JPS61103865A - グアニジノカプロン酸エステル誘導体の新製法 - Google Patents
グアニジノカプロン酸エステル誘導体の新製法Info
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- JPS61103865A JPS61103865A JP22296484A JP22296484A JPS61103865A JP S61103865 A JPS61103865 A JP S61103865A JP 22296484 A JP22296484 A JP 22296484A JP 22296484 A JP22296484 A JP 22296484A JP S61103865 A JPS61103865 A JP S61103865A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、急性膵炎の治療薬として公知の医薬化合物で
るる下記式（α） ＮＨ・・・・（α） 但し式中、Ａは医薬的に許容し得る酸付加塩、とくには
メシル酸塩（・ＣＨ，５０，Ｈ）を示す、 で表わされるエチル４−（６−ゲアニジノヘキサノイル
オキ７）ベンゾエートの医薬的に許容し得る酸付加塩の
製造に有用な中間体でおる下記式％式％（） テ表ワされる公知化合物グアニジノカプロン酸工ＨＣｌ
塩、ＨＢｒ塩、Ｈ，ＣＯ，塩などの如き、上記式（α）
におけるＡとは異なる塩の新規な製法に関し、従来提案
とは異なる新しい反応形式によって、従来提案に比して
格段に改善された高収率で式（ＩＩ）化合物の酸付加塩
を製造できる方法に関する。
るる下記式（α） ＮＨ・・・・（α） 但し式中、Ａは医薬的に許容し得る酸付加塩、とくには
メシル酸塩（・ＣＨ，５０，Ｈ）を示す、 で表わされるエチル４−（６−ゲアニジノヘキサノイル
オキ７）ベンゾエートの医薬的に許容し得る酸付加塩の
製造に有用な中間体でおる下記式％式％（） テ表ワされる公知化合物グアニジノカプロン酸工ＨＣｌ
塩、ＨＢｒ塩、Ｈ，ＣＯ，塩などの如き、上記式（α）
におけるＡとは異なる塩の新規な製法に関し、従来提案
とは異なる新しい反応形式によって、従来提案に比して
格段に改善された高収率で式（ＩＩ）化合物の酸付加塩
を製造できる方法に関する。
更に詳しくは、本発明は下記式（ＩＩ
）で表わされる６−グアニジノカプロン酸の酸付加塩と
、下記式（ＩＩ） で表わされるｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルとを、ｙ
、 ＃′−カルボニルジイミダゾールとアルキル化剤の
共存下に反応させることを特徴とする下記式％式％（Ｉ
Ｉ） で表わされるグアニジノカプロン酸エステルの酸付加塩
の製法に関する。得られた酸付加塩は、それ自体公知の
塩交換手法によって、メシル酸塩の如き式（α）化合物
に転化することができる。
、下記式（ＩＩ） で表わされるｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルとを、ｙ
、 ＃′−カルボニルジイミダゾールとアルキル化剤の
共存下に反応させることを特徴とする下記式％式％（Ｉ
Ｉ） で表わされるグアニジノカプロン酸エステルの酸付加塩
の製法に関する。得られた酸付加塩は、それ自体公知の
塩交換手法によって、メシル酸塩の如き式（α）化合物
に転化することができる。
上記式（α）で表わされるエテル４−（６−ゲアニジノ
ヘキサノイルオキシ）ベンゾエート・メシル酸塩は、′
メシル酸ガペキサート１とも呼称される公知医薬化合物
であって、急性膵炎の治療薬として有用な公知化合物で
おる〔新開発医薬品便覧、第３版、１０１６頁、１９８
３年参照〕。
ヘキサノイルオキシ）ベンゾエート・メシル酸塩は、′
メシル酸ガペキサート１とも呼称される公知医薬化合物
であって、急性膵炎の治療薬として有用な公知化合物で
おる〔新開発医薬品便覧、第３版、１０１６頁、１９８
３年参照〕。
従来、前記“メシル酸ガペキサードを包含す Ｉ
るグアニジノ脂肪酸誘導体の酸付加塩を製造する改善製
法として特開昭５４−７６５３２号の提案が知られてい
る。
るグアニジノ脂肪酸誘導体の酸付加塩を製造する改善製
法として特開昭５４−７６５３２号の提案が知られてい
る。
この提案には、式
％式％
