JPS61236770A - 新規なアミノ酸誘導体 - Google Patents
新規なアミノ酸誘導体Info
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- JPS61236770A JPS61236770A JP60079726A JP7972685A JPS61236770A JP S61236770 A JPS61236770 A JP S61236770A JP 60079726 A JP60079726 A JP 60079726A JP 7972685 A JP7972685 A JP 7972685A JP S61236770 A JPS61236770 A JP S61236770A
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- Japan
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- amino acid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（１）発明の目的
〔産業上の利用分野〕
本発明の目的は医薬品として有用な一般式〔式中のＲ’
は炭素数１〜３のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜６
のジアルキルアミノ基、またはまたは−Ｃ１（２−であ
る）で表される環状アミノ基であり、Ｈ！ＳはＬ−ヒス
チジル基であり、ｎは０または１であり、Ｘは一ローま
たは−ＮＨ−であり Ｒ２は炭素数１〜７の直鎮状また
は枝分かれ状のアルキル基である〕で表される新規なア
ミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
加塩を提供することである。さらに詳しくいえば、ヒト
レニン（ｈｕ＋ｎａｎ ｒｅｎｉｎ）阻害作用を有し、
経口投与可能な高血圧症の治療剤として有用な前記一般
式で表される新規なアミノ酸誘導体およびそれらの薬理
学的に許容できる酸付加塩を提供することである。
は炭素数１〜３のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜６
のジアルキルアミノ基、またはまたは−Ｃ１（２−であ
る）で表される環状アミノ基であり、Ｈ！ＳはＬ−ヒス
チジル基であり、ｎは０または１であり、Ｘは一ローま
たは−ＮＨ−であり Ｒ２は炭素数１〜７の直鎮状また
は枝分かれ状のアルキル基である〕で表される新規なア
ミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
加塩を提供することである。さらに詳しくいえば、ヒト
レニン（ｈｕ＋ｎａｎ ｒｅｎｉｎ）阻害作用を有し、
経口投与可能な高血圧症の治療剤として有用な前記一般
式で表される新規なアミノ酸誘導体およびそれらの薬理
学的に許容できる酸付加塩を提供することである。
レニンは腎臓の傍系球体細胞から遊離する蛋白分解酵素
である。このものは血漿のα２グロブリン分画中にある
レニン基質と反応し、アンジオテンシンＩ （ａｎｇｉ
ｏｔｅｎｓｉｎ Ｉ ） を生成させる。生成したアン
ジオテンシンエはアンジオテンシン変換酵素によりアン
ジオテンシンｆｌ （ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＦ）
に変換される。このアンジオテンシン■は血管収縮
作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリウムや
水の代謝に影響するアルドステロン（ａｌｄｏ−ｓｔｅ
ｒｏｎｅ）を分泌させる高血圧症の一つの因子である。
である。このものは血漿のα２グロブリン分画中にある
レニン基質と反応し、アンジオテンシンＩ （ａｎｇｉ
ｏｔｅｎｓｉｎ Ｉ ） を生成させる。生成したアン
ジオテンシンエはアンジオテンシン変換酵素によりアン
ジオテンシンｆｌ （ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＦ）
に変換される。このアンジオテンシン■は血管収縮
作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリウムや
水の代謝に影響するアルドステロン（ａｌｄｏ−ｓｔｅ
ｒｏｎｅ）を分泌させる高血圧症の一つの因子である。
このような、レニンとレニン基質との反応を阻害し、ア
ンジオテンシン■の生成を抑制する化合物は新しい作用
機作による高血圧治療剤として注目されており、その開
発が強く要望されている。
ンジオテンシン■の生成を抑制する化合物は新しい作用
機作による高血圧治療剤として注目されており、その開
発が強く要望されている。
今迄にレニンとレニン基質との反応を阻害、すなわち、
レニン活性阻害作用を有する化合物として、多くのペプ
チド誘導体が知られている（日本特許公告公報昭５８−
３９１４９号、日本特許公開公報昭５９−１１０６６１
号、同町５９−１５５３４５号、同町５９−２２７８５
１号、ヨーロッパ特許公開公報７０７０２９号、同７７
０２８号、同８１７８３号） これらの特許出願の中で、特に日本特許公開公報昭５９
−１５５３４５号には一般式 （式中のＡは水素原子、フェニル基、１０．１１−ジヒ
ドロ−５８−ジベンゾ（ａ、 ｄ ）シクロへブテニル
基すどであり、Ｂは一ロー、−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ２
−などで示される結合のいずれか、であり、ｐおよびｑ
は同じでも異なっていてもよくそれぞれ０または１〜３
の整数であり、Ｄは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、フェニル基、フェニルアルキル基などであ
り、Ｅはフェニル基、シクロヘキシル基、イソプロピル
基などであり、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、Ｆは
アミノ酸残基、例えば Ｌ−ロイシル基、Ｌ−インロイ
シル基、Ｌ−ロイシル−し−フェニルアラニル基、Ｌ−
フェニルアラニル−し−フェニルアラニル基、Ｌ−アラ
ニル−し−フェニルアラニル基などであり、Ｇはアミノ
酸Ｃ末端の保護基、例えばアミノ基、アルキルアミノ基
、アリルアルキルアミノ基、アルコキシ基などである）
で表されるペプチド誘導体を開示している。
レニン活性阻害作用を有する化合物として、多くのペプ
チド誘導体が知られている（日本特許公告公報昭５８−
３９１４９号、日本特許公開公報昭５９−１１０６６１
号、同町５９−１５５３４５号、同町５９−２２７８５
１号、ヨーロッパ特許公開公報７０７０２９号、同７７
０２８号、同８１７８３号） これらの特許出願の中で、特に日本特許公開公報昭５９
−１５５３４５号には一般式 （式中のＡは水素原子、フェニル基、１０．１１−ジヒ
ドロ−５８−ジベンゾ（ａ、 ｄ ）シクロへブテニル
基すどであり、Ｂは一ロー、−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ２
−などで示される結合のいずれか、であり、ｐおよびｑ
は同じでも異なっていてもよくそれぞれ０または１〜３
の整数であり、Ｄは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、フェニル基、フェニルアルキル基などであ
り、Ｅはフェニル基、シクロヘキシル基、イソプロピル
基などであり、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、Ｆは
アミノ酸残基、例えば Ｌ−ロイシル基、Ｌ−インロイ
シル基、Ｌ−ロイシル−し−フェニルアラニル基、Ｌ−
フェニルアラニル−し−フェニルアラニル基、Ｌ−アラ
ニル−し−フェニルアラニル基などであり、Ｇはアミノ
酸Ｃ末端の保護基、例えばアミノ基、アルキルアミノ基
、アリルアルキルアミノ基、アルコキシ基などである）
で表されるペプチド誘導体を開示している。
また、日本特許公開公報昭５９−２２７８５１号には、
一般式 （式中のＲ”ＣＤ−はＮ−置換アミノ酸のアシル基、例
えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、α−ナフトキシアセチル基、フェニルブチリル
基、３−（３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）チ
オプロピオニル基、９−フルオレニルメチロキシカルボ
ニル基などでアミノ基が置換されたアミノ酸、例えばＬ
−７エニルアラニル基、し−トリプトフィル基、Ｌ−チ
ロシル基、Ｌ−シスチル基、３−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル基、Ｌ−フェニルグリシル基、１−アミノ−
４−フェニルブチリル基、１．２゜３．４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン−３−Ｌ−カルボ基、またはホルミ
ル基であり Ｒ４は水素原子、アルキル基、置換基とし
て水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルバモイル基、
ホルミル基、アリール基または異項環基を有している置
換アルキル基を示す〉で表されるペプチド誘導体を開示
している。
一般式 （式中のＲ”ＣＤ−はＮ−置換アミノ酸のアシル基、例
えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、α−ナフトキシアセチル基、フェニルブチリル
基、３−（３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）チ
オプロピオニル基、９−フルオレニルメチロキシカルボ
ニル基などでアミノ基が置換されたアミノ酸、例えばＬ
−７エニルアラニル基、し−トリプトフィル基、Ｌ−チ
ロシル基、Ｌ−シスチル基、３−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニル基、Ｌ−フェニルグリシル基、１−アミノ−
４−フェニルブチリル基、１．２゜３．４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン−３−Ｌ−カルボ基、またはホルミ
ル基であり Ｒ４は水素原子、アルキル基、置換基とし
て水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルバモイル基、
ホルミル基、アリール基または異項環基を有している置
換アルキル基を示す〉で表されるペプチド誘導体を開示
している。
前記の特許出願等に開示されている化合物群はほとんど
ポリペプチドでその合成が厄介であり、かつ、体内の蛋
白分解酵素、例えば、キモトリプシン（ｃｈｙｍｏｔｒ
ｙｐｓｉｎ）で分解され、経口投与にふいてはその薬理
効果を発揮することが期待できない。
ポリペプチドでその合成が厄介であり、かつ、体内の蛋
白分解酵素、例えば、キモトリプシン（ｃｈｙｍｏｔｒ
ｙｐｓｉｎ）で分解され、経口投与にふいてはその薬理
効果を発揮することが期待できない。
前記一般式（ＩＩ）で表されるペプチド誘導体はトリま
たはテトラペプチド誘導体であり、他のポリペプチド誘
導体に比べ製造が比較的容易ではあるが、この化合物も
前記の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体
と同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投与によって
その薬効を発揮することが期待し難い。
たはテトラペプチド誘導体であり、他のポリペプチド誘
導体に比べ製造が比較的容易ではあるが、この化合物も
前記の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体
と同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投与によって
その薬効を発揮することが期待し難い。
また、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物は他のペプチ
ド誘導体に比べ製造が容易ではあるが、この化合物も前
記の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体と
同様、蛋白分解酵素に蛤し不安定で経口投与によってそ
の薬効を発揮することが期待し難い。
ド誘導体に比べ製造が容易ではあるが、この化合物も前
記の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体と
同様、蛋白分解酵素に蛤し不安定で経口投与によってそ
の薬効を発揮することが期待し難い。
本発明者らはこのような問題を解決すべく種々検討した
結果、前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩が比較的簡易
に製造することができ、強いレニン活性阻害作用を示し
、かつ低毒性で経口投与が可能なものであり、前述の問
題点を解決しうるものであることを見出した。
結果、前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩が比較的簡易
に製造することができ、強いレニン活性阻害作用を示し
、かつ低毒性で経口投与が可能なものであり、前述の問
題点を解決しうるものであることを見出した。
（２）発明の構成
〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明の前
記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体およびそれら
の薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−羊レニ
ン基質系およびヒト高レニン血漿で強いレニン活性阻害
作用を示し、さらにキモトリプシン、ペプシンのような
蛋白分解酵素に安定である。また、このものは高レニン
状態のサルにおいて経口または静脈内注入で明らかな降
圧効果を発揮する。
記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体およびそれら
の薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−羊レニ
ン基質系およびヒト高レニン血漿で強いレニン活性阻害
作用を示し、さらにキモトリプシン、ペプシンのような
蛋白分解酵素に安定である。また、このものは高レニン
状態のサルにおいて経口または静脈内注入で明らかな降
圧効果を発揮する。
このことは本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ
酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
が強いレニン活性阻害作用を有し、しかも低毒性で経口
投与可能な高血圧症治療剤として有用であることを示し
ている。 □本発明の前記一般式（Ｉ）で表される
アミノ酸誘導体は、式 持つ）で表される化合物と、一般式 Ｈ （式中の７１．ＸおよびＲ２は前記と同じ意味を持つ）
で表される化合物とを反応させることにより製造するこ
とができる。
酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
が強いレニン活性阻害作用を有し、しかも低毒性で経口
投与可能な高血圧症治療剤として有用であることを示し
ている。 □本発明の前記一般式（Ｉ）で表される
アミノ酸誘導体は、式 持つ）で表される化合物と、一般式 Ｈ （式中の７１．ＸおよびＲ２は前記と同じ意味を持つ）
で表される化合物とを反応させることにより製造するこ
とができる。
この反応で出発原料として用いられる前記一般式（ＴＶ
）で表される化合物は、一般式（式中のＲ１は前記と同
じ意味を持つ）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘
導体とＬ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させ、一般式 （式中のＲ１およびＣは前記２同じ意味を持つ）で表さ
れる化合物を得、次いでこれをメタノール溶液中でヒド
ラジン１永和物と反応させることにより製造することが
できる。
）で表される化合物は、一般式（式中のＲ１は前記と同
じ意味を持つ）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘
導体とＬ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させ、一般式 （式中のＲ１およびＣは前記２同じ意味を持つ）で表さ
れる化合物を得、次いでこれをメタノール溶液中でヒド
ラジン１永和物と反応させることにより製造することが
できる。
前記一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸は文献記載の
方法またはその類似方法によって製造することができる
。例えば、１−ナフトアルデヒドとコハク酸ジエチルと
を反応させて、式 で表される化合物を得、これを水酸化ナトリウムで加水
分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸で閉環させて
、式 で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式（ＩＸ）
の無水コハク酸誘導体にアミン類を反応させて、式 （式中のＲ１は前記と同じ意味を持つ）で表される化合
物を得、これをパラジウム炭素の存在下に水添すること
により製造することができる。
方法またはその類似方法によって製造することができる
。例えば、１−ナフトアルデヒドとコハク酸ジエチルと
を反応させて、式 で表される化合物を得、これを水酸化ナトリウムで加水
分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸で閉環させて
、式 で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式（ＩＸ）
の無水コハク酸誘導体にアミン類を反応させて、式 （式中のＲ１は前記と同じ意味を持つ）で表される化合
物を得、これをパラジウム炭素の存在下に水添すること
により製造することができる。
