベンジル−５−フェニルペンタン酸、２−ベンジル
−７−フェニルへブタン酸、２−（１−ナフチルメチル
）−６−フェニルヘキサン酸、２−ベンジル−６−（２
−ナフチル）ヘキサン酸、２−（１−ナフチルメチル）
−８−フェニルオクタン酸等をあげることができる。こ
れらのカルボン酸の中には不斉炭素原子を有するものも
あるが、それらは通常の光学分割方法により分割するこ
とができる。本発明においては光学活性体（Ｒまたは８
体）およびラセミ体（Ｒ３体）のいずれをも使用するこ
とができる。

前記一般式（ＩＶ）で表される化合物はカルボニル基を
保護したし一ロイシナールとアミノ基を保護したし一ヒ
スチジンとを用い、通常用いられるペプチド合成の方法
に従い反応させることにより製造することができる。

前記一般式（Ｖ）で表される化合物は前記一般式（Ｉ［
Ｉ）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体とＬ−
ヒスチジンメチルエステル・２塩酸塩とｌ、　Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中で反応させ、一般式 （式中のＡｒＳｍ、ｎおよびＣは前記と同じ意味を持つ
）で表される化合物を得たのちこれをメタノール溶液中
でヒドラジン１水和物と反応させることにより製造する
ことができる。

また、前記一般式（ＶＩ）で表される化合物はＬ−ロイ
シナールから容易に製造することができる。

一般式（ｒＶ）および（ＶＩ）で表される化合物のカル
ボニル基の保護基（Ｚ）としてはセミカルバゾン、オキ
シム等をあげることができ、セミカルバゾンが好適であ
る。

前記一般式（ＩＩ［）で表されるカルボン酸と一般式（
ＴＶ）で表される化合物との反応は常法に従って行うこ
とができる。本反応を好適に実施するには一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるカルボン酸を不活性有機溶媒中例えば、
クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等に溶解し、一般式（Ｉ［Ｉ）
で表されるカルボン酸に対して等モルないしやや過剰モ
ル量の１．１°−カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ”
−ジスクシンイミジルカルボナートまたはジフェニルリ
ン酸アジドを加え室温または冷却下で０．５〜３時間反
応させたのち、一般式（ＩＩ［）で表されるカルボン酸
に対して等モル量の一般式（ＴＶ）で表される化合物を
加え、０〜５０℃で１〜２０時間反応させる。反応生成
物を常法に従って処理し、得られた化合物をさらに、メ
チルアルコール中塩酸のような鉱酸または酢酸、ハロゲ
ン酢酸などの有機酸の存在下、ホルムアルデヒド、アセ
トアルデヒド等のアルデヒド化合物で処理すること等に
よりカルボニル基の保護基を除去し、前記一般式（１）
で表される化合物をＢ　　　ｉる。

また、前記一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物との反応は常法に従って行うこと
ができる。すなわち、前記一般式（Ｖ）で表される化合
物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、これに３
〜５倍モルの塩化水素を加え、この溶液に一般式（Ｖ）
で表される化合物に対して、１〜３モル量の亜硝酸イソ
アミルを加え５〜３０分間−２０〜−５℃で反応させる
。この反応液にトリエチルアミンを加え、ｐＨ８〜９に
し、この溶液を一般式（Ｖ）で表される化合物に対して
等モル量の前記一般式（ＶＩ）の化合物のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液に冷却下、好ましくは一２０〜０
℃で加え、次いで５〜２０時間０℃ないし室温で反応さ
せる。反応物を常法に従い処理し得られる化合物をメチ
ルアルコール中塩酸の存在下にホルムアルデヒドと反応
させること等により保護基を除去し、目的物を得ること
ができる。

本発明の前記一般式（１）で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容できる酸付加塩とするこ六ができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等をあげることが
できる。これらの酸付加塩も強いレニン活性阻害作用を
有し、蛋白分解酵素に安定であり、経口投与によって５
ＨＲ−８Ｐラツトのもつ高血圧症状を有意に改善する。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩は常法に従い医薬
品組成物とすることができ、そのような医薬品組成物と
しては例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤をあ
げることができる。