（式中、ｎは４から６までの整数を表わす）で示される
化合物の酸付加塩と式 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、ニトロ基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシカル
ボニル基を表ワス）で示される化合物を縮合剤の存在下
に反応させることを特徴とする下記式 （式中、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表わす）で示され
るグアニジノ脂肪酸誘導体の酸付加塩の製法が提案され
ている。そして、上記縮合剤としてＮＩＮ′−ジシクロ
へキシルカルボジイミド、Ｎ。
化合物の酸付加塩と式 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
、ニトロ基、低級アルコキシ基又は低級アルコキシカル
ボニル基を表ワス）で示される化合物を縮合剤の存在下
に反応させることを特徴とする下記式 （式中、ｎ及びＸは前記と同じ意味を表わす）で示され
るグアニジノ脂肪酸誘導体の酸付加塩の製法が提案され
ている。そして、上記縮合剤としてＮＩＮ′−ジシクロ
へキシルカルボジイミド、Ｎ。
Ｎ′−ジイソプロピ８カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ｐ−
トリールカルボジイミド、Ｎ、Ｎｌ−カルボニルジイミ
ダゾールが例示され、これらの中でもＮ。
トリールカルボジイミド、Ｎ、Ｎｌ−カルボニルジイミ
ダゾールが例示され、これらの中でもＮ。
ＮＬジシクロへキシルカルボジイミドの使用が好ましい
と記載され、全実施例が該Ｎ、Ｎ′−ジシクロへキシル
カルボジイミドを縮合剤とする例で示されている。
と記載され、全実施例が該Ｎ、Ｎ′−ジシクロへキシル
カルボジイミドを縮合剤とする例で示されている。
しかしながら、この提案の方法によれば、前記式（ＩＩ
）グアニジノカプロン酸の塩酸塩もしくは臭化水素酸塩
と前記式（ＩＩ）ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルとを１
縮合剤ｎ 、 ｙ′−ジシクロへキシルカルボジイミド
の存在下に反応させ、重炭酸水素ナトリウムで析出させ
て得られた前記式（Ｉ）化合物の炭酸塩の収率は約４０
〜約５２チ（実施例１〜３）、前記式（ＩＩ）グアニジ
ノカプロン酸のトルエンスルホン酸塩と前記式（厘）ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルとを、縮合剤Ｎ、Ｎ′−ジ
シクロへキシルカルボジイミドの存在下に反応させて得
られた前記式（ＩＩ）化合物のトルエンスルホ／酸塩の
収率は約４６チ（実施例４）と、高々、５０％程度まで
であって満足すべき収率ではない。
）グアニジノカプロン酸の塩酸塩もしくは臭化水素酸塩
と前記式（ＩＩ）ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルとを１
縮合剤ｎ 、 ｙ′−ジシクロへキシルカルボジイミド
の存在下に反応させ、重炭酸水素ナトリウムで析出させ
て得られた前記式（Ｉ）化合物の炭酸塩の収率は約４０
〜約５２チ（実施例１〜３）、前記式（ＩＩ）グアニジ
ノカプロン酸のトルエンスルホン酸塩と前記式（厘）ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルとを、縮合剤Ｎ、Ｎ′−ジ
シクロへキシルカルボジイミドの存在下に反応させて得
られた前記式（ＩＩ）化合物のトルエンスルホ／酸塩の
収率は約４６チ（実施例４）と、高々、５０％程度まで
であって満足すべき収率ではない。
本発明者等は、上述の如き従来法における工業゛的実施
に際して不満足な収率し７１す達成できない難点を克服
できる製法を開発すべく研究を行ってきた。
に際して不満足な収率し７１す達成できない難点を克服
できる製法を開発すべく研究を行ってきた。
その結果、前記式（Ｉ）６−ゲアニジノカプロン酸の酸
付加塩と前記式（ＩＩ）ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
とを、ｒ、ｙ’、−カルボニルジイミダゾールとアルキ
ル化剤の共存下に反応させることによって、前記式（Ｉ