また、例えば前記式（■）で表される化合物をパラジウ
ム炭素の存在下に水添して、式で表される化合物を得、
この化合物とアミン類とをカルボニルジイミダゾールを
用いて反応させ、次いで水酸化ナトリウムで加水分解す
ることにより製造することができる。
ム炭素の存在下に水添して、式で表される化合物を得、
この化合物とアミン類とをカルボニルジイミダゾールを
用いて反応させ、次いで水酸化ナトリウムで加水分解す
ることにより製造することができる。
本発明の製造方法でもう一方の出発原料とじて用いられ
る一般式（Ｖ）の化合物は、文献記載の方法またはその
類似方法により製造することができる。例えば、一般式
（Ｖ）の化合物でｎが０である化合物は、ザ ジャーナ
ル オブ オルガニック ケミストリーＣＪ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、 １４５巻、２２８８〜２２９０ページ
（１９８０年） に記載された方法と同様な方法により
３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸を
得、これを常法によりエステル化またはアミド化するこ
とにより製造される。また、一般式（Ｖ）の化合物でｎ
が１である化合物はスタチンまたはＮ−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル）スタチンを常法によりエステル
化またはアミド化することにより製造される。
る一般式（Ｖ）の化合物は、文献記載の方法またはその
類似方法により製造することができる。例えば、一般式
（Ｖ）の化合物でｎが０である化合物は、ザ ジャーナ
ル オブ オルガニック ケミストリーＣＪ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、 １４５巻、２２８８〜２２９０ページ
（１９８０年） に記載された方法と同様な方法により
３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸を
得、これを常法によりエステル化またはアミド化するこ
とにより製造される。また、一般式（Ｖ）の化合物でｎ
が１である化合物はスタチンまたはＮ−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル）スタチンを常法によりエステル
化またはアミド化することにより製造される。
本発明の前記式（ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ｖ
）で表される化合物との反応は常法に従って行うことが
できる。本反応を好適に実施するには式（ＴＶ）で表さ
れる化合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、
これに３〜５倍モルの塩化水素を加え、この溶液に一般
式（ＴＶ）で表される化合物に対して、１〜３モル量の
亜硝酸イソアミルを加え５〜３０分間−２０〜−５℃で
反応させる。この反応液にトリエチルアミンを加え、ｐ
Ｈ８〜９にし、この溶液を式（ＩＶ）で表される化合物
に対して等モル量の前記一般式（Ｖ）の化合物およびト
リエチルアミンのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に
冷却下、好ましくは一２０〜０℃で加え、次いで５〜２
０時間０℃ないし室温で反応させ、反応物を常法に従い
処理し、目的物を得ることができる。
）で表される化合物との反応は常法に従って行うことが
できる。本反応を好適に実施するには式（ＴＶ）で表さ
れる化合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し、
これに３〜５倍モルの塩化水素を加え、この溶液に一般
式（ＴＶ）で表される化合物に対して、１〜３モル量の
亜硝酸イソアミルを加え５〜３０分間−２０〜−５℃で
反応させる。この反応液にトリエチルアミンを加え、ｐ
Ｈ８〜９にし、この溶液を式（ＩＶ）で表される化合物
に対して等モル量の前記一般式（Ｖ）の化合物およびト
リエチルアミンのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に
冷却下、好ましくは一２０〜０℃で加え、次いで５〜２
０時間０℃ないし室温で反応させ、反応物を常法に従い
処理し、目的物を得ることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体にはし
一ヒスチジン部分の不斉炭素を含め４個の不斉炭素があ
り、個々の不斉炭素における置換基の立体配置により種
々の異性体が存在する。これらの不斉炭素における置換
基の立体配置は一般式（Ｉ）で表される化合物のもつレ
ニン阻害活性に対し影響を与えるが、本発明においては
これらの異性体についてし一ヒスチジン部分以外の不斉
炭素の立体配置を特に限定するものではない。
一ヒスチジン部分の不斉炭素を含め４個の不斉炭素があ
り、個々の不斉炭素における置換基の立体配置により種
々の異性体が存在する。これらの不斉炭素における置換
基の立体配置は一般式（Ｉ）で表される化合物のもつレ
ニン阻害活性に対し影響を与えるが、本発明においては
これらの異性体についてし一ヒスチジン部分以外の不斉
炭素の立体配置を特に限定するものではない。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体中、一
般式（Ｖ）で表される化合物部分においてはアミン基が
置換されている炭素原子の立体配置はＳ配置であること
が好ましいが、水酸基が置換されている炭素原子の立体
配置は活性に与える影響が比較的小さく、Ｓ配置、Ｒ配
置のいずれでもまたその混合物でもよい。
般式（Ｖ）で表される化合物部分においてはアミン基が
置換されている炭素原子の立体配置はＳ配置であること
が好ましいが、水酸基が置換されている炭素原子の立体
配置は活性に与える影響が比較的小さく、Ｓ配置、Ｒ配
置のいずれでもまたその混合物でもよい。
また、一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸の立体構造
は本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のもつレニン
阻害活性に影響を与え、アシル部分のα−ナフチルメチ
ル基が置換されている炭素原子の立体配置はＳ配置、Ｒ
配置のいずれか一方に強い阻害活性が認められるが、そ
の混合物でもよい。
は本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のもつレニン
阻害活性に影響を与え、アシル部分のα−ナフチルメチ
ル基が置換されている炭素原子の立体配置はＳ配置、Ｒ
配置のいずれか一方に強い阻害活性が認められるが、そ
の混合物でもよい。
このような光学活性化合物の製造に用いられる光学活性
出発原料は常法により光学分割するか、または光学活性
な化合物を用いることにより製造される。
出発原料は常法により光学分割するか、または光学活性
な化合物を用いることにより製造される。
例えば前記一般式（Ｖ）で表される化合物のアミノ基で
置換されている炭素原子の立体配置がＳ配置である化合
物はＬ−ロイシンまたはスタチンを用いることにより製
造される。
置換されている炭素原子の立体配置がＳ配置である化合
物はＬ−ロイシンまたはスタチンを用いることにより製
造される。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容できる酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−）レニ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等をあげることが
できる。これらの酸付加塩も強いレニン活性阻害作用を
有し、蛋白分解酵素に安定であり、経口投与によって高
レニン状態のサルの血圧を明らかに下降させる。
い、薬理学的に許容できる酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−）レニ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等をあげることが
できる。これらの酸付加塩も強いレニン活性阻害作用を
有し、蛋白分解酵素に安定であり、経口投与によって高
レニン状態のサルの血圧を明らかに下降させる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および
その薬理学的に許容できる酸付加塩は常法に従い医薬品
組成物とすることができる。そのような医薬品組成物と
して例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤をあげ
ることができる。
その薬理学的に許容できる酸付加塩は常法に従い医薬品
組成物とすることができる。そのような医薬品組成物と
して例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤をあげ
ることができる。
前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および薬理
学的に許容できる酸付加塩は強いレニン活性阻害作用を
有し、ヒトレニン−羊レニン基質系またはヒト高レニン
血漿での５０％阻害活性値（Ｉ Ｃｓ。）はそれぞれ６
．９ Ｘｌ０−’〜２．２ Ｘｌ０−”モル濃度および
５．２ Ｘ １０−’ 〜５．４ Ｘ １０−’ ％
／Ｉ／濃度であす、高レニン状態のコモンマーモセット
の血圧を明らかに下降せしめ、かつ低毒性である。この
一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体またはその薬理
学的に許容できる酸付加塩を含有する医薬品組成物を治
療に用いる場合、その投与量は疾病の程度、患者の性、
年齢、体重等により調整されるが、経口投与では概ね成
人１日当り５ ｍｇ〜５０００ｍｇ、非経口投与では１
日当り１ ｍｇ〜１０００■の範囲内で投与することが
できる。
学的に許容できる酸付加塩は強いレニン活性阻害作用を
有し、ヒトレニン−羊レニン基質系またはヒト高レニン
血漿での５０％阻害活性値（Ｉ Ｃｓ。）はそれぞれ６
．９ Ｘｌ０−’〜２．２ Ｘｌ０−”モル濃度および
５．２ Ｘ １０−’ 〜５．４ Ｘ １０−’ ％
／Ｉ／濃度であす、高レニン状態のコモンマーモセット
の血圧を明らかに下降せしめ、かつ低毒性である。この
一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体またはその薬理
学的に許容できる酸付加塩を含有する医薬品組成物を治
療に用いる場合、その投与量は疾病の程度、患者の性、
年齢、体重等により調整されるが、経口投与では概ね成
人１日当り５ ｍｇ〜５０００ｍｇ、非経口投与では１
日当り１ ｍｇ〜１０００■の範囲内で投与することが
できる。
本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮＭＲスペクト
ルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。Ｍａｓｓスペクトルは日本電子
ＪＭＳ−ＤＸ３００型マススペクトロメーターを用いて
ＦＡＢ法により測定した。薄層クロマトグラフィーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲル（ｐｒｅｃｏａ
ｔｅｄ ｐｌａｔｅｓ ５ｉｌｉｃａ ｇｅｌ）６０Ｐ
２Ｓ４を、カラムクロマトグラフィーはメルク社のキー
ゼル・ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ） ６０ （２３０−
４００メッシ：Ｌ）を用いて行った。また薄層クロマト
グラフィーの展開溶媒はクロロホルム／メタノール／水
＝８．／３／１の混合液の下層およびクロロホルム／メ
タノール＝５／１の混合液の２種類を用い、Ｒｆ値（Ｒ
ｆ＋およびＲｆ２）を算出した。
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮＭＲスペクト
ルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。Ｍａｓｓスペクトルは日本電子
ＪＭＳ−ＤＸ３００型マススペクトロメーターを用いて
ＦＡＢ法により測定した。薄層クロマトグラフィーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲル（ｐｒｅｃｏａ
ｔｅｄ ｐｌａｔｅｓ ５ｉｌｉｃａ ｇｅｌ）６０Ｐ
２Ｓ４を、カラムクロマトグラフィーはメルク社のキー
ゼル・ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ） ６０ （２３０−
４００メッシ：Ｌ）を用いて行った。また薄層クロマト
グラフィーの展開溶媒はクロロホルム／メタノール／水
＝８．／３／１の混合液の下層およびクロロホルム／メ
タノール＝５／１の混合液の２種類を用い、Ｒｆ値（Ｒ
ｆ＋およびＲｆ２）を算出した。
参考例 １
コハク酸エチル３２．３ｇと１−ナフトアルデヒド２９
．０ｇを無水エタノール３２０ ｍ１２に溶解し、水冷
下に５０％水素化ナトリウム（油性Ｈ０，７ｇを加えた
のち、０．５時間加熱還流する。この溶液に１規定水酸
化ナトリウム水溶液２３０−を加え、１，０時間 。
．０ｇを無水エタノール３２０ ｍ１２に溶解し、水冷
下に５０％水素化ナトリウム（油性Ｈ０，７ｇを加えた
のち、０．５時間加熱還流する。この溶液に１規定水酸
化ナトリウム水溶液２３０−を加え、１，０時間 。
加熱、還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を
加え中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層に濃塩
酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層を
飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に、ベンゼンを加
え、析出結晶をろ取し、黄色結晶の２−（１−ナフチル
メチレン）コハり酸２６．５ｇを得る。
加え中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層に濃塩
酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層を
飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に、ベンゼンを加
え、析出結晶をろ取し、黄色結晶の２−（１−ナフチル
メチレン）コハり酸２６．５ｇを得る。
２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸２４．５ｇに無
水酢酸２６０−を加え、６０℃で１時間加熱する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物にベンゼン／ヘキサン＝１／
１の混液を加え、析出結晶をろ取し、橙黄色結晶の２−
（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸１６．０ｇを得
る。
水酢酸２６０−を加え、６０℃で１時間加熱する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物にベンゼン／ヘキサン＝１／
１の混液を加え、析出結晶をろ取し、橙黄色結晶の２−
（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸１６．０ｇを得
る。
２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸１．００ｇ
とモルホリンＯＪ７ｇを乾燥塩化メチレン３１ｍ１に溶
解し、室温で２時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチル／ベンゼン／ヘキサン＝１／１／１
の混液から結晶化し、無色結晶の２−（１−ナフチルメ
チレン）−３−（モルホリフカルボニル）プロピオン酸
１．１０ｇを得る。このプロピオン酸１．００ｇをメタ
ノール４０ｒｎ１に溶解し、１０％パラジウム炭素０．
１ｇを加えて常圧で水添する。触媒をろ去後減圧下に溶
媒を留去する。残留物にヘキサンを加え結晶化し、白色
粉末状の２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ノカルボニル）プロピオン酸０．９０ｇを得る。
とモルホリンＯＪ７ｇを乾燥塩化メチレン３１ｍ１に溶
解し、室温で２時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチル／ベンゼン／ヘキサン＝１／１／１
の混液から結晶化し、無色結晶の２−（１−ナフチルメ
チレン）−３−（モルホリフカルボニル）プロピオン酸
１．１０ｇを得る。このプロピオン酸１．００ｇをメタ
ノール４０ｒｎ１に溶解し、１０％パラジウム炭素０．
１ｇを加えて常圧で水添する。触媒をろ去後減圧下に溶
媒を留去する。残留物にヘキサンを加え結晶化し、白色
粉末状の２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ノカルボニル）プロピオン酸０．９０ｇを得る。
Ｒｆｔ ’ ０．６７
ＭＳ ： ＭＨ”、３２８
融 点 ＝ ６４〜６８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： Ｌ／ＣＯ１７２０，１６４０Ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ２．３７〜２．
７０（ｍ、 ２８）、 ３．０８〜３．８１（ｍ、
ＩＩＨ）、 ７．２７〜８．１６（ｍ、 ７Ｈ
） 参考例 ２ コハク酸エチル１７．４０ｇと１−ナフトアルデヒド１
５．６２ｇを無水エタノール１００ ｍｊ２に溶解し、
水冷下に５０％水素化ナトリウム（油性）６．００ ｇ
を加えたのち、３時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留
去し残留物に水を加え、中性部をエーテルで抽出除去し
たのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出
