JPS6032779A - ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ） ４ １式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｒ１、Ｒ８゜八
は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基
、アフルキＡ４．Ｒ，はアルキル基、アルキルアミノア
ＩＶｋｒ＃基あるいは（ＣＨ２）ｎＮ″／−、＞　ｒｎ
は１から６の整数、Ｎ＜−：・はＮ、Ｈ−ジアルキルア
ミノ基（ｋｌ、Ｍ−ジアルキルアミノ基のアルキル基は
炭素原子、窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子を介し
て閉環していても良い）〕で表わされる）で示されるシ
スあるいはトランス−２−フエニ／Ｌ／（または２−置
換フェニ）ｖ　）　−３−ヒドロキシ−５−置換−２，
ａ−ジヒドロ−１，６−ベンゾチアゼピン−３（４Ｂ）
−オンの新規な製造　６− 法に関するものである。

式（Ｉ）で示される化合物は冠血管拡張作用。

抗不整脈作用、中枢神経系調節作用、局所麻酔作用、鎮
痛作用、消炎作用、利尿作用などの薬理作用を示す医薬
として有用なシスあるいはトランス−２−フヱニ１ｖ（
１ｆｃｕ２−８換；ｙエニＶ）−３−置換スルホニ〜オ
キ￥−５−置換−２，ａ−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成中間体として重要な
化合物である。

現在迄に知られている式（Ｉ）の化合物の合成法は、次
の合成経路図に示すようにオμトニトロチオフェノール
（Ｉｆ）から化合物（ＩＭ）を得、加水分解後（ＩＶ　
）をバッジラム脚素の存在下接触還元したのち、閉環反
応によって化合物（Ｖ）を７員環のベンゾチアゼピン銹
導体（■）とし、次いで５位に７ミノ置換基を導入する
方法である〔特公昭４６φ−４，３７８６，特公昭４９
年−２７５７６゜特公昭４９年−３６２２１，特公昭６
３年−１８０３８、Ｈ，Ｋｕｇｉｔａｅｔ、Ｃｈｅｍ−
Ｐｈａ＊ｒｍ−Ｂｕｌｌ−。

１８．２０２８（１９７０）、弁上ｔｌｌｌ！他、薬誌
。

４− ９３．７２９　（１９７１））ｅ （ＩＩ）　（１） （ＩＶ）　（Ｖ） ４ （ＶＩ）　（Ｉ） （式中、　Ｘ、Ｒ□、Ｒ，、Ｒ，およびＲ４は前記と同
義）しかしながら、この方法は原料化合物の入手春易性
、収率、製造工程の長さおよびコストの面で必ずしも満
足すべきものでれない。

本発明者らは、さらにすぐれた方法の開発を意図して探
究を重ねた結果、本発明方法を完成するに至った・ 本発明は式（■） へ （ＩＸ） 〔式中％Ｘ　、Ｒ□、　Ｒ２，Ｒ３ｂ　Ｒ４および（Ｃ
Ｈ２）ｎ　Ｎ＜１’、；は前記と同義〕で示される２−
フｚ＝ｔｖ（または２−置換フェニル）−５−置換−２
，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（
５Ｈ）−ジオンまたはその酸付加塩をアルカリの存在ま
たは非存在下、メタノール、エタノール、プロパツール
、ブタノ−／Ｌ’尋のアルコール類゛または水あるいは
これらの混合溶媒中、水素化ホウ素化合物で還元するか
、式（■）で示されるシス−２−フェニ／Ｌ’（ｔたけ
２−置換フェニ／Ｉ／）−３−ヒドロキシ−６−置換−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン・−４（
５Ｈ）−オンを酸と反応させるか、あるいは既知物質の
シスあるいはトランス−２−ヒドロキシフェニル−３−
ヒドロキシ−５−置換−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５■）−オン（ＩＸ）にアルカリ
の存在下、アルキル硫酸あるいはアルキルハライドを作
用させることにより、いずれも高収率で容易に目的とす
るシスあるいはトランス−２−フェニＩｖ（１＊は２−
［１フエニル）−３−ヒドロキシ−５−置換−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（６■）−オ
ン（Ｉ）またはその酸付加塩を合成する新規製造法であ
る。