Ｉ）グアニジ７カプロ／酸エステルの酸付加塩を、工業
的に容易に且つ高純度をもって、約８０％［達する顕著
に改善された高収率で製造できることを発見した。
付加塩と前記式（ＩＩ）ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
とを、ｒ、ｙ’、−カルボニルジイミダゾールとアルキ
ル化剤の共存下に反応させることによって、前記式（Ｉ
Ｉ）グアニジ７カプロ／酸エステルの酸付加塩を、工業
的に容易に且つ高純度をもって、約８０％［達する顕著
に改善された高収率で製造できることを発見した。
本発明者等の研究によれば、後に比較例１に示すように
、該ｎ 、 ＃′−カルボニルジイミダゾールの存在下
に、アルキル化剤の非共存下で反応を行う前記従来提案
の反応方式に従うと、高々、約２５％程度の不満足な収
率の結果しか得られないにも拘わらず、Ｎ、Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾールとアルキル化剤の共存下に反応を
行なうことによって、−挙に、約８０チに達する大巾な
収率の増大が達成できることが発見された。
、該ｎ 、 ＃′−カルボニルジイミダゾールの存在下
に、アルキル化剤の非共存下で反応を行う前記従来提案
の反応方式に従うと、高々、約２５％程度の不満足な収
率の結果しか得られないにも拘わらず、Ｎ、Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾールとアルキル化剤の共存下に反応を
行なうことによって、−挙に、約８０チに達する大巾な
収率の増大が達成できることが発見された。
その反応機構の詳細は未だ明らかではないが、本発明者
等の検討によれば、Ｎ、Ｎξカルボニルジイミダゾール
のＮアルキル化剤として作用するアルキル化剤とｎ 、
ｓｔ、−カルボニルジイミダゾールとの共存下に反応
を行なうことによって、Ｎ、 ！Ｎ′−
カルボニルジイミダゾールの存在下にアルキル化剤の非
共存下で行われる従莱法とは全く異つて、反応がｙ、Ｎ
′−カルボニルジイミダゾールのＮ−アルキル化四級化
物もしくはそのグアニジノカプロン酸誘導体の存在下も
しくは形成条件下に進行するためと推察されるが、予想
外且つ驚くべき収率向上が達成されることがわかった。
等の検討によれば、Ｎ、Ｎξカルボニルジイミダゾール
のＮアルキル化剤として作用するアルキル化剤とｎ 、
ｓｔ、−カルボニルジイミダゾールとの共存下に反応
を行なうことによって、Ｎ、 ！Ｎ′−
カルボニルジイミダゾールの存在下にアルキル化剤の非
共存下で行われる従莱法とは全く異つて、反応がｙ、Ｎ
′−カルボニルジイミダゾールのＮ−アルキル化四級化
物もしくはそのグアニジノカプロン酸誘導体の存在下も
しくは形成条件下に進行するためと推察されるが、予想
外且つ驚くべき収率向上が達成されることがわかった。
勿論、本発明方法は、このような反応機構の推測によっ
て、何等、制約されるものではないが、縮合剤のみの存
在下の反応とは明らかに異なった結果が達成される。
て、何等、制約されるものではないが、縮合剤のみの存
在下の反応とは明らかに異なった結果が達成される。
従って、本発明の目的は例えばメシル酸ガベキサートに
代表される前記式（α）化合物の製造中間体として有用
な前記式（ＩＩ）で表わされるグアニジノカプロン酸エ
ステルの酸付加塩を製造する新しいタイプの製造法を提
供するにある。
代表される前記式（α）化合物の製造中間体として有用
な前記式（ＩＩ）で表わされるグアニジノカプロン酸エ
ステルの酸付加塩を製造する新しいタイプの製造法を提
供するにある。
本発明方法によれば、下記式（！［）
Ｅ
で表わされる６−ゲアニジノカグロン酸の酸付加塩、塩
酸（ＭＣＩ）塩、臭化水素酸（ＨＢｒ）塩などの如き公
知６−グアニジノカプロン酸酸付加塩と下記式（ＩＩ） で表わされるｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルとを、式 で表わされるＮ、Ｎ′−力ルボニルジイミダゾールとア
ルキル化剤の共存下に反応させる。
酸（ＭＣＩ）塩、臭化水素酸（ＨＢｒ）塩などの如き公