する。エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、黄色
油状の３−二トキシカルボニル−４−（１−ナフチル）
−３−ブテン酸２３．６０ｇを得る。このカルボン酸１
．３９ｇを酢酸５０−に溶解し、１０％パラジウム炭素
７００■を加えて常圧で水添する。触媒をろ去後瀘圧下
に溶媒を留去し、褐色油状の３−エトキシカルボニル−
４−（１−ナフチル）酪酸１．０４ｇを得る。この酪酸
１．０３ｇを乾燥塩化メチレン２０ｍＮに溶解し、■、
１”−カルボニルジイミダゾール０．６４ｇを加え、室
温で１時間攪拌後、モルホリン０．３５ｇを加え１５時
間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層を水、希塩酸次いで水で洗ったのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ベンゼン／酢酸エチル＝４／１）で精製し
、無色油状の２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリノカルボニル）プロピオン酸エチル０．８６ｇを得
る。このニスチル０．８４ｇに２規定水酸化ナトリウム
水溶液３ｒｒｉ１、エタノール５ｄを加え、室温で１６
時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加
え、中性部をエーテルで洗ったのち、水層に濃塩酸を加
えて酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、白色粉末状の２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオン酸０
．６９ｇを得る。
−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ２．３７〜２．
７０（ｍ、 ２８）、 ３．０８〜３．８１（ｍ、
ＩＩＨ）、 ７．２７〜８．１６（ｍ、 ７Ｈ
） 参考例 ２ コハク酸エチル１７．４０ｇと１−ナフトアルデヒド１
５．６２ｇを無水エタノール１００ ｍｊ２に溶解し、
水冷下に５０％水素化ナトリウム（油性）６．００ ｇ
を加えたのち、３時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留
去し残留物に水を加え、中性部をエーテルで抽出除去し
たのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出
する。エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、黄色
油状の３−二トキシカルボニル−４−（１−ナフチル）
−３−ブテン酸２３．６０ｇを得る。このカルボン酸１
．３９ｇを酢酸５０−に溶解し、１０％パラジウム炭素
７００■を加えて常圧で水添する。触媒をろ去後瀘圧下
に溶媒を留去し、褐色油状の３−エトキシカルボニル−
４−（１−ナフチル）酪酸１．０４ｇを得る。この酪酸
１．０３ｇを乾燥塩化メチレン２０ｍＮに溶解し、■、
１”−カルボニルジイミダゾール０．６４ｇを加え、室
温で１時間攪拌後、モルホリン０．３５ｇを加え１５時
間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層を水、希塩酸次いで水で洗ったのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ベンゼン／酢酸エチル＝４／１）で精製し
、無色油状の２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリノカルボニル）プロピオン酸エチル０．８６ｇを得
る。このニスチル０．８４ｇに２規定水酸化ナトリウム
水溶液３ｒｒｉ１、エタノール５ｄを加え、室温で１６
時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加
え、中性部をエーテルで洗ったのち、水層に濃塩酸を加
えて酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層を飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、白色粉末状の２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオン酸０
．６９ｇを得る。
なお、上記で得たカルボン酸は、参考例１で得たカルボ
ン酸と物性（Ｒｆ、、ＭＳ、融点、ＩＲ，ＮＭＲ）が一
致した。
ン酸と物性（Ｒｆ、、ＭＳ、融点、ＩＲ，ＮＭＲ）が一
致した。
参考例 ３
参考例１と同様の方法により以下のカルボン酸を合成し
た。
た。
Ｒｆｔ： ０．７２
ＭＳ ： ＭＨ“、３２６
融 点： ４３〜４７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： Ｌ／ＣＯ１７２０，１５９５ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．９５〜１．
７０（ｍ、 ６Ｈ）、 ２゜５０〜３．８５（ｍ、
９Ｈ）、？Ｊ 〜８．１５（ｍ。
−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．９５〜１．
７０（ｍ、 ６Ｈ）、 ２゜５０〜３．８５（ｍ、
９Ｈ）、？Ｊ 〜８．１５（ｍ。
７Ｈ）
Ｒｆ、： ０．６４
Ｍ５ ： ＭＨ”、３１２
融 点：３０℃以下
ＩＲ（にＤｒ）： νｃ［ｌ １７２０．１６００
Ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ： １．７９
（ｔ、 ４Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、 ２．４〜２．６
（ｍ、 ２Ｈ） 、 ２．８〜３．９ （ｍ。
Ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ： １．７９
（ｔ、 ４Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、 ２．４〜２．６
（ｍ、 ２Ｈ） 、 ２．８〜３．９ （ｍ。
７Ｈ）、 ７．２〜８．２（ｍ、 ７Ｈ）Ｒｆ、 ：
０．７１ Ｍ５ ： ＭＨ”、５０１ 融 点 ＝ ４６〜４８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： νｃ０ １７２０． １６４０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ２．４〜３
．４（ｍ、 ｌ０Ｈ）、 ３．８０（ｄｄ。
０．７１ Ｍ５ ： ＭＨ”、５０１ 融 点 ＝ ４６〜４８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： νｃ０ １７２０． １６４０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ： ２．４〜３
．４（ｍ、 ｌ０Ｈ）、 ３．８０（ｄｄ。
ＩＨ，Ｊ＝３．８．１３．７Ｈｚ）、 ７．２〜８、１
５ （ｍ、 ７Ｈ） Ｒｆ、 ： ０．６６ Ｍ５− 旧（” 、２８６ 融 点： ４５〜５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： νｃｏ １７００． １６１０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： １．０
８（ｔ、 ３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、 ２．３〜２
．５５（ｍ、２Ｈ）、２４〜３．８（ｍ。
５ （ｍ、 ７Ｈ） Ｒｆ、 ： ０．６６ Ｍ５− 旧（” 、２８６ 融 点： ４５〜５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）： νｃｏ １７００． １６１０
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： １．０
８（ｔ、 ３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、 ２．３〜２
．５５（ｍ、２Ｈ）、２４〜３．８（ｍ。
５ｔｌ）、 ５．５１（ｓ、 １８）、 ７．２
５〜８、Ｈｍ、 ７Ｈ） 参考例 ４ シト ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボ
ニル）プロピオン酸０．８９ｇとし一ヒスチジンメチル
エステル２塩酸塩０．７９ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
ア瑞 ミド２３ｍｇに懸濁し、水冷攪拌下にジフェニルリン酸
アジド０．７０ｒａｉ２とトリエチルアミン１．５０ｍ
Ｎを加え、そのまま１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て、酢酸エチルで抽出後、水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物にエー
テルを加え、析出結晶をろ取し、白色粉末状のＮ−（２
−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボニ
ル）プロピオニル〕−し−ヒスチジンメチルエステル１
．２５ｇを得る。このエステル０．９８ｇをメタノール
１０ｍｊ２に溶解し、ヒドラジン１永和物０．５２ｇを
加え、室温で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で、Ｒｆ、
が０．４９に相当する部分を単離精製して、白色粉末状
のＮ−（２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ノカルボニル）プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジンヒドラ
ジド０．２３ｇを得る。
５〜８、Ｈｍ、 ７Ｈ） 参考例 ４ シト ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボ
ニル）プロピオン酸０．８９ｇとし一ヒスチジンメチル
エステル２塩酸塩０．７９ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
ア瑞 ミド２３ｍｇに懸濁し、水冷攪拌下にジフェニルリン酸
アジド０．７０ｒａｉ２とトリエチルアミン１．５０ｍ
Ｎを加え、そのまま１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て、酢酸エチルで抽出後、水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物にエー
テルを加え、析出結晶をろ取し、白色粉末状のＮ−（２
−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボニ
ル）プロピオニル〕−し−ヒスチジンメチルエステル１
．２５ｇを得る。このエステル０．９８ｇをメタノール
１０ｍｊ２に溶解し、ヒドラジン１永和物０．５２ｇを
加え、室温で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で、Ｒｆ、
が０．４９に相当する部分を単離精製して、白色粉末状
のＮ−（２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ノカルボニル）プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジンヒドラ
ジド０．２３ｇを得る。
融 点 ＝ １１５〜１１９℃
Ｒｆ、 ： ０．４９
Ｍ５ ： ＭＨ”、４７９
ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖＣＯ１６２０ＣＩＦ’参考例
５ 参考例４と同様の方法により以下のヒドラジドを合成し
た。
５ 参考例４と同様の方法により以下のヒドラジドを合成し
た。
シト
Ｒｆ、 ： ０．５３．０．５９
Ｍ５ ： ＭＨ”、 ４７７
融 点 ＝ ９０〜９７℃
ＩＲ（ＫＢｒ） ： ｖ ＣＯ１６１５ｃｍ−’シト
Ｒｆｌｏ： ０．５９
Ｍ５ ： Ｍａｌ”、４６３
融 点： ７９〜８４℃
ＩＲ（にＢｒ）： ｖＣＯ１６１０ｃｍ−’Ｎ−（２
−（１−ナフチルメチル）−３−（ジメチルカルバモイ
ル）プロピオニル〕−シー ヒスチジンヒドラシト Ｒｆ、 ： ０．３Ｂ、 ０．４４ Ｍ５ ： ＭＨ”、 ５０１ 融 点ニア８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖｃｏ １６２０ ｃｍ−’
Ｒｆ＋ ： ０．３６．０．４１ Ｍ５ ： ＭＨ”、４３７ 融 点 ＝ １５４〜１６１℃ ＩＲ（ＫＢｒ） 二 ν［：Ｑ １６２５
ｃｍ−’参考例 ６ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸 Ｎ−カルボベンゾキシ−し−ロイシナール２．８１ｇに
亜硫酸水素ナトリウム３．４３ｇの水２０ｍｇ溶液を加
え水冷下に１４時間攪拌する。この反応液にシアン化カ
リウム１．４１ｇの水５〇−溶液と酢酸エチル２０〇−
を加え室温で４時間攪拌する。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、無色油状の３−カルボベンゾキシ
アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンニトリル
２．５４ｇを得る。
−（１−ナフチルメチル）−３−（ジメチルカルバモイ
ル）プロピオニル〕−シー ヒスチジンヒドラシト Ｒｆ、 ： ０．３Ｂ、 ０．４４ Ｍ５ ： ＭＨ”、 ５０１ 融 点ニア８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）： ｖｃｏ １６２０ ｃｍ−’
Ｒｆ＋ ： ０．３６．０．４１ Ｍ５ ： ＭＨ”、４３７ 融 点 ＝ １５４〜１６１℃ ＩＲ（ＫＢｒ） 二 ν［：Ｑ １６２５
ｃｍ−’参考例 ６ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸 Ｎ−カルボベンゾキシ−し−ロイシナール２．８１ｇに
亜硫酸水素ナトリウム３．４３ｇの水２０ｍｇ溶液を加
え水冷下に１４時間攪拌する。この反応液にシアン化カ
リウム１．４１ｇの水５〇−溶液と酢酸エチル２０〇−
を加え室温で４時間攪拌する。酢酸エチル層を飽和食塩
水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、無色油状の３−カルボベンゾキシ
アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンニトリル
２．５４ｇを得る。
このニトリル５００ ■にジオキサン２０ｎｆと濃塩酸
２０ｍ７！の混液を加え、１２時間加熱還流する。減圧
下に溶媒を留去し残留結晶を陽イオンカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：２規定アンモニア水）により精製
し、無色結晶の（２ＲＳ、 ３Ｓ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸２５４ ｍｇ （２
Ｒ：２Ｓの比が約７二３の混合物〉を得る。
２０ｍ７！の混液を加え、１２時間加熱還流する。減圧
下に溶媒を留去し残留結晶を陽イオンカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：２規定アンモニア水）により精製
し、無色結晶の（２ＲＳ、 ３Ｓ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸２５４ ｍｇ （２
Ｒ：２Ｓの比が約７二３の混合物〉を得る。
融 点： １３７〜１４０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： νｃ０ １５７０ Ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（０，０） δ： ０．８〜１．０（ｍ、 ６）
１）、 １．２〜１．４（ｍ。
ＭＲ（０，０） δ： ０．８〜１．０（ｍ、 ６）
１）、 １．２〜１．４（ｍ。
２Ｈ）、 １．５５〜１．８（ｍ、 ＬＨ）、 ３．０
〜３、４（ｍ、 ＩＨ）、 ３．８９（ｄ、 ０．７Ｈ
，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、 ４．００（ｄ、 ０．３）１．
Ｊ＝３、３Ｈｚ） ＭＳ ： ＭＨ”、 １６２ 参考例 ７ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸１１０ ｍｇをメタノール１０Ｔｄ、
に溶解し、水冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込み一夜攪
拌する。
〜３、４（ｍ、 ＩＨ）、 ３．８９（ｄ、 ０．７Ｈ
，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、 ４．００（ｄ、 ０．３）１．
Ｊ＝３、３Ｈｚ） ＭＳ ： ＭＨ”、 １６２ 参考例 ７ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸１１０ ｍｇをメタノール１０Ｔｄ、
に溶解し、水冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込み一夜攪
拌する。
反応液を減圧下に濃縮乾固し、白色粉末状の（２Ｒ３゜
３Ｓ＞−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸メチル塩酸塩１５０ ｍｇを得る。
３Ｓ＞−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸メチル塩酸塩１５０ ｍｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ） ： ｖ ＣＯ１７４０ｃｒＶ ’Ｎ
ＭＲ（Ｄ２０） δ： ０．８５〜１．０（ｍ、 ６
Ｈ）、 １．４〜１．９（ｍ、 ３Ｈ）、 ３．６５〜
３．８（ｎ＋、 ＬＨ）。
ＭＲ（Ｄ２０） δ： ０．８５〜１．０（ｍ、 ６
Ｈ）、 １．４〜１．９（ｍ、 ３Ｈ）、 ３．６５〜
３．８（ｎ＋、 ＬＨ）。