前記一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体および薬
理学的に許容できる酸付加塩は強いレニン活性阻害作用
を有し、ヒトレニン−羊レニン基質系での５０％阻害活
性、（Ｉ　Ｃｓａ　）値は１０−６〜１０−８モル濃度
である。この一般式（、Ｉ）で表されるジペプチド誘導
体またはその薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する
医薬品組成物を治療に用いる場合、その投与量は疾病の
程度、患者の性、年齢、体重等により調整されるが、経
口投与では概ね成人１日当り５　ｍｇ〜５０００■、非
経口投与では１日当り１■〜１０００ｍｇ程度、と思わ
れる。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮＭＲスペクト
ルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。Ｍａｓｓスペクトルは日本電子
ＪＭＳ−ロｘ３００型マススペクトロメーターを用いて
ＦＡＤ法により測定した。薄層クロマトグラフィーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲル（ｐｒｅｃｏａ
ｔｅｄ　ｐｌａｔｅｓ　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　）６０
　Ｆａｓ＜　を、カラムクロマトグラフィーはメルク社
のキーゼ）Ｌｔ−ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０　
（２３０−４００メッシ、）　　を用いて行った。また
薄層クロマトグラフィーの展開溶媒はクロロホルム／メ
タノール／水＝８／３／１の混合液の下層を用い、Ｒｆ
値を算出した。

参考例　１ ２−（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘキサン酸
２−（１−ナフチルメチル）マロン酸ジエチル２．６２
ｇを乾燥１．２−ジメトキシエタン４０ｍ１　　に溶解
し、冷却下に５０％水素化ナトリウム（油性）０．４６
ｇを加えたのち、４−フェニルブチルプロミド２．０５
ｇを滴下し、１９時間加熱還流する。冷、後含水エーテ
ルを加え、エーテルで抽出し飽和食塩水で洗ったのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ベンゼン／ヘキサン＝　１　／　１
）　　で精製し、無色油状の２−（１−ナフチルメチル
）−２−（４−７エニルブチル）マロン酸ジエチル２．
７７ｇを得る。

２−（１−ナフチルメチル）−２−（４−フェニルブチ
ル）マロン酸ジエチル２．７６ｇをジメチルスルホキシ
ド２０ｍ１．水０．５ｍｌに溶解し、塩化リチウム１．
２７ｇを加え１８０〜１９０　℃で８時間加熱する。冷
浸、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗った
のち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、淡かっ色油状の２−（１−ナフチルメチル）−
６−フェニルヘキサン酸エチル２．０６ｇを得る。　。

２−（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘキサン酸
エチル２．０５ｇをエタノール３０ｍ１　に溶解し、２
規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ１　を加え、１．５
時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水
を加え、中性部をエーテルで抽出除去したのち水層に濃
塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層
を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の２−（１−ナ
フチルメチル）−６−フェニルヘキサン酸１．８５ｇを
得る。

ＩＲ（液膜）：　　νｃｏ　１６９０　ｃｍ−’ＮＭＲ
（ＣＤＣ１，）　　δ：　１．２５〜１．９　（ｍ、　
６）１）　、　２．５６　（ｔ。

２Ｈ）　、　２．８〜３．０　（ｍ、　ＬＨ）、　３．
１７（ｄｄ、　ｌｔｌ、　Ｊ＝７．２．１４Ｊ　Ｈｚ）
。

３．４８（ｄｄ、　ＩＬ　Ｊ＝７．７．　１４．３　Ｈ
ｚ）。

７、０５〜８．１　（ｍ、　　１２Ｈ）参考例　２ 参考例１と同様の方法によって下記のカルボン酸を合成
した。

無色結−晶 融　　点：　　　　　８６〜８８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νｃ０１６８５　ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）　　δ：　ＩＪ　〜１．８（ｍ、　６
Ｈ）、　２．６〜２．８５　（ｍ、　４Ｈ）　、　２．
９〜３．０５（ｍ、　　ＩＨ）、　７．１〜７．８５（
ｍ。