知６−グアニジノカプロン酸酸付加塩と下記式（ＩＩ） で表わされるｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルとを、式 で表わされるＮ、Ｎ′−力ルボニルジイミダゾールとア
ルキル化剤の共存下に反応させる。
利用するアルキル化剤としては、Ｎ、Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾールのイミダゾール環のＮ−アルキル化剤と
して作用し得る任意のアルキル化剤を利用することがで
き、例えば、ｐ−ｈルエンスルホン酸メチル、ｐ・−ト
ルエンスルホン酸エチル、ベンゼンスルホン酸メチル、
ベンゼンスルホン酸エチルなどの如き芳香族スルホン酸
アルキル類、例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸など
の如きアルキル硫酸類を例示することができる。その使
用量は適当に選択変更できるが、例えば、式ＣＩ）化合
物１モルに対して約１〜約５モル量程度を使用するのが
好ましい。
ジイミダゾールのイミダゾール環のＮ−アルキル化剤と
して作用し得る任意のアルキル化剤を利用することがで
き、例えば、ｐ−ｈルエンスルホン酸メチル、ｐ・−ト
ルエンスルホン酸エチル、ベンゼンスルホン酸メチル、
ベンゼンスルホン酸エチルなどの如き芳香族スルホン酸
アルキル類、例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸など
の如きアルキル硫酸類を例示することができる。その使
用量は適当に選択変更できるが、例えば、式ＣＩ）化合
物１モルに対して約１〜約５モル量程度を使用するのが
好ましい。
又、Ｎ、Ｎ′−力ルボニルジイミダゾールの使用量も適
当に選択することができ、例えば、式（亘）化合物１モ
ルに対して約１〜約２モル量程度を使用するのが好まし
い。
当に選択することができ、例えば、式（亘）化合物１モ
ルに対して約１〜約２モル量程度を使用するのが好まし
い。
出発原料化合物でろる公知式（ＩＩ）化合物は例えば薬
学雑誌７６．７７２（ＩＩ９５６）に記載の方法に従っ
て得ることができる。又、式（ＩＩ）化合物及びｙ 、
Ｎ′−カルボニルシイぐダゾール等は市場で入手可能で
あるが、それ自体公知の方法、例えば後者はＣｈｅｍ、
Ｂｅｒ、９３ 、２９１０ （ＩＩ９６０）に記載の方
法に従って得ることもできる。
学雑誌７６．７７２（ＩＩ９５６）に記載の方法に従っ
て得ることができる。又、式（ＩＩ）化合物及びｙ 、
Ｎ′−カルボニルシイぐダゾール等は市場で入手可能で
あるが、それ自体公知の方法、例えば後者はＣｈｅｍ、
Ｂｅｒ、９３ 、２９１０ （ＩＩ９６０）に記載の方
法に従って得ることもできる。
式（！ＩＩ）化合物の使用量としては、式（ＩＩ１）化
合物１モルに対して約１〜約２モル量程度の使用量を例
示することができる。
合物１モルに対して約１〜約２モル量程度の使用量を例
示することができる。
反応は、適当な溶媒の存在下で行なうことができ、この
ような溶媒の例としては、クロロホルム、塩化メチレン
、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、あるいはこれらの任意の
混合物等を例示することができる。
ような溶媒の例としては、クロロホルム、塩化メチレン
、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、あるいはこれらの任意の
混合物等を例示することができる。
その使用量には特別な制約はないが、式（ＩＩ）化合物
に対して例えば約３〜約１０倍容量の如き使用量を例示
できる。 ′反応は
、式（ＩＩ）化合物の前記例示の如き酸付加塩と式（Ｉ
ｌｌ）化合物とを、上記例示の如き溶媒中で、Ｎ、Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールと前記例示の如きアルキル
化剤の共存下に接触させることにより行なうことができ
る。
に対して例えば約３〜約１０倍容量の如き使用量を例示
できる。 ′反応は
、式（ＩＩ）化合物の前記例示の如き酸付加塩と式（Ｉ
ｌｌ）化合物とを、上記例示の如き溶媒中で、Ｎ、Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールと前記例示の如きアルキル
化剤の共存下に接触させることにより行なうことができ
