JPS6110562A - ピリミジノン誘導体 - Google Patents
ピリミジノン誘導体Info
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- JPS6110562A JPS6110562A JP60093948A JP9394885A JPS6110562A JP S6110562 A JPS6110562 A JP S6110562A JP 60093948 A JP60093948 A JP 60093948A JP 9394885 A JP9394885 A JP 9394885A JP S6110562 A JPS6110562 A JP S6110562A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はビリξジノン誘導体、それらの製法およびそれ
らを含有する薬用組成物に関する。
らを含有する薬用組成物に関する。
ヨーロッパ特許出願会合第５６３１９号および同第８７
５２６号各明細書はメタ相停止能力を有する５−ハロー
ピリミジン−２−オンを開示している。この能力は自己
免疫病および疾病例えば癌、白血病、または皮膚細胞増
殖例えば接触皮膚炎または乾癖において見出されうる異
常細胞増殖の阻止に対して有用である。
５２６号各明細書はメタ相停止能力を有する５−ハロー
ピリミジン−２−オンを開示している。この能力は自己
免疫病および疾病例えば癌、白血病、または皮膚細胞増
殖例えば接触皮膚炎または乾癖において見出されうる異
常細胞増殖の阻止に対して有用である。
本発明者らは非常に良好なメタ相停止能力を有する、そ
して異常細胞増殖の阻害に有用な新規のピリミジン−２
−オン誘導体を発見した。
して異常細胞増殖の阻害に有用な新規のピリミジン−２
−オン誘導体を発見した。
一般にこれら化合物は良好な水溶性を有しており、そし
てこの故に特に投与が容易である。
てこの故に特に投与が容易である。
特に本発明者らは前記に参照されているヨーロッパ特許
出願による４−および／または６−無置換５−へ口ピリ
ミジンー２−オンがメタ相停止能力および増強された水
溶性を有するビサルファイトアダクトを形成しうろこと
を見出した。
出願による４−および／または６−無置換５−へ口ピリ
ミジンー２−オンがメタ相停止能力および増強された水
溶性を有するビサルファイトアダクトを形成しうろこと
を見出した。
本発明の好ましい一局面として、本発明者らは次の弐■
■
〔式中、Ｒは基Ｒ２−品−Ｘ−（ＣＲ４Ｒ５入Ｒ３を表
わし、Ｒ１はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基
を表わし、 Ｒ２は水素原子または０１〜４アルキル、０１〜４アル
カノイルまたはフェニル基を表わし、Ｘは酸素、または
硫黄原子または基〉ＮＲ６でそのＲ６がホルミル、Ｃ１
〜４アルカノイルまたは０１〜４アルコキシカルボニル
基を表わしているものを表わし、 Ｒ３は０６〜１ｏ炭素環芳香族基または５または６員の
、１つまたはそれ以上の０、Ｎおよび８より選ばれた複
素原子を含有し、そして場合により縮合炭素環を有して
いる複素環基であって、この炭素環基または複素環基は
１つまたはそれ以上のハロゲン原子、０１〜４アルキル
、０１〜４アルカノイル、０１〜４アルコキシ、０１〜
４アルコキシカルボニル、０１〜４アルキルチオ、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノおよびホルミル基、−ＮＲ７Ｒ
８基（式中Ｒ７は水素原子または０１〜４アルキル基で
あり、そしてＲ８は水素原子または０１〜４アルキル、
０１〜４アルカノイルまたはアロイル基である）および
／またはそれ以上のヒドロキシまたは−ＮＲ７Ｒ８基お
よびハロゲン原子で置換された０１〜４アルキル基から
選ばれた置換基を有しうるものを表わし、 ｎは０〜１の値を有する整数であり、そしてＲ４および
Ｒ５は同一または異って、それぞれ水素原子または０１
〜６アルキル基である〕の化合物のビサルファイトアダ
クトである化合物およびその様なアダクトの塩を提供す
るものである。
わし、Ｒ１はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基
を表わし、 Ｒ２は水素原子または０１〜４アルキル、０１〜４アル
カノイルまたはフェニル基を表わし、Ｘは酸素、または
硫黄原子または基〉ＮＲ６でそのＲ６がホルミル、Ｃ１
〜４アルカノイルまたは０１〜４アルコキシカルボニル
基を表わしているものを表わし、 Ｒ３は０６〜１ｏ炭素環芳香族基または５または６員の
、１つまたはそれ以上の０、Ｎおよび８より選ばれた複
素原子を含有し、そして場合により縮合炭素環を有して
いる複素環基であって、この炭素環基または複素環基は
１つまたはそれ以上のハロゲン原子、０１〜４アルキル
、０１〜４アルカノイル、０１〜４アルコキシ、０１〜
４アルコキシカルボニル、０１〜４アルキルチオ、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノおよびホルミル基、−ＮＲ７Ｒ
８基（式中Ｒ７は水素原子または０１〜４アルキル基で
あり、そしてＲ８は水素原子または０１〜４アルキル、
０１〜４アルカノイルまたはアロイル基である）および
／またはそれ以上のヒドロキシまたは−ＮＲ７Ｒ８基お
よびハロゲン原子で置換された０１〜４アルキル基から
選ばれた置換基を有しうるものを表わし、 ｎは０〜１の値を有する整数であり、そしてＲ４および
Ｒ５は同一または異って、それぞれ水素原子または０１
〜６アルキル基である〕の化合物のビサルファイトアダ
クトである化合物およびその様なアダクトの塩を提供す
るものである。
本発明のアダクトはスルホネートであり、それ故にこの
ものは塩形成をなしうるイオン性物質である。かかる塩
は便利には生理学的に許容しうる水溶性の壇であって、
有利にはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アンモニウムまたはトリアルキルアンモニウム塩
でありうる。
ものは塩形成をなしうるイオン性物質である。かかる塩
は便利には生理学的に許容しうる水溶性の壇であって、
有利にはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アンモニウムまたはトリアルキルアンモニウム塩
でありうる。
本発明のアダクトは便利には付加反応により直接形成さ
れる。しかし本明細書中では「アダクト」の表現はその
製法には関係な（、その生成物を意味して使用されてい
る。そして即ち式■の化合物への直接のビサルファイト
の付加以外で製造された化合物もその範囲内に包含され
る。
れる。しかし本明細書中では「アダクト」の表現はその
製法には関係な（、その生成物を意味して使用されてい
る。そして即ち式■の化合物への直接のビサルファイト
の付加以外で製造された化合物もその範囲内に包含され
る。
即ち本発明のその他の局面において、本発明者らは式Ｈ
の化合物 １（＋ はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
アンモニウムおよびトリアルキルアンモニウムより選ば
れた陽イオンを表わす）を表わしモしてＲおよびＲ１は
前記定義の通りである〕およびその塩を、別々にまたは
混合物として提供するものである。
の化合物 １（＋ はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
アンモニウムおよびトリアルキルアンモニウムより選ば
れた陽イオンを表わす）を表わしモしてＲおよびＲ１は
前記定義の通りである〕およびその塩を、別々にまたは
混合物として提供するものである。
式■の化合物を４−または６−位において置換させて式
１１ａまたは弐ｎｂのものとすることができる。
１１ａまたは弐ｎｂのものとすることができる。