１２Ｈ） ２−（１−ナフチルメチル）−８−フェニルオクタン酸
無色粘性油状物 ＩＲ（液膜）：　　！／Ｃｏ　１７００　ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）　　δ：　１．１〜１．９（ｍ、　ｌ
０Ｈ）、　２．５６（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
　２．８〜２．９５（ｍ、　ＩＨ）、　３．１９（ｄｄ
。

ＬＨ，Ｊ＝７．１．１４Ｊｌ（ｚ）、　３．４６（ｄｄ
、　ＬＨ，Ｊ＝７．７．１４．３Ｈｚ）。

７、１〜８．０５　（ｍ、　１２！（）２−ベンジル−
７−フェニルへブタン酸無色粘性油状物 ＩＲ（液膜）：　　νｃ０１７００　ｃｍ−’ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　　δ：　１，２〜１．８（ｍ、　８Ｈ）
、　２．５７（ｔ、　　２）１．　　Ｊ＝７．ＩＨｚ）
、　　２．６　〜２、８　（ｍ、　　２Ｈ）　、　　２
．９６　（ｄｄ、　　ＬＨ。

Ｊ＝１．７．　１３．２Ｈｚ）　、　　７．１　〜７、
３　（ｍ、　　ｌ０Ｈ） ２−ベンジル−５−フェニルペンタン酸無色粘性油状物 ＩＲ（液膜）：　　νｃ０１７００　ｃｍ−’ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　　δ：　１．６〜１．７（ｍ、　４Ｈ）
、　２．５５〜３、０（ｍ、　５Ｈ）、　７．１〜７．
３（ｍ、　ｌ０Ｈ） 参考例　３ ４−フェニル−２−（２−フェニルエチル）酪酸マロン
酸ジエチル３．２ｇを乾燥１，２−ジメトキシエタン２
０　ｍｌ　　に溶解し、冷却下に５０％水素化ナトリウ
ム（油性）２．４ｇを加えたのち、２−フェニルエチル
プロミド９．２５ｇを加え１６時間加熱還流する。

冷機、含水エーテルを加え、エーテルで抽出し、飽和食
塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥、する
。減圧下に溶媒を留去して、淡黄色油状物５．５５ｇを
得る。この油状物５．５２ｇに水酸化カリウム１７ｇ１
水６０ｍ１、イソアミルアルコール１００　ｍｌを加え
１６時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に水を加え中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層
に濃塩酸を加え酸性としエーテルで抽出する。エーテル
層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去したのち、残留物にヘキサ
ンを加え析出結晶をろ取し、無色結晶の２．２−ビス（
２−フェニルエチル）マロン酸３．１０８’１６゜融　
　点：　　　　１６８〜１７２　℃ＩＲ（にＯｒ）　：
　　　！／ＣＯ１６８０ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）　　δ：　１．９５〜２．２（ｍ、　４Ｈ）、　２
．３〜２、６　（ｍ、　４Ｈ）　、　７．０５〜７．４
５（ｍ、　ｌ０Ｈ）　、　１２．５〜１３．３　（ｂｒ
。

２Ｈ） ２．２−ビス（２−フェニルエチル）マロン酸２．９５
ｇを１９０〜１９５℃で１時間加熱する。冷機、シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム）で精製し、淡黄色油状の４−フェニル−
２−（２−フェニルエチル＞ＲＡＭ、２．２７　ｇ　ヲ
得る。

ＩＲ（液膜）：　　Ｌ／Ｃｏ　　１６９０　　ａｍ−１
ＨＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：　　１．７５〜２．１５
（ｍ、　　４Ｈ）、　　２．４〜２゜５５　（ｍ、　　
１）１）、　　２．５５　〜２．８（ｍ、　　４Ｈ）　
、　　７．０５　〜７．４　（ｍ。

１０Ｈ） 参考例　４ ２−ベンジル−３−フェニルプロピオン酸マロン酸ジエ
チル３．２　ｇヲ乾燥エタノール１００　ｍｌに溶解し
、ナトリウムエトキサイド３．０ｇを加え、室温で３０
分攪拌する。さらに、ベンジルブロマイド６．８ｇを加
え、３０分攪拌したのち、４時間加熱還流する。減圧下
に溶媒を留去し、希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）
で精製し、無色油状のジベンジルマロン酸ジエチル６．
０ｇを得る。