る。
反応の実施に際して、反応温度及び時間は適当に選択で
き、例えば、約−４０°〜約８０℃の反応温度、及び約
１〜約２４時間の反応時間を例示することができる。
き、例えば、約−４０°〜約８０℃の反応温度、及び約
１〜約２４時間の反応時間を例示することができる。
原料として、式（Ｉ［）化合物の例えばｐ−トルエンス
ルホン酸付加塩を使用する場合は、生成物は式（ｉ）化
合物のｐニトルエンスルホン酸塩が水に難溶性であるた
め該式（ＩＩ）化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩の結
晶として得ることができる。又、原料として式（ＩＩ）
化合物の例えばＥＣＩ又はＨＢτ付加塩を使用する場合
は生成する式（り化合物のＥＣＩ塩又はＥＢτ塩は水溶
性であるため、反応生成物系に、たとえば重炭酸アルカ
リ塩を添加することによシ、水難溶性の式（’Ｉ）化合
物の炭酸塩の結晶として得ることができる。
ルホン酸付加塩を使用する場合は、生成物は式（ｉ）化
合物のｐニトルエンスルホン酸塩が水に難溶性であるた
め該式（ＩＩ）化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩の結
晶として得ることができる。又、原料として式（ＩＩ）
化合物の例えばＥＣＩ又はＨＢτ付加塩を使用する場合
は生成する式（り化合物のＥＣＩ塩又はＥＢτ塩は水溶
性であるため、反応生成物系に、たとえば重炭酸アルカ
リ塩を添加することによシ、水難溶性の式（’Ｉ）化合
物の炭酸塩の結晶として得ることができる。
以上に記載したような態様により製造することのできる
本発明式（ｒ）化合物の酸付加塩は、既述のように、例
えば前記式（α）で表わされるエチル４−（６−ゲアニ
ジノヘキサノイルオキシ）ベンゾエートのメシル酸塩の
製造中間体として極めて有用でおる。
本発明式（ｒ）化合物の酸付加塩は、既述のように、例
えば前記式（α）で表わされるエチル４−（６−ゲアニ
ジノヘキサノイルオキシ）ベンゾエートのメシル酸塩の
製造中間体として極めて有用でおる。
以下式′（Ｉ）化合物の酸付加塩の利用の一態様として
前記式（α）化合物のメシル酸塩の製法について説明す
る。
前記式（α）化合物のメシル酸塩の製法について説明す
る。
上記利用態様は下記式で表わすことができる。
Ｅ
Ｈ
μ硬３ＬＣＥｓＳＯ８Ｈ’Ｅ、Ｎ−Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ，
）、−ｌｌ 上記二番目の式で表わされる炭酸塩を得るには、上記一
番目の式で表わされるトルエンスルホン酸塩を、例えば
アセトンの如き有機溶媒中で塩酸の如き鉱酸で処理した
後、次いで重炭酸ソーダの如き重炭酸塩を作用させるこ
とによシ製造することができる（後記参考例２を参照）
。
）、−ｌｌ 上記二番目の式で表わされる炭酸塩を得るには、上記一
番目の式で表わされるトルエンスルホン酸塩を、例えば
アセトンの如き有機溶媒中で塩酸の如き鉱酸で処理した
後、次いで重炭酸ソーダの如き重炭酸塩を作用させるこ
とによシ製造することができる（後記参考例２を参照）
。
上記三番目の式で表わされる式（α）化合物のメシル酸
塩を得るＫは、上記炭酸塩に例えばアセトンの如き有機
溶剤中でメタンスルホン酸を作用させ、次いで結晶化さ
せることにより製造することができる（後記参考例３を
参照）。
塩を得るＫは、上記炭酸塩に例えばアセトンの如き有機
溶剤中でメタンスルホン酸を作用させ、次いで結晶化さ
せることにより製造することができる（後記参考例３を
参照）。
以下参考例と共に実施例及び比較例をめげて本発明の数
態様について更に詳しく例示する。
態様について更に詳しく例示する。
実施例１ エチル４−（６−ゲアニジノヘキサノイルオ
キシ）ベンゾエートｐ−トルエ ンスルホ／酸塩 ６−ゲアニジノカプロン酸ｐ−トルエンスルホン酸３ｇ
、クロロホルム１５−１ｈ−、ｕ′−カルボニルジイミ
ダゾール１．５４９．９を２２℃で約１０分攪拌した。
キシ）ベンゾエートｐ−トルエ ンスルホ／酸塩 ６−ゲアニジノカプロン酸ｐ−トルエンスルホン酸３ｇ
、クロロホルム１５−１ｈ−、ｕ′−カルボニルジイミ
ダゾール１．５４９．９を２２℃で約１０分攪拌した。
次にｐ−トルエンスルホン酸メチルλ２３０１、クロロ