３．８３（ｓ、 ３Ｈ）、 ４．４５〜４．７ （ｍ。
１Ｎ）
参考例 ８
（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸３．２２ｇとトリエチルアミン３．０
８ｔｄを水３０ｒｒｄ２に溶解し、２−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルア
セトニトリル５．４１ｇのジオキサン３０ｍＮ溶液を加
えたのち室温で１６時間攪拌する。反応液に水１００
ｒｒｌｌを加え、中性部を酢酸エチルで抽出除去したの
ち、水層にクエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗ったのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、淡黄色油状の（２Ｒ３，３Ｓ ）−３−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキサン酸５．１０ｇを得る。
メチルヘキサン酸３．２２ｇとトリエチルアミン３．０
８ｔｄを水３０ｒｒｄ２に溶解し、２−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルア
セトニトリル５．４１ｇのジオキサン３０ｍＮ溶液を加
えたのち室温で１６時間攪拌する。反応液に水１００
ｒｒｌｌを加え、中性部を酢酸エチルで抽出除去したの
ち、水層にクエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗ったのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、淡黄色油状の（２Ｒ３，３Ｓ ）−３−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキサン酸５．１０ｇを得る。
ＩＲ（液膜）： ＶＣロ １７１０． １６７５
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．８〜１．
０（＋ｎ、 ６Ｈ）、 １２〜１．８５（ｍ、
１２）１）、 ３．９５〜４．４（ｍ、 ２８）。
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ： ０．８〜１．
０（＋ｎ、 ６Ｈ）、 １２〜１．８５（ｍ、
１２）１）、 ３．９５〜４．４（ｍ、 ２８）。
４．８〜５．０（ｂｒ、 ＩＨ）、 ９．４〜１０
．４（ｂｒ、 ＬＨ） 参考例 ９ （２Ｒ３，３Ｓ＞−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩 （２Ｒ５，３）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキサン酸４．０ｇをインプロパツール５０ｍＮに
溶解し、水冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込み、乾燥ベ
ンゼン１００−を加えて、生成する水を除去しながら、
１０分間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、
白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩５．
７ｇを得る。
．４（ｂｒ、 ＬＨ） 参考例 ９ （２Ｒ３，３Ｓ＞−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩 （２Ｒ５，３）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキサン酸４．０ｇをインプロパツール５０ｍＮに
溶解し、水冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込み、乾燥ベ
ンゼン１００−を加えて、生成する水を除去しながら、
１０分間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、
白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩５．
７ｇを得る。
ＩＲ（ＫＢｒ） ： ｖ Ｃｏ １７２５ Ｃｍ
−’ＮＭＲ（Ｄ２０） δ： ０．８〜１．１（ｍ、
６Ｈ）、 １．２９（６，６Ｈ。
−’ＮＭＲ（Ｄ２０） δ： ０．８〜１．１（ｍ、
６Ｈ）、 １．２９（６，６Ｈ。
Ｊ＝６．６Ｈｚ）、 １．５〜２．０（ｍ、 ３Ｈ）。
３、６〜３．７５（ｍ、 ＩＨ）、 ４．３〜４．７（
ｍ、 ＬＨ）、 ５．０〜５．２（ｍ、 ＩＨ）実施例
１ スチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキＮ
−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカ
ルボニル）プロピオニル〕−し−ヒスチジンヒドラジド
５０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ、に溶
か １し、−２０℃で５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０６８ ｍＮ、続いて亜
硝酸イソアミル０．０１７ ｍＮを加えて攪拌する。ヒ
ドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃
まで下げてトリエチルアミン０．０４８ ｍｇで中和し
、Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ノカルボニル）プロピオニル］ −Ｌ−ヒスチジンアジ
ド溶液を調整する。別に（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル
塩酸塩２５■とトリエチルアミン０．０３２ ｍＮのＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２７２溶液に水冷下、先の
アジド冷溶液を滴下し、そのまま１６時間攪拌する。反
応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラ
ティブシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール＝５／１）で、Ｒｆ２が０．
５３に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ
３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）
−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル） −Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン酸イソプロピル４ ｍｇを得る。
ｍ、 ＬＨ）、 ５．０〜５．２（ｍ、 ＩＨ）実施例
１ スチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキＮ
−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカ
ルボニル）プロピオニル〕−し−ヒスチジンヒドラジド
５０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ、に溶
か １し、−２０℃で５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０６８ ｍＮ、続いて亜
硝酸イソアミル０．０１７ ｍＮを加えて攪拌する。ヒ
ドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃
まで下げてトリエチルアミン０．０４８ ｍｇで中和し
、Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリ
ノカルボニル）プロピオニル］ −Ｌ−ヒスチジンアジ
ド溶液を調整する。別に（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル
塩酸塩２５■とトリエチルアミン０．０３２ ｍＮのＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２７２溶液に水冷下、先の
アジド冷溶液を滴下し、そのまま１６時間攪拌する。反
応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラ
ティブシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール＝５／１）で、Ｒｆ２が０．
５３に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ
３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）
−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル） −Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン酸イソプロピル４ ｍｇを得る。
融 点＝ ９５〜９８℃
Ｒｆ、： ０．５９
Ｒｆ２： ０．５３
Ｍ５ ： ＭＨ“、６５０
実施例 ２
Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノ
カルボニル）プロピオニル〕−し一ヒスチジンヒドラジ
ド１０２．ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６−に
溶解し、−２０℃で５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド０．１３ｍ１．続いて亜硝酸イソ
アミル０．０４ｍｇを加えて攪拌する。ヒドラジドの消
失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで下げて、
トリエチルアミ：’０．１０ｍｊ！で中和し、Ｎ−［２
−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボニ
ル）プロピオニル〕−１し−ヒスチジンアジド溶液を調
整する。
カルボニル）プロピオニル〕−し一ヒスチジンヒドラジ
ド１０２．ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６−に
溶解し、−２０℃で５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド０．１３ｍ１．続いて亜硝酸イソ
アミル０．０４ｍｇを加えて攪拌する。ヒドラジドの消
失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで下げて、
トリエチルアミ：’０．１０ｍｊ！で中和し、Ｎ−［２
−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボニ
ル）プロピオニル〕−１し−ヒスチジンアジド溶液を調
整する。
別に（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘンサン酸メチル塩酸塩４７ｍｇとトリエチ
ルアミン０．１０ｍＮのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
３．４ｄ溶液に氷冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、そ
のまま１６時間攪拌する。反応液に、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
５−メチルヘンサン酸メチル塩酸塩４７ｍｇとトリエチ
ルアミン０．１０ｍＮのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
３．４ｄ溶液に氷冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、そ
のまま１６時間攪拌する。反応液に、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
メタノール＝１５／１）で、Ｒｆ、が０．５９に相当す
る部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−
３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリノカルボニル）プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジル
）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチ
ル２４ｍｇを得る。
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／
メタノール＝１５／１）で、Ｒｆ、が０．５９に相当す
る部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−
３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリノカルボニル）プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジル
）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチ
ル２４ｍｇを得る。
融 点 ： １０８〜１１３℃
Ｒｆ、 ： ０．５９
Ｒｆ２： ０．５２
ＭＳ ： Ｍ）Ｉ”、７１４
実施例 ３
（２Ｒ３，３Ｓ ） −３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン
酸２６１ ■、３０％メチルアミン水溶液０．１２ｍ１
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１７６ｍｇを
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄとテトラヒドロフラ
ン２ｄの混液に溶かし、水冷攪拌下にジシクロへキシル
カルボジイミド２０６ ｍｇを加え、そのまま１６時間
攪拌する。
ルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン
酸２６１ ■、３０％メチルアミン水溶液０．１２ｍ１
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１７６ｍｇを
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄとテトラヒドロフラ
ン２ｄの混液に溶かし、水冷攪拌下にジシクロへキシル
カルボジイミド２０６ ｍｇを加え、そのまま１６時間
攪拌する。
反応液を氷冷し、不溶物をろ去したのち、減圧下に溶媒
を留去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエン酸水
溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
を留去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエン酸水
溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ
）−３−ｔｅｒｔ−’ブチルオキシカルボニルアミノー
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド
２６７ ｍｇを得る。ＣＩＲ（ＫＢｒ） ：ｖ ＣＯ１
６９０，１６２５ｃｍ−’ 〕上記アミド２６０■をメ
タノール５ｍｊ２に溶解し、２規定塩酸２ｒｒｉｌを加
え室温で１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、白
色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド塩酸塩１８
９■を得る。［：ＩＲ（ＫＢｒ）ニジＣＯ１６５０Ｃｍ
−’） 一方、Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒ
ドラジド１３０ ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２ｄに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾燥
塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１８ｒｒ
１Ｎ、続いて亜硝酸イソアミル０．０４４−を加える。
）−３−ｔｅｒｔ−’ブチルオキシカルボニルアミノー
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド
２６７ ｍｇを得る。ＣＩＲ（ＫＢｒ） ：ｖ ＣＯ１
６９０，１６２５ｃｍ−’ 〕上記アミド２６０■をメ
タノール５ｍｊ２に溶解し、２規定塩酸２ｒｒｉｌを加
え室温で１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、白
色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド塩酸塩１８
９■を得る。［：ＩＲ（ＫＢｒ）ニジＣＯ１６５０Ｃｍ
−’） 一方、Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒ
ドラジド１３０ ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２ｄに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾燥
塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１８ｒｒ
１Ｎ、続いて亜硝酸イソアミル０．０４４−を加える。
ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０
℃まで下げてトリエチルアミン０．１２ｍ１で中和し、
Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノ
カルボニル）プロピオニル］ −Ｌ−ヒスチジンアジド
溶液を調整する。別に、（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミ
ド塩酸塩６０ｍｇとトリエチルアミン０．０３９−の乾
燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルアミド２−溶液に水冷下、先の
アジド冷溶液を滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
℃まで下げてトリエチルアミン０．１２ｍ１で中和し、
Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノ
カルボニル）プロピオニル］ −Ｌ−ヒスチジンアジド
溶液を調整する。別に、（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミ
ド塩酸塩６０ｍｇとトリエチルアミン０．０３９−の乾
燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルアミド２−溶液に水冷下、先の
アジド冷溶液を滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラティブシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
／メタノール＝５／１）で、Ｒｆ、が０．３２に相当す
る部分を単離精製して、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）
−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリノカルボニル）プロピオニル〕＝シー ヒスチジ
ル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル
メチルアミド２２ｍｇを得る。
ゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
／メタノール＝５／１）で、Ｒｆ、が０．３２に相当す
る部分を単離精製して、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）
−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モ
ルホリノカルボニル）プロピオニル〕＝シー ヒスチジ
ル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイル
メチルアミド２２ｍｇを得る。
融 点＝ １２３〜１２８℃
Ｒｆｌ ： ０．４７
Ｒｆｚ ： ＯＪ２
ＭＳ ： ＭＨ”、６２１
実施例 ４
（２Ｒ３，３Ｓ ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
４３０ ｍｇ。
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
４３０ ｍｇ。
イソプロピルアミン０．３３Ｉｕｉ２および１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール４５１ ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ｍｊ２とテトラヒドロフラン２−の混
液に溶かし、水冷攪拌下にジシクロへキシルカルボジイ
ミド４１８ ｍｇを加え、そのまま１６時間攪拌する。
キシベンゾトリアゾール４５１ ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ｍｊ２とテトラヒドロフラン２−の混
液に溶かし、水冷攪拌下にジシクロへキシルカルボジイ
ミド４１８ ｍｇを加え、そのまま１６時間攪拌する。
反応液を氷冷し、不溶物をろ去したのち、減圧下に溶媒
を留去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエン酸水
溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
を留去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエン酸水
溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の（２Ｒ３，３Ｓ ）
−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルイソプロピルアミ
ド４２８ ｍｇを得る。（ＩＲ（ＫＢｒ）ニジｃｏ
１６８５． １６３０ Ｃｍ−’）上記アミド４２０
■をメタノール１０−に溶解し、２規定塩酸４ｄを加
え室温で１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、白
色粉末状の（２Ｒ３，３５）、−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサノイルイソプロピルアミド塩
酸塩１７１ｍｇを得る。（ＩＲ（ＫＢｒ） ： ｖ
ＣＯ１６４０ｃｍ−’ ）一方、Ｎ−（２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−シー ヒスチジンヒドラジド１６０■を乾燥Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄに懸濁し、−２０℃で
攪拌下に５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド０．２１ｍｇ、続いて亜硝酸イソアミル０．
０５４ ｒｒｌｌを加える。ヒドラジドの消失を確認し
た後、反応液の温度を一３０℃まで下げてトリエチルア
ミン０．１５ｍｊ２で中和し、Ｎ−（２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニ
ル〕礼−ヒスチジンアジド溶液を調整する。別に、（２
Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサノイルイソプロピルアミド塩酸塩８０ｍｇとト
リエチルアミン０．０４７ ｍＮの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ｄ溶液に水冷下、先のアジド冷溶液を
滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物に５％炭酸水素す） ＋Ｊウム水溶液を加えて酢酸
エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物をプレパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）で
、Ｒｆ２が０．４７に相当する部分を単離精製し、白色
粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサノイルイソプロピルアミド４７ｍｇを
得る。
−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルイソプロピルアミ
ド４２８ ｍｇを得る。（ＩＲ（ＫＢｒ）ニジｃｏ
１６８５． １６３０ Ｃｍ−’）上記アミド４２０
■をメタノール１０−に溶解し、２規定塩酸４ｄを加
え室温で１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、白
色粉末状の（２Ｒ３，３５）、−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサノイルイソプロピルアミド塩
酸塩１７１ｍｇを得る。（ＩＲ（ＫＢｒ） ： ｖ
ＣＯ１６４０ｃｍ−’ ）一方、Ｎ−（２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオ
ニル〕−シー ヒスチジンヒドラジド１６０■を乾燥Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄに懸濁し、−２０℃で
攪拌下に５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド０．２１ｍｇ、続いて亜硝酸イソアミル０．
０５４ ｒｒｌｌを加える。ヒドラジドの消失を確認し
た後、反応液の温度を一３０℃まで下げてトリエチルア
ミン０．１５ｍｊ２で中和し、Ｎ−（２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニ
ル〕礼−ヒスチジンアジド溶液を調整する。別に、（２
Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサノイルイソプロピルアミド塩酸塩８０ｍｇとト
リエチルアミン０．０４７ ｍＮの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ｄ溶液に水冷下、先のアジド冷溶液を
滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物に５％炭酸水素す） ＋Ｊウム水溶液を加えて酢酸
エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物をプレパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）で
、Ｒｆ２が０．４７に相当する部分を単離精製し、白色
粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサノイルイソプロピルアミド４７ｍｇを
得る。
融 点＝ １０８〜１１３℃
Ｒｆｌ： ０．６７
Ｒｆ２ ： ０．４７
Ｍ５ ： ＭＨ”、６４９
実施例 ５
Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリジノ
カルボニル）フロピオニル） −Ｌ−ヒスチジンヒドラ
ジド２４０■を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３−
に懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾燥塩化水素
／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３２７２、続いて
亜硝酸イソアミル０．０８−を加える。ヒドラジドの消
失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで下げてト
リエチルアミ７０．２３ｒｄで中和し、Ｎ−［：２−
（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリジノカルボニル
）プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整
する。別に（２Ｒ３，３３）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩１２０
ｍｇとトリエチルアミン０．０７−の乾燥Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２ｄ溶液に水冷下、先のアジド冷溶
液を滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し
、残留物に５％炭酸水素す） ＩＪウム水溶液を加えて
、酢酸エチルで抽出し、ついで飽和食塩水で洗った後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラッシニ力ラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／
１）で、Ｒｆ、が０．６３に相当する部分を単離精製し
、白色粉末状の（２ＲＳ、 ３Ｓ）−３−（Ｎ−〔２−
（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリジノカルボニル
）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル１８ｍｇを
得る。
カルボニル）フロピオニル） −Ｌ−ヒスチジンヒドラ
ジド２４０■を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３−
に懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾燥塩化水素
／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３２７２、続いて
亜硝酸イソアミル０．０８−を加える。ヒドラジドの消
失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで下げてト
リエチルアミ７０．２３ｒｄで中和し、Ｎ−［：２−
（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリジノカルボニル
）プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整
する。別に（２Ｒ３，３３）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩酸塩１２０
ｍｇとトリエチルアミン０．０７−の乾燥Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２ｄ溶液に水冷下、先のアジド冷溶
液を滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し
、残留物に５％炭酸水素す） ＩＪウム水溶液を加えて
、酢酸エチルで抽出し、ついで飽和食塩水で洗った後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラッシニ力ラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／
１）で、Ｒｆ、が０．６３に相当する部分を単離精製し
、白色粉末状の（２ＲＳ、 ３Ｓ）−３−（Ｎ−〔２−
（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリジノカルボニル
）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル１８ｍｇを
得る。
融 点： ９１〜９７℃
Ｒｆ＋ ： ０，６３
Ｒｆ２： ０．５４
Ｍ５ ： ＭＨ”、６４８
実施例 ６
（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−（２−（１−ナフチメチ
ル）−３−（ピペリジノカルボニル）プロピオニル）−
Ｌ−１＝スチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン酸メチル Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリジノ
カルボニル）プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジンヒドラジ
ド２００■を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２−に
懸濁し、−２０℃で攪拌下に５８１規定乾燥塩化水素／
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２６ｒｎｌ、続いて
亜硝酸イソアミル０．０６６ ｒｎｌを加える。ヒドラ
ジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで
下げてトリエチルアミン０．１９−で中和し、Ｎ−［：
２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリジノカルボ
ニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調
整する。別に（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩８８ｍｇと
トリエチルアミン０．０５８ ｍｌの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２ｒａｅ溶液に氷冷下、先のアジド冷
溶液を滴下し、１６時冊攪拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢
酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）
で、Ｒｆ、が０，５４に相当する部分を単離精製し、白
色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−
ナフチルメチル）−３−（ピペリジノカルボニル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ビスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸メチル１４１ ｍｇを得る。
ル）−３−（ピペリジノカルボニル）プロピオニル）−
Ｌ−１＝スチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン酸メチル Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリジノ
カルボニル）プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジンヒドラジ
ド２００■を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２−に
懸濁し、−２０℃で攪拌下に５８１規定乾燥塩化水素／
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２６ｒｎｌ、続いて
亜硝酸イソアミル０．０６６ ｒｎｌを加える。ヒドラ
ジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで
下げてトリエチルアミン０．１９−で中和し、Ｎ−［：
２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリジノカルボ
ニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調
整する。別に（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩８８ｍｇと
トリエチルアミン０．０５８ ｍｌの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２ｒａｅ溶液に氷冷下、先のアジド冷
溶液を滴下し、１６時冊攪拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢
酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）
で、Ｒｆ、が０，５４に相当する部分を単離精製し、白
色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−
ナフチルメチル）−３−（ピペリジノカルボニル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ビスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸メチル１４１ ｍｇを得る。
融 点＝ ９１〜９７℃
Ｒｆ、 ： ０．５４
Ｒｆ２ ：０．４４
Ｍ５ ： ＭＨ”、 ６２０
実施例 ７
（２Ｒ３，３Ｓ ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
２６１ｍｇ。
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
２６１ｍｇ。
３０％メチルアミン水溶液０．１２ｍ１．および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１７６ ■をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２ｄとテトラヒドロフラン２−の混液
に溶かし、水冷攪拌下にジシクロへキシルカルボジイミ
ド２０６■を加え、そのまま１６時間攪拌する。
ドロキシベンゾトリアゾール１７６ ■をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２ｄとテトラヒドロフラン２−の混液
に溶かし、水冷攪拌下にジシクロへキシルカルボジイミ
ド２０６■を加え、そのまま１６時間攪拌する。
反応液を氷冷し、不溶物をろ去したのち、減圧下に溶媒
を留去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエン酸水
溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
を留去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエン酸水
溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（２Ｒ３，３３）
−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド２６
７ ｍｇを得る。（ＩＲ（ＫＢｒ）：ｖｃｏ １６９
０．１６２５ ｃｍ−’）上記アミド２６０ ■をメ
タノール５ｄに溶解し、２規定塩酸２ｄを加え室温で１
６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイルメチルアミド塩酸塩１８９■を得る
。（ＩＲ（ＫＢｒ） ニジｃｏ １６５０ ｃｍ−
’ ］ 一方、Ｎ−、Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピ
ペリジノカルボニル）プロピオニルツーシーヒスチジン
ヒドラジド１２６ ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２ｄに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾
燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．ＩＬｄ
、続いて亜硝酸イソアミル０．０４２ ｎｔｊ２を加え
る。ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一
３０℃まで下げてトリエチルアミン０．１２ｍＮで中和
し、Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリ
ジノカルボニル）プロピオニル〕−し−ヒスチジンアジ
ド溶液を調整する。別に、（２ＲＳ、 ３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチル
アミド塩酸塩５６ｍｇとトリエチルアミン０．０３６
ｒｎｌの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルアミド２ｍｌ溶液に
水冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、１６時間攪拌する
。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素す）
＋Ｊウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽
和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。
−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド２６
７ ｍｇを得る。（ＩＲ（ＫＢｒ）：ｖｃｏ １６９
０．１６２５ ｃｍ−’）上記アミド２６０ ■をメ
タノール５ｄに溶解し、２規定塩酸２ｄを加え室温で１
６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の
（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイルメチルアミド塩酸塩１８９■を得る
。（ＩＲ（ＫＢｒ） ニジｃｏ １６５０ ｃｍ−
’ ］ 一方、Ｎ−、Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピ
ペリジノカルボニル）プロピオニルツーシーヒスチジン
ヒドラジド１２６ ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２ｄに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾
燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．ＩＬｄ
、続いて亜硝酸イソアミル０．０４２ ｎｔｊ２を加え
る。ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一
３０℃まで下げてトリエチルアミン０．１２ｍＮで中和
し、Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピペリ
ジノカルボニル）プロピオニル〕−し−ヒスチジンアジ
ド溶液を調整する。別に、（２ＲＳ、 ３Ｓ）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチル
アミド塩酸塩５６ｍｇとトリエチルアミン０．０３６
ｒｎｌの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルアミド２ｍｌ溶液に
水冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、１６時間攪拌する
。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素す）
＋Ｊウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽
和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：りロロホルム／
メタノール＝１５／Ｌ）で、Ｒｆ、が０．５１に相当す
る部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−
３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピペ
リジノカルボニル）プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジル
）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメ
チルアミド５０■を得る。
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：りロロホルム／
メタノール＝１５／Ｌ）で、Ｒｆ、が０．５１に相当す
る部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−
３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピペ
リジノカルボニル）プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジル
）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメ
チルアミド５０■を得る。
融 点： １２４〜１３０℃
Ｒｆｌ： ０．５１
Ｒｆ２： ０．４１
Ｍ５ ： Ｍｔｌ”、６１９
実施例 ８
サン酸メチル
Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル）−３−（ピロリジノ
カルボニル）プロピオニル〕−し一ヒスチジンヒドラジ
ド８０■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄに溶かし
、−２０℃で５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド０．１２ｄ、続いて亜硝酸イソアミル０
．０２８ ｍｌを加えて攪拌する。ヒドラジドの消失を
確認した後、反応液の温度を一３０℃まで下げてトリエ
チルアミン０．０７８ ｒｒｉｌで中和し、Ｎ−［２−
（１−ナフチルメチル）−３−（ピロリジノカルボニル
）プロピオニルツーシー ヒスチジンアジド溶液を調整
する。
カルボニル）プロピオニル〕−し一ヒスチジンヒドラジ
ド８０■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄに溶かし
、−２０℃で５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド０．１２ｄ、続いて亜硝酸イソアミル０
．０２８ ｍｌを加えて攪拌する。ヒドラジドの消失を
確認した後、反応液の温度を一３０℃まで下げてトリエ
チルアミン０．０７８ ｒｒｉｌで中和し、Ｎ−［２−
（１−ナフチルメチル）−３−（ピロリジノカルボニル
）プロピオニルツーシー ヒスチジンアジド溶液を調整
する。
別に、（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩３７■とトリエチ
ルアミ１０．０５３ ｒｌｌｌのＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ｒｒｉＮ溶液に水冷下、先のアジド冷溶液を
滴下し、そのまま１６時間攪拌する。反応液に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩３７■とトリエチ
ルアミ１０．０５３ ｒｌｌｌのＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ｒｒｉＮ溶液に水冷下、先のアジド冷溶液を
滴下し、そのまま１６時間攪拌する。反応液に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラティブシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
／メタノール／水＝８／３／１の下層）で、Ｒｆ、が０
．５２に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の（２
Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル
）−３−（ピロリジノカルボニル）プロピオニル） −
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサン酸メチル３６ｍｇを得る。
ゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
／メタノール／水＝８／３／１の下層）で、Ｒｆ、が０
．５２に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の（２
Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル
）−３−（ピロリジノカルボニル）プロピオニル） −
Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサン酸メチル３６ｍｇを得る。
融 点 ＝ ９９〜１０２℃
ＲＬ ： ０．５２
Ｒｆ２： ０．４８
Ｍ５ ： ＭＨ”、６０６
実施例 ９
サン酸メチル
Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（ジメチルカ
ルバモイル）フロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒドラジ
ド１００ ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５
−に溶解し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾燥塩化水
素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１５７２、続い
て亜硝酸イソアミルＱ、Ｑ４ｍｊ！を加える。ヒドラジ
ドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで下
げてトリエチルアミン０．１１−で中和し、Ｎ−Ｃ２−
（１ナフチルメチル）−３−（ジメチルカルバモイル）
プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整す
る。別に、（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩５０ｍｇとト
リエチルアミン０．０４ｍ１の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｄ溶液に、゛氷冷下、先のアジド冷溶液を
滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物に５％炭酸水素す） ＩＪウム水溶液を加えて酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
ルバモイル）フロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒドラジ
ド１００ ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５
−に溶解し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾燥塩化水
素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１５７２、続い
て亜硝酸イソアミルＱ、Ｑ４ｍｊ！を加える。ヒドラジ
ドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで下
げてトリエチルアミン０．１１−で中和し、Ｎ−Ｃ２−
（１ナフチルメチル）−３−（ジメチルカルバモイル）
プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整す
る。別に、（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩５０ｍｇとト
リエチルアミン０．０４ｍ１の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｄ溶液に、゛氷冷下、先のアジド冷溶液を
滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物に５％炭酸水素す） ＩＪウム水溶液を加えて酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラティプシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロホルム／
メタノール／水＝８／３／１の下層）で、ＲｆＩが０．
６９に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ
３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）
−３−（ジメチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸メチル２０ｍｇを得る。
ゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：クロホルム／
メタノール／水＝８／３／１の下層）で、ＲｆＩが０．
６９に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の（２Ｒ
３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）
−３−（ジメチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸メチル２０ｍｇを得る。
融 点： １１７〜１２１℃
Ｒｆ、： ０．６９
Ｒｆ２： ０．６８
Ｍ５ ： Ｍｌ”、５８０
実施例 １０
ン酸メチル
Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（エチルカル