（Ｉｌａ） （ｆｌｂ）本発明の化合物
の前記定義において、「ノ１−ロゲン」の表現はふっ素
、塩素、臭素またはよう素を意味して使用されている。
の前記定義において、「ノ１−ロゲン」の表現はふっ素
、塩素、臭素またはよう素を意味して使用されている。
基Ｒ２は例えばメチル、エチル、アセチルまたはフェニ
ル基であるがしかしこれは有利には水素原子を表わす。
ル基であるがしかしこれは有利には水素原子を表わす。
Ｘは例えば基＞ＮＲ６（式中Ｒ６はホルミル、アセチル
またはエトキシカルボニル基である）を表わすがしかし
Ｘは有利には酸素または硫黄原子を表わす。
またはエトキシカルボニル基である）を表わすがしかし
Ｘは有利には酸素または硫黄原子を表わす。
基Ｒ３の定義内ｏｃ６〜１ｏ炭素環芳香族基の例は前記
の基により置換されていてもよいフエニ、Ｉｌｚまたは
ナフチル基である。フェニルまたはナフチル基上に存在
してもよい随意の置換基の例としては１個、２個または
それ以上の塩稟またはふっ素原子またはメチル、アセチ
ル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチルチオ、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、−Ｎ）（２または
ヒドロキシメチル基である。フェニル基上の置換基は例
えば２−１Ｓ−および／または４−位に存在させうる。
の基により置換されていてもよいフエニ、Ｉｌｚまたは
ナフチル基である。フェニルまたはナフチル基上に存在
してもよい随意の置換基の例としては１個、２個または
それ以上の塩稟またはふっ素原子またはメチル、アセチ
ル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチルチオ、ヒド
ロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、−Ｎ）（２または
ヒドロキシメチル基である。フェニル基上の置換基は例
えば２−１Ｓ−および／または４−位に存在させうる。
或はＲ３は４個まで、好ましくは１．２または３個の複
素原子を含有しうる５または６員の不飽和複素環であり
うる。その様な複素環としてはピリミジニルおよびイミ
ダゾリル環例えばピリミジン−２−イルおよびイミダゾ
ール−２−イル環があげられる。５または６員の不飽和
複素環は、それに縮合した炭素環例えばフェニルであり
うるその他の環を有しうる。複素環またはいずれかの網
金環上に場合により存在しうる置換基の例はハロゲン原
子例えば塩素原子、またけ０１〜４アルキル基例えばメ
チル基である。
素原子を含有しうる５または６員の不飽和複素環であり
うる。その様な複素環としてはピリミジニルおよびイミ
ダゾリル環例えばピリミジン−２−イルおよびイミダゾ
ール−２−イル環があげられる。５または６員の不飽和
複素環は、それに縮合した炭素環例えばフェニルであり
うるその他の環を有しうる。複素環またはいずれかの網
金環上に場合により存在しうる置換基の例はハロゲン原
子例えば塩素原子、またけ０１〜４アルキル基例えばメ
チル基である。
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子またはメチル基を表
わしうるがしかし好ましくは各々は水素原子を表わす。
わしうるがしかし好ましくは各々は水素原子を表わす。
Ｒ基の例としては、Ｒ２−ＣＭ−Ｘ−Ｒ５および−ＣＨ
２−Ｘ−ＣＨ２Ｒ３Ｃ式中Ｒ２は水素原子またはフェニ
ル基であり、Ｘは酸素または硫黄原子であり、そして枦
はフェニル基（場合により１または２個の塩素原子、ま
たはメチル、アセチル、メトキシ、メトキシカルボニル
、ニトロ、シアノまたはホルミル基により置換されてい
る）またはナフチル基である〕および−〇Ｈ２ＮＲ６Ｒ
５（式中Ｒ６はエトキシカルボニル基であり、そしてＲ
３はフェニル基である）があげられる。
２−Ｘ−ＣＨ２Ｒ３Ｃ式中Ｒ２は水素原子またはフェニ
ル基であり、Ｘは酸素または硫黄原子であり、そして枦
はフェニル基（場合により１または２個の塩素原子、ま
たはメチル、アセチル、メトキシ、メトキシカルボニル
、ニトロ、シアノまたはホルミル基により置換されてい
る）またはナフチル基である〕および−〇Ｈ２ＮＲ６Ｒ
５（式中Ｒ６はエトキシカルボニル基であり、そしてＲ
３はフェニル基である）があげられる。
式１ａの化合物は特に興味あるものである。
式１ａまたはｎｂ中の陽イオンＭがトリアルキルアンモ
ニウムイオンの場合には、そのアルキル基は便利には４
個までの炭素原子を含有しており、そしてその様な基は
例えばトリエチルアンモニウム陽イオンでありうる。好
ましくはしかしＭはナトリウムイオンである。
ニウムイオンの場合には、そのアルキル基は便利には４
個までの炭素原子を含有しており、そしてその様な基は
例えばトリエチルアンモニウム陽イオンでありうる。好
ましくはしかしＭはナトリウムイオンである。
本発明の好ましい化合物としては、Ｒ１が塩素原子を表
わし、そしてＲが基 〔式中、Ｒ２は水素原子またはフェニル基であり、Ｘは
酸素または硫黄原子でありモしてＲ３はフェニル基（場
合により１または２個の塩素原子、またはメチル、アセ
チル、メトキシ、メトキシカルボニル、ニトロ、シアン
またはホルミル基により置換されている）またはナフチ
ル基であり、または基−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ６でありその場
合Ｒ６はエトキシカルボニル基でありモしてＲ３はフェ
ニル基である〕を表わしている式■の化合物のビサルフ
ァイトアダクトのナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム、アンモニウムまたはトリアルキルアンモ
ニウム塩があげられる。
わし、そしてＲが基 〔式中、Ｒ２は水素原子またはフェニル基であり、Ｘは
酸素または硫黄原子でありモしてＲ３はフェニル基（場
合により１または２個の塩素原子、またはメチル、アセ
チル、メトキシ、メトキシカルボニル、ニトロ、シアン
またはホルミル基により置換されている）またはナフチ
ル基であり、または基−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ６でありその場
合Ｒ６はエトキシカルボニル基でありモしてＲ３はフェ
ニル基である〕を表わしている式■の化合物のビサルフ
ァイトアダクトのナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム、アンモニウムまたはトリアルキルアンモ
ニウム塩があげられる。
特に興味ある化合物としては、Ｍがナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムマタはト
リアルキルアンモニウムイオン、好ましくはナトリウム
、カリウム、アンモニウムまたはトリアルキルアンモニ
ウムイオン特にナトリウムイオンであり、Ｒ１が塩素原
子であり、そしてＲが基Ｒ２−品−Ｘ（ＣＨ２）二Ｒ５
（式中Ｒ２は水素原子またはフェニル基であり、ｎは０
または１であり、Ｘは酸素または硫黄原子であり、そし
てＲ３が場合により１または２個の塩素原子、まえはメ
チル、アセチル、メトキシ、メトキシカルボニル、ニト
ロ、シアノまたはホル建ル基により置換されたフェニル
またはす７チル基であるか、またはｎが０であり、Ｘが
基’、ＮＲ６でそのＲ６がエトキシカルボニル基であり
且つＲ３がフェニル基である）である式１ａおよびＩｂ
の化合物があげられる。
ム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムマタはト
リアルキルアンモニウムイオン、好ましくはナトリウム
、カリウム、アンモニウムまたはトリアルキルアンモニ
ウムイオン特にナトリウムイオンであり、Ｒ１が塩素原
子であり、そしてＲが基Ｒ２−品−Ｘ（ＣＨ２）二Ｒ５