ホルム５−の溶液を加えて同温度で約３時間攪拌した。
ホルム５−の溶液を加えて同温度で約３時間攪拌した。
次にｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル１．４４３１・を加
えて同温度で約１時間攪拌後、約３時間加熱還流した。
えて同温度で約１時間攪拌後、約３時間加熱還流した。
反応終了後、溶媒を留去して得た残分に酢酸エテル３０
−１水３０ｍ１を加えて水冷下に攪拌した。析出した結
晶を戸取し、水１８−１酢酸エチル１８−にて洗浄し、
乾燥して表題化合物３．４６９Ｊｉ’を得た。収率
１８０．９・チ、濯ｐ１３０〜１３２℃。
−１水３０ｍ１を加えて水冷下に攪拌した。析出した結
晶を戸取し、水１８−１酢酸エチル１８−にて洗浄し、
乾燥して表題化合物３．４６９Ｊｉ’を得た。収率
１８０．９・チ、濯ｐ１３０〜１３２℃。
実施例２ エチル４− （６−ゲアニジノヘキサノイル
オキシ）ベンゾエートｐ−トルエ ンスルホ／酸塩 ６−ゲアニジノカプロンｅｐ−１ルエンスルホン酸塩３
ｇ、クロロホルム２ｏｍｔ、ｙ、ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール１．５４９．９を２０℃で約１０分攪拌した
。次にジメチル硫酸１．６４ｍ／金加えて同温度で約３
時間攪拌した。
オキシ）ベンゾエートｐ−トルエ ンスルホ／酸塩 ６−ゲアニジノカプロンｅｐ−１ルエンスルホン酸塩３
ｇ、クロロホルム２ｏｍｔ、ｙ、ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール１．５４９．９を２０℃で約１０分攪拌した
。次にジメチル硫酸１．６４ｍ／金加えて同温度で約３
時間攪拌した。
次にｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル１．４４３．９を加
えて同温度で約１時間攪拌後、約３時間加熱還流した。
えて同温度で約１時間攪拌後、約３時間加熱還流した。
反応終了後、実施例１に示した場合と同様に後処理操作
をして表題化合物１３７８１１を得た。
をして表題化合物１３７８１１を得た。
収草７８．８％、ｍｐ１３０−１３２℃。
参考例１６−ゲアニジノカプロン酸ｐ−トルエンスルホ
ン酸 ６−ゲアニジノカプロン酸２０．１５ ｇ、水４゜−の
混合物を５０℃に加温し、ｐ−トルエンスルホン酸・１
水和物２２１３．９を加えて攪拌し溶解させた。若干の
不溶物をｐ別したＰ液の水を留去して得た粘稠な油状物
にアセ）：／１００−を加え結晶化させた。これを戸数
して乾燥し表題化合物３＆７８！ｙを得た。収率９ａ５
チ。
ン酸 ６−ゲアニジノカプロン酸２０．１５ ｇ、水４゜−の
混合物を５０℃に加温し、ｐ−トルエンスルホン酸・１
水和物２２１３．９を加えて攪拌し溶解させた。若干の
不溶物をｐ別したＰ液の水を留去して得た粘稠な油状物
にアセ）：／１００−を加え結晶化させた。これを戸数
して乾燥し表題化合物３＆７８！ｙを得た。収率９ａ５
チ。
ｍｐ、１１８〜１２（ＩＩ°Ｃ０
参考例２ エチル４−（６−ゲアニジノヘキサノイルオ
キシ）ベンゾエート炭酸塩 エチル４−（６−ゲアニジノヘキサノイルオキ 。
キシ）ベンゾエート炭酸塩 エチル４−（６−ゲアニジノヘキサノイルオキ 。
シ）ベンゾエート）！Ｘｐ−トルエンスルホン酸塩１８
．３４．Ｆ、アセトン１８３ゴ、濃塩駿９．９−を攪拌
し溶解させた。この溶液に重炭酸ソーダ２＋１、水２５
０−の溶液を氷冷下に加えた。析出した結晶を戸数し、
さらに水、アセトンの順で洗浄し、乾燥した。表題化合
物１３．２５ ｇを得た。収率９ｚ９チ。
．３４．Ｆ、アセトン１８３ゴ、濃塩駿９．９−を攪拌
し溶解させた。この溶液に重炭酸ソーダ２＋１、水２５
０−の溶液を氷冷下に加えた。析出した結晶を戸数し、
さらに水、アセトンの順で洗浄し、乾燥した。表題化合
物１３．２５ ｇを得た。収率９ｚ９チ。
ｆｒ＋１９０−９３℃（分解）。
参考例３ エチル４−（６−ゲアニジノヘキサノイルオ
キシ）ヘンゾエ＝トメタンスル ホン酸塩 エチル４− （６−ゲアニジノヘキサノイルオキシ）ベ
ンゾエート炭酸塩１２１１アセトン１２０−、メタンス
ルホン酸２０５ゴを攪拌し溶解させた。次いでアセトン
を留去して得た粘性残分に再びアセトン２６ゴを加えて