バモイル）プロピオニル〕−し−ヒスチジンヒドラジド
２０７ ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｒ
ｎ１に懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾燥塩化
水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３０ ｏｆ
、続いて亜硝酸イソアミル０．０７６−を加える。ヒド
ラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃ま
で下げてトリエチルアミン０．２２℃ｍ７！で中和し、
Ｎ−［：２− （１−ナフチルメチル）−３−（エチル
カルバモイル）フロピオニル）−Ｌ−ヒスチジンアジド
溶液を調整する。
バモイル）プロピオニル〕−し−ヒスチジンヒドラジド
２０７ ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｒ
ｎ１に懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾燥塩化
水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３０ ｏｆ
、続いて亜硝酸イソアミル０．０７６−を加える。ヒド
ラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃ま
で下げてトリエチルアミン０．２２℃ｍ７！で中和し、
Ｎ−［：２− （１−ナフチルメチル）−３−（エチル
カルバモイル）フロピオニル）−Ｌ−ヒスチジンアジド
溶液を調整する。
別に、（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩１００■とトリエ
チルアミン０．６６ｒｒｉｌの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ｄ溶液に水冷下、先のアジド溶液を滴下し
、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽
出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で、Ｒｆ、が
０．４３に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の（
２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（エチルカルバモイル）フロピオニル〕−Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン酸メチル７７ｍｇを得る。
−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩１００■とトリエ
チルアミン０．６６ｒｒｉｌの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ｄ溶液に水冷下、先のアジド溶液を滴下し
、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽
出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で、Ｒｆ、が
０．４３に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の（
２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（エチルカルバモイル）フロピオニル〕−Ｌ
−ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン酸メチル７７ｍｇを得る。
融 点： １０３〜１０８℃
Ｒｆｌ： ０．４３
ｏｆ２： ０．３２
Ｍ５ ： Ｍ）ｌ”、５８０
実施例 １１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スタチン（
市販Ｎ００ｍｇを乾燥メタノール２０ｍｇに溶解し、水
冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込んだ後、室温にもどし
一夜反応させる。減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油状
のスタチンメチルエステル塩酸塩８１ｍｇを得る。（：
ＩＲＣ液ＩＩ！り ： νｃ０ １７２５ ｃｍ−
’ ”１一方、Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル）−３
−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−し−ヒス
チジンヒドラジド４８ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ｒｒ１１に懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．
１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルアミド０．
０６５ ｒｒｌｌ、、続いて亜硝酸イソアミル０．０１
６ ｍｆｆ１を加える。ヒドラジドの消失を確認した後
、反応液の温度を一３０℃まで下げてトリエチルアミン
０．０４６ ｍｌで中和し、Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチル
メチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル
〕−シー ヒスチジンアジド溶液を調整する。別にスタ
チンメチルエステル塩酸塩２３ｍｇとトリエチルアミン
０．０３１ ｍＮの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１−溶液に水冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、１６時
間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸
水素す） ＩＪウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出す
る。次いで飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレ
パラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィ゛−（展開
溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）で、Ｒｆ２
が０．５１に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の
Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノ
カルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−スタチ
ンメチルエステル５ ｍｇを得る。
市販Ｎ００ｍｇを乾燥メタノール２０ｍｇに溶解し、水
冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込んだ後、室温にもどし
一夜反応させる。減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油状
のスタチンメチルエステル塩酸塩８１ｍｇを得る。（：
ＩＲＣ液ＩＩ！り ： νｃ０ １７２５ ｃｍ−
’ ”１一方、Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル）−３
−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−し−ヒス
チジンヒドラジド４８ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ｒｒ１１に懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．
１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルアミド０．
０６５ ｒｒｌｌ、、続いて亜硝酸イソアミル０．０１
６ ｍｆｆ１を加える。ヒドラジドの消失を確認した後
、反応液の温度を一３０℃まで下げてトリエチルアミン
０．０４６ ｍｌで中和し、Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチル
メチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル
〕−シー ヒスチジンアジド溶液を調整する。別にスタ
チンメチルエステル塩酸塩２３ｍｇとトリエチルアミン
０．０３１ ｍＮの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１−溶液に水冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、１６時
間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸
水素す） ＩＪウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出す
る。次いで飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレ
パラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィ゛−（展開
溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）で、Ｒｆ２
が０．５１に相当する部分を単離精製し、白色粉末状の
Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノ
カルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−スタチ
ンメチルエステル５ ｍｇを得る。
融 点： ９８〜１０３℃
Ｒｆｌ： ０．５４
Ｒｒ、 ： ０．５１
Ｍ５ ： ＭＨ”、 ６３６
実施例 １２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スタチン（
市販）１００ｍｇをインプロパツール５ｄに溶解し、水
冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込んだ後、乾燥ベンゼン
５Ｉ［Ｌ１２を加え、生成する水を除去しながら１０分
間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油状
のスタチンイソプロピルエステル塩酸塩９０ｍｇを得る
。［ＩＲ（液膜）： ｖｃｏ １７２０ ｃｍ−’］一
方、Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒド
ラジド９４ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
ｍｆに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾燥塩化
水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１３ａｌｌ！
、続いて亜硝酸イソアミル０．０３１−を加える。ヒド
ラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃ま
で下げてトリエチルアミン０．０９−で中和し、Ｎ−Ｃ
２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボ
ニル）プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を
調整する。別にスタチンイソプロピルエステル塩酸塩５
０ｍｇとトリエチルアミン０．０６ｍ７！の乾燥Ｎ、
Ｎ−ジメチホルムアミド１ｍｌ溶液に水冷下、先のアジ
ド冷溶液を滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗ったのち
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をプレパラティブシリカゲル薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５
／１）で、Ｒｆ２が０．５９に相当する部分を単離精製
し、白色粉末状のＮ−（２−（１−ナフチルメチル）−
３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒ
スチジル−スタチンイソプロピルエステル４５■を得る
。
市販）１００ｍｇをインプロパツール５ｄに溶解し、水
冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込んだ後、乾燥ベンゼン
５Ｉ［Ｌ１２を加え、生成する水を除去しながら１０分
間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、無色粘性油状
のスタチンイソプロピルエステル塩酸塩９０ｍｇを得る
。［ＩＲ（液膜）： ｖｃｏ １７２０ ｃｍ−’］一
方、Ｎ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホ
リノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒド
ラジド９４ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
ｍｆに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾燥塩化
水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１３ａｌｌ！
、続いて亜硝酸イソアミル０．０３１−を加える。ヒド
ラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃ま
で下げてトリエチルアミン０．０９−で中和し、Ｎ−Ｃ
２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボ
ニル）プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を
調整する。別にスタチンイソプロピルエステル塩酸塩５
０ｍｇとトリエチルアミン０．０６ｍ７！の乾燥Ｎ、
Ｎ−ジメチホルムアミド１ｍｌ溶液に水冷下、先のアジ
ド冷溶液を滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗ったのち
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をプレパラティブシリカゲル薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５
／１）で、Ｒｆ２が０．５９に相当する部分を単離精製
し、白色粉末状のＮ−（２−（１−ナフチルメチル）−
３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒ
スチジル−スタチンイソプロピルエステル４５■を得る
。
融 点：９４〜９８℃
Ｒｆｌ： ０．６１
Ｒｆｔ ： ０．５９
Ｍ５ ： ＡＩＨ”、 ６６４
実施例 １３
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スタチン（
市販）１００ｍｇとイソアミルアミン４２ｍｇを、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｇとテトラヒドロフラ
ン３ｒｒ１１の混液に溶解し、水冷攪拌下に１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール７９■、続いてジシクロへキシ
ルカルボジイミド８３ｍｇを加え、そのまま１６時間攪
拌する。析出結晶をろ去したのち、減圧下に溶媒を留去
し、残留物に酢酸エチルを加え水冷後さらに析出した結
晶をろ去する。酢酸エチル層を５％炭酸水素す） ＋Ｊ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラッシコ力ラムクロマトグラフィーく溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、
無色粘性油状のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）スタチルイソアミルアミド１３２ ｍｇを得る。（
ＩＲ（液膜）；νＣ０１６８５，１６４０Ｃｍ−’Ｅ このアミド１３０ｍｇをメタノール１０ｍ１ｌ’に溶解
し、２規定塩酸２ｍ１２を加え、室温で１６時間攪拌す
る。
市販）１００ｍｇとイソアミルアミン４２ｍｇを、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｇとテトラヒドロフラ
ン３ｒｒ１１の混液に溶解し、水冷攪拌下に１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール７９■、続いてジシクロへキシ
ルカルボジイミド８３ｍｇを加え、そのまま１６時間攪
拌する。析出結晶をろ去したのち、減圧下に溶媒を留去
し、残留物に酢酸エチルを加え水冷後さらに析出した結
晶をろ去する。酢酸エチル層を５％炭酸水素す） ＋Ｊ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルフラッシコ力ラムクロマトグラフィーく溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、
無色粘性油状のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）スタチルイソアミルアミド１３２ ｍｇを得る。（
ＩＲ（液膜）；νＣ０１６８５，１６４０Ｃｍ−’Ｅ このアミド１３０ｍｇをメタノール１０ｍ１ｌ’に溶解
し、２規定塩酸２ｍ１２を加え、室温で１６時間攪拌す