（式中Ｒ２は水素原子またはフェニル基であり、ｎは０
または１であり、Ｘは酸素または硫黄原子であり、そし
てＲ３が場合により１または２個の塩素原子、まえはメ
チル、アセチル、メトキシ、メトキシカルボニル、ニト
ロ、シアノまたはホル建ル基により置換されたフェニル
またはす７チル基であるか、またはｎが０であり、Ｘが
基’、ＮＲ６でそのＲ６がエトキシカルボニル基であり
且つＲ３がフェニル基である）である式１ａおよびＩｂ
の化合物があげられる。
このタイプの特に好ましい化合物は、式１ａまたはｉｂ
のもの、そして特にＭがナトリウムイオンであり、Ｒ１
が塩素原子であり、且つＲが（ａ）基ＣＨ２０Ｒ５でそ
のＲ１が好ましくはホルミルまたはアセチル基によって
４−位に置換された７エ二ル基であるもの、Ｏ））基−
ＣＨ２００Ｈ２Ｒ’でそのＲ３が好ましくは４−位がメ
トキシまたはメトキシカルボニル基により置換されたフ
ェニル基であるもの、または（Ｃ）基−ＣＨ，，ＮＲ６
Ｒ’でそのＲ６がメトキシカルボニルでありモしてＲ５
がフェニルでアルモのである式１［ａの化合物である。
のもの、そして特にＭがナトリウムイオンであり、Ｒ１
が塩素原子であり、且つＲが（ａ）基ＣＨ２０Ｒ５でそ
のＲ１が好ましくはホルミルまたはアセチル基によって
４−位に置換された７エ二ル基であるもの、Ｏ））基−
ＣＨ２００Ｈ２Ｒ’でそのＲ３が好ましくは４−位がメ
トキシまたはメトキシカルボニル基により置換されたフ
ェニル基であるもの、または（Ｃ）基−ＣＨ，，ＮＲ６
Ｒ’でそのＲ６がメトキシカルボニルでありモしてＲ５
がフェニルでアルモのである式１［ａの化合物である。
本発明の特に興味ある化合物としては以下のものがあげ
られる。
られる。
ナトリウム５−クロロ−１，（４−ホルミルフェノキシ
）メチル−２−オキソ−１，２，５，４−テトラヒドロ
ピリミジン−４−スルホネート、ナトリウム５−クロロ
−１−（４−メトキシベンジルオキシ）メチル−２−オ
キソ−１，２，５，４−テトラヒドロピリミジン−４−
スルホネートナトリウム１−（４−アセチルフェノキシ
）メチル−５−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−４−スルホネートナトリウム
５−クロロ−１−（１−（５−）リフルオロメチルフェ
ニルオキシ）エチルツー２−オキソ−１，２，５，４−
テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート ナトリウム５−クロロ−１−（ナフト−１−イルメチル
オキシ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−ナト２
ヒドロピリミジンー４−スルホネートおよび ナトリウム５−クロロ−１−α−（フェニルオキシ）エ
チル−２−オキソ−１，２，５，４−テトラヒドロピリ
ミジン−４−スルホネート。
）メチル−２−オキソ−１，２，５，４−テトラヒドロ
ピリミジン−４−スルホネート、ナトリウム５−クロロ
−１−（４−メトキシベンジルオキシ）メチル−２−オ
キソ−１，２，５，４−テトラヒドロピリミジン−４−
スルホネートナトリウム１−（４−アセチルフェノキシ
）メチル−５−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロピリミジン−４−スルホネートナトリウム
５−クロロ−１−（１−（５−）リフルオロメチルフェ
ニルオキシ）エチルツー２−オキソ−１，２，５，４−
テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート ナトリウム５−クロロ−１−（ナフト−１−イルメチル
オキシ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−ナト２
ヒドロピリミジンー４−スルホネートおよび ナトリウム５−クロロ−１−α−（フェニルオキシ）エ
チル−２−オキソ−１，２，５，４−テトラヒドロピリ
ミジン−４−スルホネート。
本発明の化合物は、存在する置換基によって光学活性形
で存在しうろことが理解される。そしてその様なすべて
の形ならびにラセミ体を含むその混合物が本発明の範囲
内に包含される。
で存在しうろことが理解される。そしてその様なすべて
の形ならびにラセミ体を含むその混合物が本発明の範囲
内に包含される。
前記の様に、本発明者らのテストは本発明のビサルファ
イトアダクトがメタ相停止能力を有していることを示し
た。この性能の測定のために我々の使用したテストは、
ヨーロッパ特許出願公告第８７５２７Ｓ号明細書記載の
１，１２１０細胞の増殖培養（ｇｒｏｗｉｎｇ ｃｕｌ
ｔｕｒｅ ）を使用するものである。
イトアダクトがメタ相停止能力を有していることを示し
た。この性能の測定のために我々の使用したテストは、
ヨーロッパ特許出願公告第８７５２７Ｓ号明細書記載の
１，１２１０細胞の増殖培養（ｇｒｏｗｉｎｇ ｃｕｌ
ｔｕｒｅ ）を使用するものである。
本発明の化合物は即ち異常細胞増殖阻止において関心あ
るものである。それらの使用はメタ相において可逆的に
細胞分裂サイクルを停止させるために薬剤を使用すると
いう概念に基くものである。その結果、細胞毒性薬物に
よる以後の処置は、ヨーロツ、Ｊ特許出願公告第８７５
２６号明細書中に論じられている様に、その効果におい
て無差別性がより少くなる。そこに記載されている様に
、本発明の化合物の使用において至適の結果を達成する
ためには、処置すべきそしてこれを使用すべき正常細胞
および異常細胞両者の細胞サイクル機構（ｃｅｌｌ ｃ
ｙｃｌｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ）に関する知識を有して
いることが通常必要である。
るものである。それらの使用はメタ相において可逆的に
細胞分裂サイクルを停止させるために薬剤を使用すると
いう概念に基くものである。その結果、細胞毒性薬物に
よる以後の処置は、ヨーロツ、Ｊ特許出願公告第８７５
２６号明細書中に論じられている様に、その効果におい
て無差別性がより少くなる。そこに記載されている様に
、本発明の化合物の使用において至適の結果を達成する
ためには、処置すべきそしてこれを使用すべき正常細胞
および異常細胞両者の細胞サイクル機構（ｃｅｌｌ ｃ
ｙｃｌｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ）に関する知識を有して
いることが通常必要である。
本発明の化合物は通常の方法で使用すべ（処方すること
ができる。そして本発明のその他の態様において、本発
明者らは有効量の本発明のアダクトま九は式■の化合物
（すべての対応陽イオンは生理学的に許容しうる陽イオ
ンである）を１つまたはそれ以上の薬物学的に許容しう
る担体または賦形剤と共に含有している薬用組成物を提
供する。
ができる。そして本発明のその他の態様において、本発
明者らは有効量の本発明のアダクトま九は式■の化合物
（すべての対応陽イオンは生理学的に許容しうる陽イオ
ンである）を１つまたはそれ以上の薬物学的に許容しう
る担体または賦形剤と共に含有している薬用組成物を提
供する。
本発明のアダクトは固体または液体形の薬用組成物中に
包含させることができる。組成物は例えば直腸内適用、
非経腸的適用ま九は局所経過での適用に適当な形で提供
することができる。
包含させることができる。組成物は例えば直腸内適用、
非経腸的適用ま九は局所経過での適用に適当な形で提供
することができる。
好ましい形としては例えば懸濁剤、坐剤、クリーム、軟
膏、ローションおよび例えば注射または注入用溶液があ
げられる。
膏、ローションおよび例えば注射または注入用溶液があ
げられる。
活性成分は薬用組成物中に一般に使用される賦形剤例え
ばタルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、スナアリン酸マ