ジベンジルマロン酸ジエチル６．０ｇをジメチルスルホ
キシド４０ｍ１．水１．２ｍｌに溶解し、塩化リチウム
３．７ｇを加え、１８０〜１９０℃で６時間加熱する。

冷機、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製し
、淡かっ色油状の２−ベンジル−３−フェニルプロピオ
ン酸エチル４６２ｇを得る。

２−ベンジル−３−フェニルプロピオン酸エチル３．４
ｇをエタノール１７０　ｍｌに溶解し、２規定水酸化ナ
トリウム水溶液３４　ｍｌを加え、１．５時間加熱還流
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加え、中性
部をエーテルで抽出除去したのち、水層に濃塩酸を加え
、酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層を飽和食
塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、無色結晶の２−ベンジル−３−
フェニルプロピオン酸２．８ｇを得る。

無色結晶 融　　点二　　　８７〜８９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　ｖ　ＣＯ１７００ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）　　δ：　２．７〜２．８５（ｍ、　
２Ｈ）、　２．９〜３．０５（ｍ、　３Ｈ）、　７．１
〜７Ｊ（ｍ。

１０Ｈ） 参考例　５ （±）−２−（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘ
キサン酸５．０８　と（−）−ノルエフェドリン２．２
７ｇをメタノール５０　ｍｌに溶解し、減圧下に濃縮す
る。残留物に酢酸エチル６０　ｍｌを加えて４０℃で加
熱溶解後室撫で一夜放置する。析出した結晶をろ取し、
その結晶を同様に３回再結晶してノルエフェドリン塩１
．５ｇ（融点＝１２８〜１３１　℃）を得る。この塩を
メタノール３０ｍ１に溶かし、１規定塩酸５　ｍｌを加
えてエーテル抽出し、エーテル層を水洗したのち無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下にエーテルを留去し
、無色粘性油状の（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−６−フェニルヘキサン酸０．９５ｇを得る。

Ｃα〕＋　２．５４　（ＭｅＯＨ） 一方、１回目に結晶化したろ液を濃縮し、残留物を上記
同様に３回結晶化して、その結晶をろ去したろ液を減圧
下に濃縮して２．２ｇの固体を得る。

この固体をイソプロピルエーテルより再結晶してノルエ
フェドリン塩１．１ｇ（融点＝９４〜９７℃）を得る。

この結晶をメタノール１５　ｍｌに溶解し、１規定塩酸
３　ｍｌを加えて中和し、エーテルで抽出する。エーテ
ル層を水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油状の（−）　−２−
（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘキサン酸０．
６９ｇを得る。

〔ｃｔ）　　−２，５０（ＭｅＯＨ） 参考例　６ Ｌ−ヒスチジル−し−ロイシナールセミカルバゾン−２
−トルエンスルホン酸塩 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジンヒドラ
ジド２．０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍ１
に懸濁し、−２０℃で５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド４．３ｍｌを加え、続いて亜硝
酸イソアミル１．１ｍｌを加えて攪拌する。ヒドラジド
の消失したことを確認した後混合物の温度を一３０℃ま
で下げてトリエチルアミン３．１ｍｌを加えて中和し、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジンアジド
溶液を調整する。別にし一ロイシナールセミカルバゾン
酢酸塩１．５１ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０
ｍ１に溶かし、水冷下にトリエチルアミン２．８ｍｌを
加えた溶液に先のアジド冷溶液を加え、水冷下に一夜攪
拌する。反応液を減圧下に濃縮し、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルフラッシニ力ラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール＝１０／１）で精製し、１．８１ｇの白色粉末を
得る。

融点：１０５〜１１１　℃ Ｒｆ値：　０．３７ 上記粉末１゜ＯｇとＩ）−）ルエンスルホン酸（無水）
０．７８ｇをメタノール２５ｍ１に溶解し、１０％パラ
ジウム炭素１００　ｍｇと活性炭３００　ｍｇを加えて
常圧で水添する。触媒をろ失投溶媒を減圧下に濃縮し、
残留物をエーテルで洗い、白色粉末のし一ヒスチジルー
し一ロイシナールセミカルバゾン・２ｐ−トルエンスル
ホン酸塩１．２５ｇを得る。