原料化合物（■）および（■）は新規物質で、たとえば
原料（■）は既知物質である２−フエニ７− ｐメチリデン（または２−置換フェニルメチリデン）−
４−置換−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）
−オン（Ｘ）にトリメチ〜ハロゲノシフンおよび過酸化
水素と水を作用させることによシ賽易に得ることができ
る。を大原料（■泊ヒ合物（ｖＩ）をジメチルホルムア
ミド、ジグライム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
フン、ジオキサンあるいは必要に応じてメチ〃エチルケ
トンまたはメチルイソブチルケトンの共仔下、少量の水
の存在または非存在下、室温ま九は加温下で水素化ホウ
素化合物を作用させることによ＃）賽易に得られる。

原料（■）の還元に使用する水素化ホウ素化合物として
は、九とえば水素化ホウ素ナトリウム。

８− 水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
ホウ素テトブエチルアンモニウム、水素化ホウ素テトフ
メチｐアンモニウムなどが挙けられる。また必要に応じ
て触媒として、たとえば塩化マグネシウム、臭化マグネ
シウム、硫酸マグネシウム、臭化リチウム、ヨウ化リチ
ウム、塩化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウムなどの塩類の存在下に反応を行って
もよい。上記の例に限定されることなく、反応を阻害し
ない限凱他の水素化ホウ素化合物や触媒を用いてもよい
。反応は室温あるいは加温下に数十分間から数時間で終
了する。

原料（■）と酸との反応で使用する酸としては、塩酸、
臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸等の無機酸あるいは蟻酸
、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ
青草酸等の有機酸が好んで使用されるが、これらに限定
されることなく反応が進行する酸類であればいずれの酸
を用いてもよい。

反応は一般にジメチルホルムアミド、アセトン、ジメト
キシエタン、ジグライム、テトラヒドロフフン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトンあるいはこれ等
の混合溶媒中、室温あるいは加熱下に数十分間から数時
間で終了する。

既知物質（ＩＸ）との反応で使用するアルキル硫酸とし
ては、通常ジメチル硫酸、ジエチ／Ｉ’硫酸、ジプロビ
Ａ／硫酸、ベンゼンスルホン酸エチル、ベンゼンスルホ
ン酸エチル、パフトルエンスルホン酸メチル、パフトル
エンスルホン酸メチル等を挙げることができ、ｔ＊、ア
ルキルハライドとしては、沃化メチル、沃化エチル、塩
化プロピル、臭化ブチル等を挙けることができる０反応
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアＶ
コフート、第８級カリウムブトキシド等のアルカリの存
在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、室
温にて数十分周から数十時間で終了する。

反応後の後処理および精製は通常の方法、たとえば濃縮
、濾過、抽出、再結晶、活性灰処理、カラムクロマトグ
ラフィーなどによって行なわれる。

なお１本発明は必要によシ光学活性な原料ｄ体あるいは
１体を使用すると、それぞれに対応するｄあるいはｅ−
２−フェニＡ／（または２−置換フェ二／１／）−３−
１ニトロキシ−５−置換−２，３−ジヒドロ−１，６−
ベンゾチアゼピン−３（４Ｈ）−オン（Ｉ）を得ること
ができる。

かくして得られた式（Ｉ）の化合物は所望により公知の
方法で各柚無機塩あるいは有機塩とすることができる。

以上の如く、本発明方法は化合物（Ｉ）の製造について
、従来発表されている方法に比較して、方法自体が新規
であるばかりでなく、反応工程並びに反応時間が短いの
で製造日数が短縮され、反応操作並びＫＩＩ製が容易で
、且つ高純度のものが高収率で得られるため、製造コス
トが非常に安く、かつ作業能率が良く、工業的に極めて
有利である。