グネシウム、カカオバター、水性または非水性ベヒクル
、動物または植物白米の脂肪物質、パラフィン誘導体、
グリコール、種々の湿潤化剤、分散化剤または乳化剤お
よび／または保存料中に包含させることができる。
ばタルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、スナアリン酸マ
グネシウム、カカオバター、水性または非水性ベヒクル
、動物または植物白米の脂肪物質、パラフィン誘導体、
グリコール、種々の湿潤化剤、分散化剤または乳化剤お
よび／または保存料中に包含させることができる。
有利にはこの組成物は各単位が一定の活性取分薬量を供
給する様に適応させである薬量単位として処方すること
ができる。成人用の適当な薬量単位は５０１１９〜１．
０９の活性成分を含有する。
給する様に適応させである薬量単位として処方すること
ができる。成人用の適当な薬量単位は５０１１９〜１．
０９の活性成分を含有する。
使用される化合物、処置される主体、および関連する症
状により変動させうるその薬量は例えば成人においては
１日当り０．２５〜７．０ ｇでありう る 。
状により変動させうるその薬量は例えば成人においては
１日当り０．２５〜７．０ ｇでありう る 。
本発明の一態様においては、本発明の組成物は、生理学
的に許容しうるビサルファイト（またはメタビサルファ
イト）の水性溶液と、共に処方した式■の化合物または
その生理学的に許容し５る付加塩の有効量を包含する組
成物の形をとりうるが、この場合、アダクトがその場で
その組成物中で形成される。その様な場合、過剰の生理
学的に許容しうるビサルファイト（またはメタビサルフ
ァイト）を使用することが便利である。そして式■の化
合物のビサルファイト（またはメタビサルファイト）溶
液との処方は好ましくはその組成物の投与の直前または
その少し前に実施される。
的に許容しうるビサルファイト（またはメタビサルファ
イト）の水性溶液と、共に処方した式■の化合物または
その生理学的に許容し５る付加塩の有効量を包含する組
成物の形をとりうるが、この場合、アダクトがその場で
その組成物中で形成される。その様な場合、過剰の生理
学的に許容しうるビサルファイト（またはメタビサルフ
ァイト）を使用することが便利である。そして式■の化
合物のビサルファイト（またはメタビサルファイト）溶
液との処方は好ましくはその組成物の投与の直前または
その少し前に実施される。
その他の局面において、本発明は、細胞増殖のメタ相停
止を行わせるために人ま九は人以外の動物体の処置に使
用するための治療剤の製造のために本発明のアダクトま
たは式■の化合物を使用することを提供するものである
。
止を行わせるために人ま九は人以外の動物体の処置に使
用するための治療剤の製造のために本発明のアダクトま
たは式■の化合物を使用することを提供するものである
。
更にその他の態様において、本発明は本発明のアダクト
ま九は式Ｈの化合物（すべての対応陽イオンは生理学的
に許容しうるものである）を、細胞増殖のメタ相停止を
行わせるために大または人以外の動物体の処置のための
使用を与える。
ま九は式Ｈの化合物（すべての対応陽イオンは生理学的
に許容しうるものである）を、細胞増殖のメタ相停止を
行わせるために大または人以外の動物体の処置のための
使用を与える。
更にその他の局面において、本発明は本発明のアダクト
または式■の化合物（すべての対応陽イオン−は生理学
的に許容しうるものである）の有効量を前記動物体に投
与することよりなる細胞増殖のメタ相停止を行わせるた
めの大または人以外の動物体の処置法を提供するもので
ある。
または式■の化合物（すべての対応陽イオン−は生理学
的に許容しうるものである）の有効量を前記動物体に投
与することよりなる細胞増殖のメタ相停止を行わせるた
めの大または人以外の動物体の処置法を提供するもので
ある。
その他の局面において、本発明は本発明のアダクトまた
は式■の化合物（すべての対応陽イオンは生理学的に許
容しうるものである）を１つまたはそれ以上の薬用担体
または希釈剤と混合することよりなる薬用組成物の製造
法を提供するものである。
は式■の化合物（すべての対応陽イオンは生理学的に許
容しうるものである）を１つまたはそれ以上の薬用担体
または希釈剤と混合することよりなる薬用組成物の製造
法を提供するものである。
本発明のアダク）Ｕ式Ｉの化合物へのビサルファイトの
付加により製造することができる。
付加により製造することができる。
一つの方法においては、本発明のビサルファィトのアダ
クトはＲおよびＲ１が前記定義の通りである式Ｉのピリ
ミジノンへのビサルファイトの付加により製造すること
ができる。この反応はビサルファイトイオンを与える物
質例えば適当なメタビサルファイト例えばＭ２Ｓ２０５
（Ｍはナトリウム、カリウム、アンモニウムま九はト
リアルキルアンモニウムである） 、Ｃａ５２０５ ま
たはＭｇ８２０２を使用して、水性媒体例えば水、また
紘共溶媒例えばクロロホルム、ジメチルホルムアミドま
たはジオキサンを使用した水中で、相変換触媒例えば（
ンジルトリメチルアンモニウムクロリドの存在下に実施
すること艙できる。
クトはＲおよびＲ１が前記定義の通りである式Ｉのピリ
ミジノンへのビサルファイトの付加により製造すること
ができる。この反応はビサルファイトイオンを与える物
質例えば適当なメタビサルファイト例えばＭ２Ｓ２０５
（Ｍはナトリウム、カリウム、アンモニウムま九はト
リアルキルアンモニウムである） 、Ｃａ５２０５ ま
たはＭｇ８２０２を使用して、水性媒体例えば水、また
紘共溶媒例えばクロロホルム、ジメチルホルムアミドま
たはジオキサンを使用した水中で、相変換触媒例えば（
ンジルトリメチルアンモニウムクロリドの存在下に実施
すること艙できる。
この反応は例えば２０〜１００℃、便利には２０〜６０
℃で実施することができる。
℃で実施することができる。
この方法に対するピリミジノン出発物質のあるものの製
造は、ヨーロッパ特許出願公告第５６３１９号および同
第８７３２６号各明細書に記載されている。これら出版
物中にその製造が特定的には開示されていないその他の
式■の化合物は同様の方法を使用して製造することがで
きる。特に有用なメタ相停止活性を有する、そして特定
的にはそこに開示されてはいないがしかしヨーロッパ特
許出願公告第５６５１９号および同第８７５２６号各明
細書の一般的開示範囲内には入るこれら新規の化合物の
あるものは、本発明のアダクト製造用の中間体として特
に価値があり、そして従って本発明のその他の態様を形
成する。即ち、このその他の態様によれば、本発明は本
発明のアダクトまたは式■の化合物の製造に有用な弐■ Ｒ′ 〔式中Ｒ／は基−Ｃ’Ｈ２ＯＲ１３（式中Ｒ１５は４−
位にホルミル基で置換されたフェニル基を表わす）また
は−〇Ｈ２０ＣＨ２Ｒ” （式中Ｒ／３は３−または４
−位にメチル基で、またけ３−または４−位に塩素原子
で置換されたフェニル基を表わす）を表わす〕の化合物
およびその塩を提供するものである。
造は、ヨーロッパ特許出願公告第５６３１９号および同
第８７３２６号各明細書に記載されている。これら出版
物中にその製造が特定的には開示されていないその他の
式■の化合物は同様の方法を使用して製造することがで
きる。特に有用なメタ相停止活性を有する、そして特定
的にはそこに開示されてはいないがしかしヨーロッパ特
許出願公告第５６５１９号および同第８７５２６号各明
細書の一般的開示範囲内には入るこれら新規の化合物の
あるものは、本発明のアダクト製造用の中間体として特
に価値があり、そして従って本発明のその他の態様を形
成する。即ち、このその他の態様によれば、本発明は本
発明のアダクトまたは式■の化合物の製造に有用な弐■ Ｒ′ 〔式中Ｒ／は基−Ｃ’Ｈ２ＯＲ１３（式中Ｒ１５は４−
位にホルミル基で置換されたフェニル基を表わす）また
は−〇Ｈ２０ＣＨ２Ｒ” （式中Ｒ／３は３−または４
−位にメチル基で、またけ３−または４−位に塩素原子