る。
減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状のスタチルイソアミ
ルアミド塩酸塩５７ｍｇを得る。〔ｌＲ（液膜）：ｖｃ
ｏ １６３５ ｃｍ−’ 〕 一方、Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリノカルボニル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジンヒ
ドラジド５７ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
２−に懸濁し、−２０℃で攪拌下に５，１ 規定乾燥
塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０７６
ｄ。
ルアミド塩酸塩５７ｍｇを得る。〔ｌＲ（液膜）：ｖｃ
ｏ １６３５ ｃｍ−’ 〕 一方、Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−３−（モル
ホリノカルボニル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジンヒ
ドラジド５７ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
２−に懸濁し、−２０℃で攪拌下に５，１ 規定乾燥
塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０７６
ｄ。
続いて亜硝酸イソアミル０．０１９−を加える。ヒドラ
ジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで
下げてトリエチルアミン０．０５５ ｍｇで中和し、Ｎ
−［２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカ
ルボニル）プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジンアジド溶
液を調整する。別に、スタチルイソアミルアミド塩酸塩
３５ｍｇとトリエチルアミン０．０１７７２の乾燥Ｎ。
ジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで
下げてトリエチルアミン０．０５５ ｍｇで中和し、Ｎ
−［２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノカ
ルボニル）プロピオニル） −Ｌ−ヒスチジンアジド溶
液を調整する。別に、スタチルイソアミルアミド塩酸塩
３５ｍｇとトリエチルアミン０．０１７７２の乾燥Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド２−溶液に水冷下、先のアジ
ド冷溶液を滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をプレパラティブシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／
１）で、Ｒｆｚが０．４８に相当する部分を単離精製し
、白色粉末状のＮ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３
−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−シー ヒ
スチジルースタチルイソアミルアミド１１ｍｇを得る。
ド冷溶液を滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をプレパラティブシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／
１）で、Ｒｆｚが０．４８に相当する部分を単離精製し
、白色粉末状のＮ−Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３
−（モルホリノカルボニル）プロピオニル〕−シー ヒ
スチジルースタチルイソアミルアミド１１ｍｇを得る。
融 点： ９９〜１０６℃
Ｒｆ、：Ｑ。６９
Ｒｆａ：０１４８
Ｍ５ ： ＭＨ”、６９１
実施例 １４
ヒトレニン−羊レニン基質でのレニン活性阻害作用
ｐＨ７，４の１２５ ｍＭ ピロフォスフェート緩衝液
（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ） ２０
０Ｊ１ｇとアンジオテンシン変換酵素阻害剤として２０
ｍＭのし一フェニルアラニルーＬ−アラニル−Ｌ−プロ
リンの水溶液２５ｄ、 ２０００ｎｇアンジオテンシン
Ｉ当量／−の部分精製羊レニン基質５０ｄ、脱イオン水
１５０通と本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液
５０ｄまたはコントロール群としてジメチルスルホキシ
ド５０ｄの溶液中に２０〜３０ ｎｇアンジオテンシン
Ｉ／ｍｅ／時間の精製ヒトレニン２５ｄを加え、３７℃
の水浴中で１５分間インキニベート（ｉｎｃｕｂａｔｅ
） シたのち、この反応液を１００℃の水浴中に５分間
入れ、反応を停止する。
（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ） ２０
０Ｊ１ｇとアンジオテンシン変換酵素阻害剤として２０
ｍＭのし一フェニルアラニルーＬ−アラニル−Ｌ−プロ
リンの水溶液２５ｄ、 ２０００ｎｇアンジオテンシン
Ｉ当量／−の部分精製羊レニン基質５０ｄ、脱イオン水
１５０通と本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液
５０ｄまたはコントロール群としてジメチルスルホキシ
ド５０ｄの溶液中に２０〜３０ ｎｇアンジオテンシン
Ｉ／ｍｅ／時間の精製ヒトレニン２５ｄを加え、３７℃
の水浴中で１５分間インキニベート（ｉｎｃｕｂａｔｅ
） シたのち、この反応液を１００℃の水浴中に５分間
入れ、反応を停止する。
冷却後２００ ｄを分取し、レニン添加によって生成さ
れたアンジオテンシンエの量をラジオイムノアッセイ
（ｒａｄｉｏｉｎ＋ｍｕｎｏ ａｓｓａｙ）法で定量し
、下式により阻害活性を求めた。
れたアンジオテンシンエの量をラジオイムノアッセイ
（ｒａｄｉｏｉｎ＋ｍｕｎｏ ａｓｓａｙ）法で定量し
、下式により阻害活性を求めた。
阻害活性（％）＝
コントロール 本発明の化合物
上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣｓｏ ）を求め、その結果を以下に示す。
濃度（ＩＣｓｏ ）を求め、その結果を以下に示す。
化合物名 ＩＣ５ｏ値（モル）化合物名
ＩＣ５ｏ値（モル）化合物名
ＩＣ５ｏ値（モル）ド 実施例 １５ ヒト高レニン血漿におけるレニン活性阻害作用ヒト高レ
ニン血漿５００ ｄに１４ ｍＭ ＢＤＴＡ ２ Ｎａ
と０．３％ネオマイシン硫酸を含むｐｔ１７．０の
０．５Ｍ ！Ｊン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂ
ｕｆｆｅｒ） ３５０Ｊｌｌ、アンジオテンシン変換酵
素阻害剤として２０ ｍＭのし一フェニルアラニルーし
一アラニルーし一プロリンの水溶液５０成、および本発
明の化合物のジメチルスルホキシド溶液 １００４また
はコントロール群としてジメチルスルホキシド１００成
を加える。この反応液のうち、２００ ｄを４℃の水浴
中に入れ、残った８００Ｉを３７℃の水浴中で６０分間
インキュベートする。
ＩＣ５ｏ値（モル）化合物名
ＩＣ５ｏ値（モル）ド 実施例 １５ ヒト高レニン血漿におけるレニン活性阻害作用ヒト高レ
ニン血漿５００ ｄに１４ ｍＭ ＢＤＴＡ ２ Ｎａ
と０．３％ネオマイシン硫酸を含むｐｔ１７．０の
０．５Ｍ ！Ｊン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂ
ｕｆｆｅｒ） ３５０Ｊｌｌ、アンジオテンシン変換酵
素阻害剤として２０ ｍＭのし一フェニルアラニルーし
一アラニルーし一プロリンの水溶液５０成、および本発
明の化合物のジメチルスルホキシド溶液 １００４また
はコントロール群としてジメチルスルホキシド１００成
を加える。この反応液のうち、２００ ｄを４℃の水浴
中に入れ、残った８００Ｉを３７℃の水浴中で６０分間
インキュベートする。
３７℃でインキュベートした反応液より２００４を分取
し、ただちに氷冷し水浴中でインキュベートした反応液
と共にアンジオテンシンＩ量をラジオイムノアッセイ法
で定量する。
し、ただちに氷冷し水浴中でインキュベートした反応液
と共にアンジオテンシンＩ量をラジオイムノアッセイ法
で定量する。
血漿レニン活性は３７℃でインキュベートした反応液中
のアンジオテンシンＩ量から４℃でインキュベートした
反応液中のアンジオテンシンＩ量を差し引（ことにより
算出する。阻害活性（％）は下式により求めた。
のアンジオテンシンＩ量から４℃でインキュベートした
反応液中のアンジオテンシンＩ量を差し引（ことにより
算出する。阻害活性（％）は下式により求めた。
阻害活性（％）＝
コントロール 本発明の化合物
上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣｓｏ ）を求め、その結果を以下に示す。
濃度（ＩＣｓｏ ）を求め、その結果を以下に示す。
化合物名 ＩＣ５ｏ値（モル）化合物名
ＩＣ５ｏ値（モル）実施例 １６ コモンマーモセツトに対する血圧下降作用ホフバウアー
（Ｋ、Ｇ、 Ｈｏｆｂａｕｅｒ）らによりクリニカル
アンド エクスペリメンタル ハイパーテンション（（
ＣＩｉｎ、 ＢＸｐ、 Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、） Ａ５
巻、７＆８号、１２３７〜１２４７ページ、１９８３年
〕に報告されているコモンマーモセット（ｃｏｍｍｏｎ
ｍａｒｍｏｓｅｔ） を用い、経口的にフロセミド
１５ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙを１日おきに３回投
与して人為的な高レニン状態を作り出す。フロセミド投
与中止後３臼目に有意識下に血圧を測定する。
ＩＣ５ｏ値（モル）実施例 １６ コモンマーモセツトに対する血圧下降作用ホフバウアー
（Ｋ、Ｇ、 Ｈｏｆｂａｕｅｒ）らによりクリニカル
アンド エクスペリメンタル ハイパーテンション（（
ＣＩｉｎ、 ＢＸｐ、 Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ、） Ａ５
巻、７＆８号、１２３７〜１２４７ページ、１９８３年
〕に報告されているコモンマーモセット（ｃｏｍｍｏｎ
ｍａｒｍｏｓｅｔ） を用い、経口的にフロセミド
１５ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙを１日おきに３回投
与して人為的な高レニン状態を作り出す。フロセミド投
与中止後３臼目に有意識下に血圧を測定する。
測定方法
体重３０５〜３４８ ｇの雄性コモンマーモセットヲ小
型サル用の固定台に有意識下に固定し、廻動脈圧を非観
血的血圧測定装置を用いて測定する。本発明の化合物は
希塩酸に溶かし、胃ゾンデを用いて経口的に投与する。
型サル用の固定台に有意識下に固定し、廻動脈圧を非観
血的血圧測定装置を用いて測定する。本発明の化合物は
希塩酸に溶かし、胃ゾンデを用いて経口的に投与する。
３０ｍｇ／ｋｇ投与例の結果を以下に示す。
３０ｍｇ／ｋｇ経口投与（例数３）
平均血圧（ｍｍＨｇ）
コントロール １０３．５
投与後３０分 ８８．７
１時間 ８５゜６
２時間 ８７．２
３時間 ８９．３
平均血圧（ｍｍＨｇ）
投与後５時間 ９２．４
７時間 ９２．３
９時間 ９２．８
２４時間 １０１．９
〔発明の効果〕
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および
それらの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−
羊レニン基質系でのレニン活性阻害試験において５０％
阻害活性値（ＩＣ５Ｏ）が６，９Ｘ１０−７〜２．２Ｘ
１０−８モル濃度であり、さらに、ヒト高レニン血漿に
おけるレニン阻害試験においても５０％阻害活性値（Ｉ
Ｃ５Ｏ）が５．２ Ｘ １０−１〜５．４ Ｘ １０−
’モル濃度という強いレニン活性阻害作用を示し、かつ
低毒性である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される
アミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸
付加塩は、蛋白分解酵素、例えばキモトリプシン、ペプ
シンのような酵素に対し安定であり、経口投与により高
レニン状態のサルの血圧を下降させることができる。
それらの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−
羊レニン基質系でのレニン活性阻害試験において５０％
阻害活性値（ＩＣ５Ｏ）が６，９Ｘ１０−７〜２．２Ｘ
１０−８モル濃度であり、さらに、ヒト高レニン血漿に
おけるレニン阻害試験においても５０％阻害活性値（Ｉ
Ｃ５Ｏ）が５．２ Ｘ １０−１〜５．４ Ｘ １０−
’モル濃度という強いレニン活性阻害作用を示し、かつ
低毒性である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される
アミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸
付加塩は、蛋白分解酵素、例えばキモトリプシン、ペプ
シンのような酵素に対し安定であり、経口投与により高
レニン状態のサルの血圧を下降させることができる。
したがって、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩は
経口投与可能な高血圧症治療剤として有用である。
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩は
経口投与可能な高血圧症治療剤として有用である。
特 許 出 願 人
キッセイ薬品工業株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲ＾１は炭素数１〜３のモノアルキルアミノ基
、炭素数２〜６のジアルキルアミノ基または式、▲数式
、化学式、表等があります▼（式中のＹは単なる結合、 −Ｏ−または−ＣＨ＿２−である）で表される環状アミ
ノ基であり、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、ｎは０
または１であり、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒ
＾２は炭素数１〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルキ
ル基である〕で表されるアミノ酸誘導体およびそれらの
薬理学的に許容できる酸付加塩。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾＊はＳ配置を示し、Ｒ＾１、Ｈｉｓ、ｎ、
ＸおよびＲ＾２は前記と同じ意味を持つ）で表される特
許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体およびその薬
理学的に許容できる酸付加塩。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１、Ｈｉｓ、Ｃ＾＊、ＸおよびＲ＾２は前
記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２項
記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる
酸付加塩。 ４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１、Ｈｉｓ、Ｃ＾＊、ＸおよびＲ＾２は前
記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２項
記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる
酸付加塩。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 ９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。 １７）式 ＯＨ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と同じ意味を持つ）
で表される特許請求の範囲第４項記載のアミノ酸誘導体
およびその薬理学的に許容できる酸付加塩。
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| JP60079726A JPS61236770A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | 新規なアミノ酸誘導体 |
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|---|---|---|---|
| JP60079726A JPS61236770A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | 新規なアミノ酸誘導体 |
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|---|---|
| JPS61236770A true JPS61236770A (ja) | 1986-10-22 |
Family
ID=13698203
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP60079726A Pending JPS61236770A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | 新規なアミノ酸誘導体 |
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| JP (1) | JPS61236770A (ja) |
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