融　　点＝　　１２６〜１３０　℃ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　　δ：　０．８８（ｄ、　
６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。

１、２５〜１．７　（ｍ、　３１（）　、　２．３０　
（ｓ。

６Ｈ）　、　３．０５〜３．３　（ｍ、　２Ｈ）　。

４．１〜４Ｊ（ｍ、　　ＬＨ）、　４Ｊ５〜４、５５　
（ｍ、　　ＬＨ）　、　６．０〜６．４　（ｂｒ。

２８）　、　７．０６　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ）　。

７、１４（ｄ、　４Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　７．４３
ｓ、　　ＬＨ）、　？、５２（ｄ、　４）１．Ｊ＝７．
７Ｈｚ）、　８．１〜８．５　（ｂｒ、　３Ｈ）　。

８．５３（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

９．０１（ｓ、　　１）１）、　　９．９６（ｓ、　　
ＬＨ）参考例　７ Ｎ−［”２−（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘ
キサノイルシーシー　ヒスチジンヒドラジド ２−（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘキサン酸
３．３２ｇを乾燥アセトニトリル５０ｍ１　　に溶解し
、室温攪拌下にＮ、Ｎ−ジスクシンイミジルカルボナー
Ｂ、７０ｇとトリエチルアミン２．０ｍｌを加え室温で
１時間攪拌する。し−ヒスチジンメチルエステル２塩酸
塩２゜４２ｇ、Ｎ−メチルモルホリン６　ｍ　１　％　
乾４゜Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍ１．乾燥クロ
ロホルム３００　［１１１の混液に先の反応液を滴下し
、５０℃で２４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物に５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／　１　”
）で精製し、白色粉末のＮ−［２−（１−ナフチルメチ
ル）−６−フェニルヘキサノイルシーシー　ヒスチジン
メチルエステル３．０６ｇを得る。

融　　点：　　４５〜４７℃ Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘキ
サノイルシーシー　ヒスチジンメチルエステル３．０５
ｇをメタノール３０　ｍｌ　に溶解し、ヒドラジン１水
和物１．６ｇを加え室温で４時間攪拌する。減圧下に溶
媒を留去したのち、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽
出し、水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末のＮ−［：２−（
１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘキサノイル、ｌ
　−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド２．９２ｇを得る。

融　　点　＝　　７４〜７５℃ 実施例　１ ２−ベンジル−３−フェニルプロピオン酸２４０ｍｇト
１．１°−カルボニルジイミダゾール１７０　ｍｇを乾
燥塩化メチレン１０ｍ１に加え３０分攪拌する。この溶
液をし−ヒスチジルーし−ロイシナールセミカルバゾン
２ｐ−トルエンスルホン酸塩６５０　ｍｇおよびＮ−メ
チルモルホリン２００　ｍｇの乾Ｇ−Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０　ｍｌの溶液に加え室温で一夜攪拌す
る。反応液を減圧下に濃縮し、残留物に５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し残留物
をシリカゲルフラッシニ力ラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝　１０／１）　　
で精製し、Ｎ−（２−ベンジル−３−フェニルプロピオ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル−し−ロイシナールセミカルバ
ゾンの白色粉末１６２　ｍｇを得る。

融点＝１１１〜１１４　℃ Ｒｆ値：　　０．５４ Ｍ５　：　　Ｍ）Ｉ”　、　５３２ 上記セミカルバゾン１６０　ｍｇをメタノール５　ｍｌ
に溶かし、水冷下にアルゴン気流中で、１規定塩酸０．
５ｍｌ、　　３７％ホルマリン０．５ｍｌを加え室温で
１時間攪拌する。反応後、反応液に５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出し、水洗
、乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残留物をセファデ
ックスＬｌ１２０カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
：メタノール）で精製し、白色粉末のＮ−（２−ベンジ
ル−３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−ヒスチジル−し
−ロイシナール１００ｍｇヲ得る。