で置換されたフェニル基を表わす）を表わす〕の化合物
およびその塩を提供するものである。
式■の特に興味ある化合物は５−クロロ−１−（４−ホ
ルミルフェノキシ）メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノン
である。
ルミルフェノキシ）メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノン
である。
弐■の化合物のメタ相停止活性は前記テストを使用して
測定することができる。そして弐■の化合物は本発明の
ビサルファイトアダクトに対して前記に記載されている
様にして使用するために処方することができる。従って
その他の態様において、本発明は式■の少くとも一つの
化合物を一つまたはそれ以上の薬用担体または賦形剤と
共に含有する薬用組成物を提供する。
測定することができる。そして弐■の化合物は本発明の
ビサルファイトアダクトに対して前記に記載されている
様にして使用するために処方することができる。従って
その他の態様において、本発明は式■の少くとも一つの
化合物を一つまたはそれ以上の薬用担体または賦形剤と
共に含有する薬用組成物を提供する。
以下の非限定的実施例は本発明を説明するために与えら
れている。すべての温度は℃である。
れている。すべての温度は℃である。
中間体１
４−（メチルチオメトキシ）ベンズアルデヒド流動パラ
フィン中のナトリウム八イドライド分散液（８０％、２
．６４ｔ）とヨー化ナトリウム（１２，Ｏｆ）を４℃で
、１，２−ジメトキシエタン（８０１ｍ１）中の４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド＜９７６１）の溶液に連続的
に加え、そしてこの混合物を１５分攪拌し、その後でク
ロロメチルメチルサルファイド（２７％、６．７７ｍ）
を加えた。
フィン中のナトリウム八イドライド分散液（８０％、２
．６４ｔ）とヨー化ナトリウム（１２，Ｏｆ）を４℃で
、１，２−ジメトキシエタン（８０１ｍ１）中の４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド＜９７６１）の溶液に連続的
に加え、そしてこの混合物を１５分攪拌し、その後でク
ロロメチルメチルサルファイド（２７％、６．７７ｍ）
を加えた。
得られた混合物を放置して室温に達せしめ、そして６時
間攪拌し、減圧下にその容量な約狛まで減少させ、残渣
を氷水に注ぎ、その混合物をエーテルで抽出し、洗浄お
よび乾燥（ＭｇＳＯ４）させたエーテル溶液を蒸発させ
、そしてその残渣をクロロホルム二石油エーテル（に１
）を使用してシリカゲルカラムに通すことによりまたけ
速やかに蒸留することによって精製した。ｂ、ｐ。
間攪拌し、減圧下にその容量な約狛まで減少させ、残渣
を氷水に注ぎ、その混合物をエーテルで抽出し、洗浄お
よび乾燥（ＭｇＳＯ４）させたエーテル溶液を蒸発させ
、そしてその残渣をクロロホルム二石油エーテル（に１
）を使用してシリカゲルカラムに通すことによりまたけ
速やかに蒸留することによって精製した。ｂ、ｐ。
９６〜１０６℃／ （１１ｍｍＨｇ ｉ ’ ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｔ３） 二δ２．２８（ｃａｂｓ）、５２３
（ＳＣＨ２０） 、 ７：０〜８．０ （Ｐｈ） ％
９．９３（ＣＨＯ）。
Ｒ（ＣＤＣｔ３） 二δ２．２８（ｃａｂｓ）、５２３
（ＳＣＨ２０） 、 ７：０〜８．０ （Ｐｈ） ％
９．９３（ＣＨＯ）。
中間体２〜中間体５は同様の方法で製造された。
中間体２
３−（メチルチオメトキシ）ベンゾニトリルナトリウム
ハイドライド（ｔｓｏｒ）、ヨー化ナトリウム（６，７
５ｔ）、３−ヒドロキシベンゾニトリル（５，４Ｏｆ）
およびクロロメチルサルファイド（３，８ｍ）から製造
。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＬＢ）：δ２．９３ （Ｃ）Ｉｓ
ＥＩ）、 ５．１８ （８０Ｈ２０）、７．２〜７．５
（Ａｒ）。
ハイドライド（ｔｓｏｒ）、ヨー化ナトリウム（６，７
５ｔ）、３−ヒドロキシベンゾニトリル（５，４Ｏｆ）
およびクロロメチルサルファイド（３，８ｍ）から製造
。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＬＢ）：δ２．９３ （Ｃ）Ｉｓ
ＥＩ）、 ５．１８ （８０Ｈ２０）、７．２〜７．５
（Ａｒ）。
中間体３
３−（メチルチオメトキシ）メチルトルエン３−メチル
ベンジルアルコールから製造。
ベンジルアルコールから製造。
ｂ、ｐ、 ７６〜７８０／ｌｏｍｍＨｇより。Ｉ ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｔ５） ；δ２．１２ （ＣＨ３）、２３
３（ＣＨ５） 、４４Ｂ （ＣＨ２） −４，５７（Ｃ
Ｈ２）、７．１〜７．３（ムｒ）。
ＭＲ（ＣＤＣｔ５） ；δ２．１２ （ＣＨ３）、２３
３（ＣＨ５） 、４４Ｂ （ＣＨ２） −４，５７（Ｃ
Ｈ２）、７．１〜７．３（ムｒ）。
中間体４
４−（メチルチオメトキシ）メチルトルエン４−メチル
ベンジルアルコールから製造。
ベンジルアルコールから製造。
ｂ、ｐ、６０℃７０．０５ ｍｍｌＨｇより。ＩＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｔり：δ２．１８ （ＣＨｇ）、２．３３
（ｃＨ，ｇ）、４．５３ （ＣＨ２）、 ４．６４（Ｃ
Ｈ２）、 ７．２ （Ａｒ）。
Ｒ（ＣＤＣｔり：δ２．１８ （ＣＨｇ）、２．３３
（ｃＨ，ｇ）、４．５３ （ＣＨ２）、 ４．６４（Ｃ
Ｈ２）、 ７．２ （Ａｒ）。
中間体５
１−（メチルチオメトキシ）メチル−６，４−ジクロロ
ベンゼン ３．４−ジクロロベンジルアルコールから製造。
ベンゼン ３．４−ジクロロベンジルアルコールから製造。
粗生成物は直接以後の反応に使用された。
中間体６
４−（クロロメトキシ）ベンズアルデヒド４℃で１０分
間の間に、ジクロロメタン（６〇−）中の中間体１（Ｚ
４１）の溶液に、ジクロロメタン（４０ｍ／）中のスル
フリルクロリド（３，２ｊ’）を滴下添加した。この混
合物を常温で５０分攪拌り、ｉ媒およびメタンスルフェ
ニルクロリド（反応中に形成される）を減圧下に蒸発除
去し、そして残渣を蒸留によシ精製すると、表記化合物
（４，２９） ｂ、ｐ、 ８６〜９０℃７０．１ ｍｍ
Ｈｇが得られた。
間の間に、ジクロロメタン（６〇−）中の中間体１（Ｚ
４１）の溶液に、ジクロロメタン（４０ｍ／）中のスル
フリルクロリド（３，２ｊ’）を滴下添加した。この混
合物を常温で５０分攪拌り、ｉ媒およびメタンスルフェ
ニルクロリド（反応中に形成される）を減圧下に蒸発除
去し、そして残渣を蒸留によシ精製すると、表記化合物
（４，２９） ｂ、ｐ、 ８６〜９０℃７０．１ ｍｍ
Ｈｇが得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）： δ ５．９６ （
ＣＨ２Ｃｌ）、 ７０〜Ｂ、０ＣＡｒ）。
ＣＨ２Ｃｌ）、 ７０〜Ｂ、０ＣＡｒ）。
９．９５ （ＣＨＯ）。
中間体７〜１０は同様の方法で製造された。
中間体７
６−（クロロメトキシ）ベンゾニトリル中間体２から製
造。ｂ、ｐ、 ｓｏ〜８２℃／ ０．１ ｍｍＨｇ ０
ＩＨＮＭＲ（ｃＤｃｔ３）： ａ ５．９０ （ｃＨ２
ｃｔ）、 ｚｚ〜７．４ （Ａｒ）。
造。ｂ、ｐ、 ｓｏ〜８２℃／ ０．１ ｍｍＨｇ ０
ＩＨＮＭＲ（ｃＤｃｔ３）： ａ ５．９０ （ｃＨ２
ｃｔ）、 ｚｚ〜７．４ （Ａｒ）。
中間体８
３−（クロロメトキシ）メチルトルエン中間体３から製
造。ＩＨＮＭＲＣＣＤＣ１４） ：δ２．６５（ＣＨ５
）、 ４．６２ （ｓｃＨ２ｏ）、５３８ （ｏｃＨ２
ｃｚ）、 ７．０〜Ｚ２（Ａｒ）。
造。ＩＨＮＭＲＣＣＤＣ１４） ：δ２．６５（ＣＨ５