次に実施例を示す。

実施例１゜ ２−（４−メトキシフェニ／Ｌ／）−５−ジメチルアミ
ノエチ／Ｉ／−２，ａ−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオン２０ｇをイソプロピル
アルコ−Ａ／１５０ｍ／に溶解し、冷却１１− 攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム１．０１を添加する。

室温で２時間攪拌後、アセトン２０ｍを加えて同じく室
温で１時間攪拌したのち、反応溶媒を減圧留去し、残留
物を酢酸エチ〜１００ｇ／に溶解し、水洗後、無水芒硝
で乾燥し九のち、溶媒を減圧留去する。残留する油をイ
ソプロピルアルコ−ｐから再結晶すると、４１点１１２
〜１１３℃を示すＶクー２−（４−メトキシフェニ／Ｌ
’）　−３−ヒドロキＶ−５−（２−ジメチルアミノエ
チル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（６）Ｉ）−オンの無色結晶１６ｆを得る。

元素分析値　ＣＩ　Ｏ％　４１ｔ２ｏ、　８として理論
値　Ｃ，６４，６１魯　１１，６゜４５ｔ　ｕ、７．５
２実測ｆｌｉ　Ｃ，６４，６８ｓ　Ｈ，６，５０ｓ　Ｉ
Ｉ、７．５７１、Ｒ，スペクトル（Ｎｕ、ｉｏ１μＷ−
”）３４６０，１６６５゜１６５６．１６０６，１５８
０，１５１０゜氷晶は通常の方法、九とえばアセトンに
溶解後、濃塩酸を加えるととＫよυ、融点２２０〜２２
３℃を示す無色結晶の塩酸塩となる。

実施例２゜ １２− ｄ−シス−２−（４−ヒドロキシフェニ／Ｌ／）　−３
−ヒドロキシ−５−ジメチルアミノエチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，６−ベンゾチアゼピン−４（６Ｈ）−オン
２．Ｏｆをテトラヒドロフフン２０ｓｌと第３級ブチル
アルコーｔｖ　６　ｍｌの混液に溶解し、別に第３級カ
リウムブトキシド０．６ａｆを第３級ブチルアルコ−／
ｌ／２．５厘ｌとテトラヒドロフラン２．５　ｍｌの混
液に溶解した溶液を、室温攪拌下に滴下する０滴下後２
０分間同渇度で攪拌したのち、ジメチル硫酸０．７ｇを
滴下し、２０分間同温度で攪拌後、水４０ｍ１およびク
ロロホルムａＯｙｘｌを加えてクロロホルム層を分層水
洗し、無水芒硝で乾燥後溶媒を減圧留去する。残留油状
物質をイソプロピルエーテルから結晶化すると、融点８
０〜８２℃を示すｄ−シス−２−（４−メトキシフェニ
／Ｌ／）−３−ヒドロキＶ−５−Ｃ２−ジメチルアミノ
エチρ）−２，１−ジヒドロ−１，６−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オンの無色結晶１．２ｆｔ得る。

元素分析Ｉ［Ｃ２ｏ１１．、　Ｎ、　０，８として理ｒ
！１ＩＩｔｌ　ｃ、６４．５１；　ａ、６．４５：　Ｎ
、７．５２実測値　ｃ、６４．４９；　Ｌ６．４７Ｓ　
Ｎｊ７，４８１、Ｒ，スペクトＩＶ（Ｎｕ、ｉｏｌ、　
Ｏｌ−’）　ｌ　６６０　、　ｌ　６０５　。

１６８０．１６１０゜ 旋光度〔α〕■＋１６４．１１（Ｃ，■、０■、Ｃ−１
，０２２０）氷晶は通常の方法、たとえばイソプロピル
アルコ−μに溶解後、濃塩酸を加えることＫより、融点
２２３〜２２６℃を示す無色結晶の塩酸塩となる。