溶解し、冷却結晶化させた。析出した結晶を戸数し、ア
セト／にて洗浄し、乾燥した。表題化合物１０．６０１
１を得た。収率８１．１％。
キシ）ヘンゾエ＝トメタンスル ホン酸塩 エチル４− （６−ゲアニジノヘキサノイルオキシ）ベ
ンゾエート炭酸塩１２１１アセトン１２０−、メタンス
ルホン酸２０５ゴを攪拌し溶解させた。次いでアセトン
を留去して得た粘性残分に再びアセトン２６ゴを加えて
溶解し、冷却結晶化させた。析出した結晶を戸数し、ア
セト／にて洗浄し、乾燥した。表題化合物１０．６０１
１を得た。収率８１．１％。
笥、ｐ、９１〜９１５℃。
比較例１ エチル・４−（６−ゲアニジノヘキサノイル
オキク）ベンゾエートｐ−トル エンスルホン酸塩。
オキク）ベンゾエートｐ−トル エンスルホン酸塩。
６−ゲアニジノカプロン酸トルエンスルホン酸塩３１１
クロロホルムｚｏｔｔ、ｙ、ｕ／−カルボニルジイミダ
ゾール１．５４９ ｇを２２℃で約３時間攪拌した。次
にｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル１、４４３１を加えて
同温度で約１時間攪拌し、さらに約３時間加熱還流した
。
クロロホルムｚｏｔｔ、ｙ、ｕ／−カルボニルジイミダ
ゾール１．５４９ ｇを２２℃で約３時間攪拌した。次
にｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル１、４４３１を加えて
同温度で約１時間攪拌し、さらに約３時間加熱還流した
。
析出した結晶をＰ取し、水２０ｍ１、酢酸エチル２０ｍ
１で洗浄し、乾燥して表題化合物１．０９４．９を得た
。収率２４．５％。
１で洗浄し、乾燥して表題化合物１．０９４．９を得た
。収率２４．５％。
兜ｐ１３０〜１３２℃。
特許出願人 日本医薬品工業株式会社
代 理 人 弁理士 小田島 平 吉
外１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（II） で表わされる６−グアニジノカプロン酸の酸付加塩と、
下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（III） で表わされるｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルとを、Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールとアルキル化剤の共存
下に反応させることを特徴とする下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） で表わされるグアニジノカプロン酸エステルの酸付加塩
の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22296484A JPS61103865A (ja) | 1984-10-25 | 1984-10-25 | グアニジノカプロン酸エステル誘導体の新製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22296484A JPS61103865A (ja) | 1984-10-25 | 1984-10-25 | グアニジノカプロン酸エステル誘導体の新製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61103865A true JPS61103865A (ja) | 1986-05-22 |
Family
ID=16790640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22296484A Pending JPS61103865A (ja) | 1984-10-25 | 1984-10-25 | グアニジノカプロン酸エステル誘導体の新製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61103865A (ja) |
-
1984
- 1984-10-25 JP JP22296484A patent/JPS61103865A/ja active Pending
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