）、 ４．６２ （ｓｃＨ２ｏ）、５３８ （ｏｃＨ２
ｃｚ）、 ７．０〜Ｚ２（Ａｒ）。
粗生成物は、それ以上精製することなしＫ。
以後の反応に使用された。
中間体９
４−（クロロメトキシ）メチルトルエン中間体４から製
造。ＩＨＮＭＲ（ｃｎｃｚ３）：δ２．３４（ＣＨ，５
）、 ４．７０ （ＰｈＣＨ２）、 ５．４８ （ＣＨ
２Ｃｌ）％７．２３（Ａ’ｒ）。
造。ＩＨＮＭＲ（ｃｎｃｚ３）：δ２．３４（ＣＨ，５
）、 ４．７０ （ＰｈＣＨ２）、 ５．４８ （ＣＨ
２Ｃｌ）％７．２３（Ａ’ｒ）。
粗生成物は、それ以上精製することなしに以後の反応に
使用された。
使用された。
中間体１０
１−（クロロメトキシ）メチル−３，４−ジクロルベン
ゼン 中間体５から製造。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３）：δ４．
７１（ｐｈｃＨ２）、 ５．５５ （ＣＨ２Ｃ／、）、
７．１〜７．６ Ｃｈｒ）。
ゼン 中間体５から製造。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ２３）：δ４．
７１（ｐｈｃＨ２）、 ５．５５ （ＣＨ２Ｃ／、）、
７．１〜７．６ Ｃｈｒ）。
粗生成物はそれ以上精製することなしに以後の反応に使
用された。
用された。
例５（ａ）の化合物の製造に使用されたものと同様の方
法を使用して１次の中間体が製造された。
法を使用して１次の中間体が製造された。
中間体１１
５−クロロ−１−（５−シアノフェノキシ）メチル−２
（ＩＨ）−ピリミジノン（五５ｔ）ジクロロメタン（９
０ｍ）中で中間体７（４，９゜ｆ）、５−クロロ−２（
ＩＨ）−ピリミジノン（！９０９）およびトリエチルア
ミン（４０ｍ）から製造。ｍ、ｐ、２６０℃ｊ １ＨＮ
ＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６／ＣＤＣｔ３）：Ｊ ５．８２
（ＣＨ２） 、 ７．５〜７．５ （Ａｒ）、 ８．６
０ （Ｈ−４，Ｈ−６）。
（ＩＨ）−ピリミジノン（五５ｔ）ジクロロメタン（９
０ｍ）中で中間体７（４，９゜ｆ）、５−クロロ−２（
ＩＨ）−ピリミジノン（！９０９）およびトリエチルア
ミン（４０ｍ）から製造。ｍ、ｐ、２６０℃ｊ １ＨＮ
ＭＲ（ＤＭ８０−ｄ６／ＣＤＣｔ３）：Ｊ ５．８２
（ＣＨ２） 、 ７．５〜７．５ （Ａｒ）、 ８．６
０ （Ｈ−４，Ｈ−６）。
中間体１２
５−クロロ−１−（４−二トロフェノキシ）メチル−２
（１）（）−ピリミジノン（五５ｔ）ジクロロメタン（
７５ｍ）中の１−クロロメトキＶ−４−二トロベンゼン
（４，４Ｆ）％５−クロロー（１Ｈ）−ピリミジノン（
五１ｆ）およびトリエチルアミン（３，２Ｗｔ）から製
造。ｍ、ｐ、 ２６０℃。
（１）（）−ピリミジノン（五５ｔ）ジクロロメタン（
７５ｍ）中の１−クロロメトキＶ−４−二トロベンゼン
（４，４Ｆ）％５−クロロー（１Ｈ）−ピリミジノン（
五１ｆ）およびトリエチルアミン（３，２Ｗｔ）から製
造。ｍ、ｐ、 ２６０℃。
１ＨＮＭＲ（Ｔｌ）： Ｊ ６．３３ ＣＣＨ２）、
７．０〜７．３ オ！び８．２〜８．５（ムｒ） 、
９．２〜９．５ （Ｈ−４、Ｈ−６）ｌ。
７．０〜７．３ オ！び８．２〜８．５（ムｒ） 、
９．２〜９．５ （Ｈ−４、Ｈ−６）ｌ。
例 １
（ａ）５−クロロ−１−（４−ホルミルフェノキシ）メ
チル−２（ＩＨ）−ピリばジノン４℃で１５分の間に攪
拌しつつ、ジクロロメタン（３００ｍ）中の５−クロｏ
−２（ＩＨ）−ピリミジノン塩酸塩（１１，４ｒ）とト
リエチルアミン（１２，２ｗＩｔ）から製造された溶液
に、ジクロロメタン（１００ｍ）中の中間体６（１４，
９ｆ）を滴下添加した。得られた混合物を常温で１８時
間攪拌し、この時沈殿な濾過して集め、固体を水洗しそ
してアセトンおよびエーテルで磨砕すると１表記化合物
が得られた。Ｆ液にクロロホ〃ム（１００ｍ）を加える
ことによって第２の収獲分が得られた。これを水洗した
。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた溶液を蒸発させ、そして残
液をエーテルで磨砕した。表記化合物の総収量は１４．
Ｏｆであった。ｍ、ｐ、１８２℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
２３） ； Ｊ ６．００（ＣＨ２）、 ７８〜８．
０ （Ｈ−６，Ａｒ）、 ８．６７ （Ｈ−４）、
１α００（ＣＨＯ）。
チル−２（ＩＨ）−ピリばジノン４℃で１５分の間に攪
拌しつつ、ジクロロメタン（３００ｍ）中の５−クロｏ
−２（ＩＨ）−ピリミジノン塩酸塩（１１，４ｒ）とト
リエチルアミン（１２，２ｗＩｔ）から製造された溶液
に、ジクロロメタン（１００ｍ）中の中間体６（１４，
９ｆ）を滴下添加した。得られた混合物を常温で１８時
間攪拌し、この時沈殿な濾過して集め、固体を水洗しそ
してアセトンおよびエーテルで磨砕すると１表記化合物
が得られた。Ｆ液にクロロホ〃ム（１００ｍ）を加える
ことによって第２の収獲分が得られた。これを水洗した
。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた溶液を蒸発させ、そして残
液をエーテルで磨砕した。表記化合物の総収量は１４．
Ｏｆであった。ｍ、ｐ、１８２℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
２３） ； Ｊ ６．００（ＣＨ２）、 ７８〜８．
０ （Ｈ−６，Ａｒ）、 ８．６７ （Ｈ−４）、
１α００（ＣＨＯ）。
同様の方法によって次の化合物が製造された。
（ｂ）５−クロロ−１−（３−メチルベンジルオキＶ）
メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノン（４，Ｏｆ） ジクロロメタン（９０ｍ）中の中間体８（Ｓ、８３ｆ）
、５−りｏｏ−２（ＩＨ）−ピリミジノン（５，２２ｆ
）およびトリエチルアミン（５，６０ｗ１）から製造。
メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノン（４，Ｏｆ） ジクロロメタン（９０ｍ）中の中間体８（Ｓ、８３ｆ）
、５−りｏｏ−２（ＩＨ）−ピリミジノン（５，２２ｆ
）およびトリエチルアミン（５，６０ｗ１）から製造。
ｍ、ｐ、 １０８ Ｃ，’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４） ；δ
２．３３ （ＣＨｊ） 、 ４．６２ （ＯＣＨ２Ｐｈ
）％５３３ （ＮＣＨ２０）、 ７．０〜７．３ （Ａ
ｒ） 、 ７．７８ ＣＨ”６． Ｊ！＋ Ｈ２）、
８．４８ （Ｈ−４）。
２．３３ （ＣＨｊ） 、 ４．６２ （ＯＣＨ２Ｐｈ
）％５３３ （ＮＣＨ２０）、 ７．０〜７．３ （Ａ
ｒ） 、 ７．７８ ＣＨ”６． Ｊ！＋ Ｈ２）、
８．４８ （Ｈ−４）。
（ｃ）５−クロロ−１−（４−メチルベンジルオキシ）
メチル−２（ｉＨ）−ピリくジノンＣ２，６２ｆ） ジクロロメタン（１ｓｏｒ）中の中間体９（２，９Ｏｆ
）、５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノ二／（２，２
２ｆ ）およびトリエチルアミン（１７２９）から製造
。ｍ、ｐ、 １５０ Ｃ０’ＨＮＭＲ（ＤＭ８０４６）
：δＺ２７ ＣＯＨ２）、 ４ｊ８ （ＯＣＨ２Ａｒ
）、 ５．２９ （ＮＣＨ２０）、７．１７（Ａｒ）、
８．４１ （Ｈ−６，Ｊ４Ｈ２）、 ８．６０ （Ｈ
−４，，７４Ｈ２）。
メチル−２（ｉＨ）−ピリくジノンＣ２，６２ｆ） ジクロロメタン（１ｓｏｒ）中の中間体９（２，９Ｏｆ
）、５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノ二／（２，２
２ｆ ）およびトリエチルアミン（１７２９）から製造
。ｍ、ｐ、 １５０ Ｃ０’ＨＮＭＲ（ＤＭ８０４６）
：δＺ２７ ＣＯＨ２）、 ４ｊ８ （ＯＣＨ２Ａｒ