実施例８゜ ゛　シス−２−（４−メトキクフェニル）−ａ−ヒドロ
キシ−６−（Ｎ、Ｎ−ジメチル−ボラン（Ｂ−ｇ）アミ
ノエチル）−２，ａ−ジヒドロ−１，６−ベンゾチアゼ
ピン−４（６１１ｉ）−オン２ｆにジメチルホルムアミ
ド４ｍ１．メチルイソブチルケトン４ｍｌおよび濃硫酸
０．６２１を加えて、窒素ガス気流中にて内湿９θ℃で
１時間攪拌すると反応は終了する。冷後メチμイソブチ
μケトンｌＯｄと水ｌｏｇ／を加え、ｔｏｇ６水酸化ナ
トリウム水溶液にて弱アルカリ性とし九のち、メチルイ
ソブチルケトン層を分層し、飽和食墳水で洗浄、無水芒
硝で乾燥後減圧留去する。残留油状物質をイソプロピル
アルコールから結晶化すると、融点１１２〜ｔｔａ℃を
示ｔｙスー２−（４−メトキクフェニル）−３−ヒドロ
キシ−５−（２−ジメチｐアミノエチ／Ｉ／）−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンの無色結晶１．７Ｆを得る。

以下、実施例１から実施例３の方法に準拠して表ＩＯ化
合物が製造される。

１′−′ Ｒ′ ｌｂ− 表Ｉ １６− 特許出願人　浜理薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 へ Ｃ式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、Ｒ１，Ｒ１１、
   Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ア〃コキ
   シ基、アフルキｐ基、Ｒ１はアルキル基、アルキルアミ
   ノアルキル基あるいは′（ＣＨ２）ｎＨ＜、４−、’ｒ
   　（ｎは１から６の整数、Ｈど゛）はＨｌＨ−ジアルキ
   〃アミノ基（Ｎ、Ｎ−シアルキルアミノ基のア化キル基
   は戻素原子、窒素原子、酸素原子あるいは硫黄原子を介
   して閉環していても良い）〕で表わされ７る１で示され
   る２−フエ＝Ｉｖ（ｔたは２−置換フェニＡ／）−５−
   を換−２，１−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
   ３，４（５Ｈ）−ジオンまたはその酸付加塩に水素化ホ
   ウ素化合物を作用させて遠尤することを特許とする式 （式中、Ｘ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３およびＲ１は前記と同義
   ）で示されるシス−２−フ二二／Ｌ／（またけ２−置換
   フエニ／Ｌ／）−Ｒ３−ヒドロキＶ−５−置換−２，３
   −ジヒドロ−１，６−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
   オンまたはその酸付加塩の製造法。 ｎＨ３ 〔式中、Ｘ％Ｒ１、Ｒａ、Ｒｓおよび（ＣＨ２）ｎ　Ｎ
   ：’−７１は前記と同義〕で示されるシス−２−フェニ
   ル（または２−置換フェエＡ／）　−３−ヒドロキシ−
   ５−＠換−２、ａ−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
   ン−４（５Ｈ）−オンに酸を作用させることを特徴とす
   る特許請求の範囲第」項記載の化合物の製造法 ３式 （式中、ＸおよびＲ４は前記と同一）で示されるＶスｔ
   たｒｆ）ランス−２−ヒドロキＶフｚ二ｖ−ａ−ヒドロ
   キシ−６−ａｌ換−２，１ｌｌ−ジヒドロ−１，５−ベ
   ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンにアルカリの存在下
   、アルキル硫酸あるいは、アルキルハフイドを作用させ
   ることを特徴とする特許ｉｎ、ｔの範囲第１項記載の化
   合物であるシスまたはトランス−２−アルコキＶフエニ
   ル−ａ−ヒドロキシ−５−置換−２，３−ジヒドロ−１
   ，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンまたはその
   酸付加塩の製造法。