融点：１０３〜１０５　℃ Ｒｆ値：　　０．６５ Ｍ５　：　　Ｍｌ”　、　４７５ 実施例　２ Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘキ
サノイル）　−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド２．９０ｇを
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍ１に懸濁し、
−２０℃で５．１規定塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３．６５ｍ１を加え溶解し、ついで亜硝酸イソ
アミルＬ３３ｍｌを加え２０分間攪拌する。ヒドラジド
の消失したことを確認したのち反応液を一３０℃まで冷
却してトリエチルアミン２．７３ｍ１を加えＮ−Ｃ２−
（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘキサノイル〕
−し一ヒスチジンアジド溶液を調整する。一方、Ｌ−ロ
イシナールセミカルバゾン酢酸塩１．４０　ｇ、　　ト
リエチルアミン１．８０ｍ１、乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５０　ｍｌの混液に水冷下、先のアジド溶
液を滴下し１４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エ
チルで抽出し、ついで水で洗ったのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）　で精製し
、白色粉末のＮ−［：２−（１−ナフチルメチル）−６
−フェニルヘキサノイル］−Ｌ−ヒスチジル−し−ロイ
シナールセミカルバゾン１．８３ｇを得る。

融点＝１０８〜１１４　℃ Ｒｆ値：　　０．５１ Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘキ
サノイル〕−し−ヒスチジル−し−ロイシナールセミカ
ルバゾン１．８２ｇをメタノール８０　ｍｌに溶解し、
これに水冷下、アルゴン気流中で１規定塩酸２９ｍ１゜
３７％ホルマリン７．６ｍｌを加えたのち、室温で１．
５時間攪拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、白色粉末のＮ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−６−
フェニルヘキサノイル］−Ｌ−ヒスチジ°ルーＬ−ロイ
シナール１．５５ｇを得る。

融点：８７〜９２℃ Ｒｆ値：　　０．５９ Ｍ５　：　　ＭＨ”　、　　５６７ 実施例　３ 実施例２と同様の方法によって以下の化合物を合成した
。

白色粉末 融点二８８〜９２℃ Ｒｆ値：　　０．５５ Ｍ５　：　　ＭＨ”　、　５０３ 白色粉末 融点＝８２〜８８℃ Ｒｆ値：　　０．５５ Ｍ５　：　　ＭＨ”　、　５６７ 白色粉末 融点：８６〜９２℃ Ｒｆ値：　　０．５９ Ｍ５　：　　ＭＨ”　、　５９５ 白色粉末 融点ニア４〜７８℃ Ｒｆ　値　二　　　〇、６７ Ｍ５　：　　Ｍｌｌ”　、　５３１ 白色粉末 融点＝８８〜９２℃ Ｒｆ値：　　０．５６ Ｍ５　：　　　ＭＨ”　　、　　５０３実施例　４ （＋）−２−（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘ
キサン酸２０９　ｍｇと　Ｌ−ヒスチジル−し−ロイシ
ナールセミカルバゾン・２ｐ’−）レニンスルホン酸塩
４１１　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３　ｍｌ
に溶かしたのち、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド
０．１６３　ｍｌ、続いてトリエチルアミン０．２９　
ｍｌ　を加え、水冷下で一夜攪拌する。反応溶液に５％
炭酸水素ナト’Ｊウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシニ力ラムク
ロマトグラフィ−（溶出溶媒：クロロホルム／メタノー
ル＝１５／１）で精製し、白色粉末のＮ−（（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−４−フェニルヘキサノイル
）　−Ｌ−ヒスチジル−し−ロイシナールセミカルバゾ
ン２２２　ｍｇを得る。

融点＝１０５〜１０９　℃ Ｒｆ値：　　０．５１ 上記のセミカルバゾン１６０　ｍｇをメタノール５　ｍ
ｌに溶かし、これにアルゴン気流下で、氷冷しながら２
規定塩酸１．４ｍｌと３７％ホルマリン０．７ｍｌを加
えたのち、室温で１時間攪拌する。反応液を５％炭酸水
素す）　ＩＪウム水溶液で中和した後、酢酸エチイレで
抽出し、減圧下に溶媒を留去し、白色粉末のＮ−Ｃ（＋
）　−２−（１−ナフチルメチル）−６−フェニルヘキ
サノイル〕−Ｌ−ヒスチジル−し−ロイシナール１４５
　ｍｇを得る。