）、 ５．２９ （ＮＣＨ２０）、７．１７（Ａｒ）、
８．４１ （Ｈ−６，Ｊ４Ｈ２）、 ８．６０ （Ｈ
−４，，７４Ｈ２）。
（ｄ）５−クロロ−１−（５，４−ジクロロベンジルオ
キシ）メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノン（４，２ｆ） ジクロロメタン（１５０Ｗｔ）中の中間体１゜（５，６
４ｒ）、５−クロロ−２（ｉＨ）−ピリミジノン（五２
６ｆ）およびトリエチルアミンＣ２，，５５ｆ）から製
造。ｍ、ｐ、２２５℃ （θ） ５−／コロ−１−（１−ｉメチルオキシ）・
メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノン ５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノンをジクロロメタ
ン中で、そしてトリエチルアミンの存在下にクロロメト
キシ試薬と反応させると表記化合物が得られた。クロロ
メトキシ試薬は、ヨー化ナトリウムの存在下にクロロメ
チルメチルサルファイドをα−ナフトールのナトリウム
塩と反応させることによシ、そして得られた生成物をス
ル７リルクロリドと反応させることにより製造された。
キシ）メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノン（４，２ｆ） ジクロロメタン（１５０Ｗｔ）中の中間体１゜（５，６
４ｒ）、５−クロロ−２（ｉＨ）−ピリミジノン（五２
６ｆ）およびトリエチルアミンＣ２，，５５ｆ）から製
造。ｍ、ｐ、２２５℃ （θ） ５−／コロ−１−（１−ｉメチルオキシ）・
メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノン ５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノンをジクロロメタ
ン中で、そしてトリエチルアミンの存在下にクロロメト
キシ試薬と反応させると表記化合物が得られた。クロロ
メトキシ試薬は、ヨー化ナトリウムの存在下にクロロメ
チルメチルサルファイドをα−ナフトールのナトリウム
塩と反応させることによシ、そして得られた生成物をス
ル７リルクロリドと反応させることにより製造された。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ５．９５ （ＣＨ２０）
。
。
８Ｊ） （Ｈ−６人 ＆ＩＳ５ （Ｈ−４ン＊
７．０〜８．４ （Ａｒ）。
７．０〜８．４ （Ａｒ）。
（ｆ）５−クロロ−１−［１−（４−クロロフェニルオ
キレ）エチル］−２（ＩＨ）−ピリミジノン ５−クロロ−２（ｉＨ）−ピリミジノンをジクロロメタ
ン中で、そしてトリエチルアミンの存在下にα−クロロ
エチルオキｖ−４−クロロベンゼンと反応させると表記
化合物が得られた。
キレ）エチル］−２（ＩＨ）−ピリミジノン ５−クロロ−２（ｉＨ）−ピリミジノンをジクロロメタ
ン中で、そしてトリエチルアミンの存在下にα−クロロ
エチルオキｖ−４−クロロベンゼンと反応させると表記
化合物が得られた。
１ＨＮＭＲ（ｃｃｚ４／アセトン−δ６）： δ １
９５ （ＣＨ３０ＨＯ）。
９５ （ＣＨ３０ＨＯ）。
６．６ （Ｃ！Ｈ，５ＣＨＯ）、 ７．９５ （Ｈ−６
）、 ８４０ （Ｈ−４）、 ７．０〜７．５（Ａｒ）
。
）、 ８４０ （Ｈ−４）、 ７．０〜７．５（Ａｒ）
。
偲） ５−クロロ−１−（ナツト−１−イルメチルオキ
シ）メチル−２（ＩＢ）−ピリミジノン ５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノンをジクロロメタ
ン中で、そしてトリエチルアミンの存在下に１−クロロ
メチルオキシメチルナフタレンと反応させると表記化合
物が得られた。
シ）メチル−２（ＩＢ）−ピリミジノン ５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノンをジクロロメタ
ン中で、そしてトリエチルアミンの存在下に１−クロロ
メチルオキシメチルナフタレンと反応させると表記化合
物が得られた。
ＩＨＮＭＲ：δ５．０５ （ＣＨ２０）、 ５．２５
（ＯＣＩＨ２）、 ７．１〜８．０（ａｒ、 Ｈ−６）
、 ８．２０ （Ｈ−４）。
（ＯＣＩＨ２）、 ７．１〜８．０（ａｒ、 Ｈ−６）
、 ８．２０ （Ｈ−４）。
ω） ５−クロロ−１−（ベンジルオキシエチル）−２
（ＩＨ）−ピリミジノン ５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノンをジクロロメタ
ン中で、そしてトリエチルアミンの存在下にα−クロロ
エチルオキシ−メチル−ベンゼンと反応させると表記化
合物が得られた。
（ＩＨ）−ピリミジノン ５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノンをジクロロメタ
ン中で、そしてトリエチルアミンの存在下にα−クロロ
エチルオキシ−メチル−ベンゼンと反応させると表記化
合物が得られた。
ＩＨＮＭＲ（ｃｐｃｚ３）： δ１６０ （ａｎ３ｃＨ
ｏ）、 ４．６ｏ （ｃＨ２０）。
ｏ）、 ４．６ｏ （ｃＨ２０）。
６．０５ （ＣＨ３０ＨＯ）、 ７．５ （Ａｒ
）、 ７．９ （Ｈ−６）、８．５５ （Ｈ−４）。
）、 ７．９ （Ｈ−６）、８．５５ （Ｈ−４）。
（ｊ）５−ヨード−１−（３−メトキシベンジルオキシ
）メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノン５−クロロ−２（
ＩＨ）−ピリミジノンをジクロロメタン中で、そしてト
リエチルアミンの存在下に３−クロロメチルオキシメチ
ルアニソールと反応させると表記化合物が得られた。１
ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４，）：δ！Ｌ８０ （ＣＨｓす、４
．７０ （ＣＨ２０）、 Ｆ）！＋５（ＣＨ２０）、
６．ＢＮ２．５ （Ａｒ）、 ８．４５ （Ｈ−６）、
８．６５ （Ｈ−４）。
）メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノン５−クロロ−２（
ＩＨ）−ピリミジノンをジクロロメタン中で、そしてト
リエチルアミンの存在下に３−クロロメチルオキシメチ
ルアニソールと反応させると表記化合物が得られた。１
ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４，）：δ！Ｌ８０ （ＣＨｓす、４
．７０ （ＣＨ２０）、 Ｆ）！＋５（ＣＨ２０）、
６．ＢＮ２．５ （Ａｒ）、 ８．４５ （Ｈ−６）、
８．６５ （Ｈ−４）。
（ｊ）５−クロロ−１−［１−（４−メチルオキシカル
ボニルフェールスルフェニル）エチル）−２（ＩＨ）−
ピリミジノン ５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノンをジクロロメタ
ン中で、そしてトリエチルアミンの存在下ニメチル４−
クロロエチルスルフェニルベンゾエートと反応させると
表記化合物が得られた。 ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６
）： δ ｔ８０ （ｃｕ５ｃａｓ入 ＆４０（Ｃ
Ｈ３ＣＨ８）％ ７．３６〜８．０８ （Ａｒ入 ８
．６０ （Ｈ−６人 ８．７７（Ｈ−４）。
ボニルフェールスルフェニル）エチル）−２（ＩＨ）−
ピリミジノン ５−クロロ−２（ＩＨ）−ピリミジノンをジクロロメタ
ン中で、そしてトリエチルアミンの存在下ニメチル４−
クロロエチルスルフェニルベンゾエートと反応させると
表記化合物が得られた。 ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６
）： δ ｔ８０ （ｃｕ５ｃａｓ入 ＆４０（Ｃ
Ｈ３ＣＨ８）％ ７．３６〜８．０８ （Ａｒ入 ８