融点＝８７〜９１℃ Ｒｆ値：　　０．５９ Ｍ５　：　　ＭＨ”　、　５６７ 実施例　５ 実施例４と同様の方法によって次の化合物を合成した。

白色粉末 融点＝８６〜９２℃ Ｒｆ値：　　０．５９ Ｍ５　：　　　Ｍｌｌ”　　、　　５６７実施例　６ ヒトレニンー羊しニン基質系でのレニン活性１　害作用 １２５　ｍＭのピロフォスフェート緩衝液（ｐｙｒｏｐ
ｈｏｓ−ｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ）（ｐＨ７，４）　
２００　μｌ　　とアンジオテンシン変換酵素阻害剤と
して２０ミリモルのし一フェニルアラニルーし−アラニ
ルーし一プロリンの水溶液２５μｌ　、　４４００　ｎ
ｇ　アンジオテンシンＩ当量／ｍｌの部分精製羊レニン
基質５０μ１１脱イオン水１５０　μｌと本発明の化合
物のジメチルスルホキシド溶液５０μＩまたはコントロ
ール群としてジメチルスルホキシド５０μｍの溶液中に
２０〜３０　ｎｇアンジオテンシン■／時間の精製ヒト
レニン２５μｌを加、ｔ、３７℃の水浴中で１５分間イ
ンキニベート（ｉｎｃｕｂａｔｅ）したのち、この反応
液を１００　℃の水浴中に５分間入れ、反応を停止する
。冷却後２００Ａ１１　を分取し、レニン添加によって
生成されたアンジオテンシンＩの量をラジオイムノアッ
セイ（ｒａｄ　ｉｏ　ｉｍｍｕｎｏ−ａｓｓａｙ）法で
定量し、下式により阻害活性を求めた。

阻害活性（％）＝ コントロール　　　本発明の化合物 上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣ５゜値）を求め、その結果を以下に示す。

化合物名　　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）化合物名　
　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）〔発明の効果〕 本発明の一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン
−羊しニン基貿系でのレニン活性阻害試験において５０
％阻害活性モル濃度（ＩＣｓｏ）が３．５Ｘ１０−’〜
８．８Ｘ１０〜８という強いレニン活性阻害作用を示す
。また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるジペプチド誘
導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩は、
蛋白分解酵素、たとえばキモトリプシン、ペプシンのよ
うな酵素に対し安定であり、経口投与により５ＨＲ−３
Ｐラツトのもつ高血圧症状を低減させることができる。

したがって、本発明の一般式（Ｉ）で表されるジペプチ
ド誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
は経口投与可能な高血圧症治療剤として有用である。

特　　許　　出　　願　　人 キッセイ薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡｒはフェニル基またはナフチル基であり、ｍ
   は１〜６の整数であり、ｎは１〜４の整数であり、Ｈｉ
   ｓはＬ−ヒスチジル基であり、ＣはＬ−配置を示す）で
   表されるジペプチド誘導体およびそれらの薬理学的に許
   容できる酸付加塩。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｍ、ｎ、ＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持
   つ）で表される特許請求の範囲第１項記載のジペプチド
   誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｍ、ｎ、ＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持
   つ）で表される特許請求の範囲第１項記載のジペプチド
   誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩。 ４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｍ、ｎ、ＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持
   つ）で表される特許請求の範囲第３項記載のジペプチド
   誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
   される特許請求の範囲第２項記載のジペプチド誘導体お
   よびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
   される特許請求の範囲第２項記載のジペプチド誘導体お
   よびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
   される特許請求の範囲第２項記載のジペプチド誘導体お
   よびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
   される特許請求の範囲第２項記載のジペプチド誘導体お
   よびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
   される特許請求の範囲第３項記載のジペプチド誘導体お
   よびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
   される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導体お
   よびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
   される特許請求の範囲第４項記載のジペプチド誘導体お
   よびその薬理学的に許容できる酸付加塩。