．６０ （Ｈ−６人 ８．７７（Ｈ−４）。
Ｃｋ）１−（４−アセチルフェニルオキシ）メチル−５
−トリフルオロメチル−２（ｉＨ）−ピリミジノン ５−トリフルオロメチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンを
ジクロロメタン中で、そしてトリエチルアミンの存在下
に４−クロロメチルオキシアセトフェノンと反応させる
と表記化合物が得られた。１）（ＮＭＲ（ｃＤｃｔ、５
）： ａ ２．５６ （ＣＨ３）、６２０（ＣＩ（２０
） 、 ７．１〜８．０ （Ａｒ）、８．３６ （Ｈ−
，６）、 ８．８１ ＣＢ−４）。
−トリフルオロメチル−２（ｉＨ）−ピリミジノン ５−トリフルオロメチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンを
ジクロロメタン中で、そしてトリエチルアミンの存在下
に４−クロロメチルオキシアセトフェノンと反応させる
と表記化合物が得られた。１）（ＮＭＲ（ｃＤｃｔ、５
）： ａ ２．５６ （ＣＨ３）、６２０（ＣＩ（２０
） 、 ７．１〜８．０ （Ａｒ）、８．３６ （Ｈ−
，６）、 ８．８１ ＣＢ−４）。
（１）１−（４−ホルミルフェニルオキシ）メチル−５
−トリフルオロメチル−２（ＩＨ） −ピリミジノン ５−トリフルオロメチル−２（１１（）−ピリミジノン
をジクロロメタン中で、そしてトリエチルアミンの存在
下に４−クロロメチルオキシベンズアルデヒドと反応さ
せると表記化合物が得られた。ＩＨＮＭＲ（ｃ：ｏｃｚ
４）：δ６．０６ （ＣＨ２す、１２〜７．９ （Ａｒ
）、 ８３３ （Ｈ−６）、 ８ＢＯ（Ｈ−４）、 ９
．９３ （ＣＨＯ）。
−トリフルオロメチル−２（ＩＨ） −ピリミジノン ５−トリフルオロメチル−２（１１（）−ピリミジノン
をジクロロメタン中で、そしてトリエチルアミンの存在
下に４−クロロメチルオキシベンズアルデヒドと反応さ
せると表記化合物が得られた。ＩＨＮＭＲ（ｃ：ｏｃｚ
４）：δ６．０６ （ＣＨ２す、１２〜７．９ （Ａｒ
）、 ８３３ （Ｈ−６）、 ８ＢＯ（Ｈ−４）、 ９
．９３ （ＣＨＯ）。
例 ２
（ａ） ナトリウム５−クロロ−１−（４−ホルミル
フェノキＶ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリはジン−４−スルホネートおよびナトリ
ウム５−クロロ−１−（４−ホルミルフエノキＶ）メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミ
ジン−６−スルホネート 水（４０ｍ）中の例１（ａ）の化合物（ｚｏａｒ）の懸
濁液に３７−水性ＮａＨ８Ｏ５（２，０２１１／）を加
えた。
フェノキＶ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリはジン−４−スルホネートおよびナトリ
ウム５−クロロ−１−（４−ホルミルフエノキＶ）メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミ
ジン−６−スルホネート 水（４０ｍ）中の例１（ａ）の化合物（ｚｏａｒ）の懸
濁液に３７−水性ＮａＨ８Ｏ５（２，０２１１／）を加
えた。
−を約７に調整し、そしてこの混合物を常温で２０時間
攪拌した。このほとんど水の様に透明な溶液な濾過しそ
して凍結乾燥させると、３二１の比率で表記４−および
６−異性体の混合物が得られた。
攪拌した。このほとんど水の様に透明な溶液な濾過しそ
して凍結乾燥させると、３二１の比率で表記４−および
６−異性体の混合物が得られた。
４−異性体二１ＨＭＭＲ（ＤＭＢＯ−ｅ６）：δ４．３
６（Ｉ（−４゜ｓ）、５２８および５！５７ （ＣＨ２
０，Ｊ９Ｈｚ）、 ６．８７ （Ｈ−６，ａ）、７．１
〜８．０ （Ａｒ）、９．８８ （ＣＨｏ）。
６（Ｉ（−４゜ｓ）、５２８および５！５７ （ＣＨ２
０，Ｊ９Ｈｚ）、 ６．８７ （Ｈ−６，ａ）、７．１
〜８．０ （Ａｒ）、９．８８ （ＣＨｏ）。
６−異性体： ＩＨＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ａ４）：δ４．
６３ （Ｈ−６゜ｓ）、 ５．４８および５．９８ （
ＣＨ２０，Ｊ ９ Ｈ２）、 ６．３８ （Ｈ−４，
ｓ）。
６３ （Ｈ−６゜ｓ）、 ５．４８および５．９８ （
ＣＨ２０，Ｊ ９ Ｈ２）、 ６．３８ （Ｈ−４，
ｓ）。
７１〜８．０ （Ａｒ）、９．８８ （ＣＨＯ）、、
。
。
同様の方法で以下の化合物が製造された。
（ｂ） ナトリウム５−クロロ−１−（４−アセチル
フェノキシ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−４−スルホネートおよびナトリ
ウム５−クロｃ−１−（４−アセチルフェノキｉ／）メ
チル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ミジン−６−ヌルホネート ５−クロロ−１−（４−アセチルフェノキシ）メチル−
２（ＩＩ（）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８Ｏ５か
ら製造。４−および６−異性体は６：１の比で得られた
。
フェノキシ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−４−スルホネートおよびナトリ
ウム５−クロｃ−１−（４−アセチルフェノキｉ／）メ
チル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ミジン−６−ヌルホネート ５−クロロ−１−（４−アセチルフェノキシ）メチル−
２（ＩＩ（）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８Ｏ５か
ら製造。４−および６−異性体は６：１の比で得られた
。
４−異性体： ’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）： ’ ２５５
（ＭｅＣＯ）。
（ＭｅＣＯ）。
４．８５ （Ｈ−４，ａ） 、叙７および５．６２ （
ＣＨ２０、Ｊ ９ Ｈｇ）％６．７８ （Ｈ−６，ｓ）
、 ６．９〜８．０ （Ａｒ）。
ＣＨ２０、Ｊ ９ Ｈｇ）％６．７８ （Ｈ−６，ｓ）
、 ６．９〜８．０ （Ａｒ）。
６−異性体： ＩＨＮＭＲ（Ｉ）２り二δ２！５３ （
ＭＥＩＣＯ）。
ＭＥＩＣＯ）。
５．１８ （Ｈ−６，ｓ）、 ｃａ、 ５．４および５
．９ （ＣＨ２０、Ｊ ｃａ。
．９ （ＣＨ２０、Ｊ ｃａ。
１３ Ｈｚ）、 ６．５５ （Ｈ−４，ｓ）、 ６．９
〜８．０ （Ａｒ）。
〜８．０ （Ａｒ）。
（ｃ）す）！ｊウムー（４−アセチルフェニルオキシ）
メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート
およびナトリウム１−（４−アセチルフェニルオキシ）
メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート １−（４−アセチルフェニルオキシ）メチル−５−トリ
フルオロメチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性
ＮａＨＥ１０３から製造。
メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート
およびナトリウム１−（４−アセチルフェニルオキシ）
メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２
，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート １−（４−アセチルフェニルオキシ）メチル−５−トリ
フルオロメチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性
ＮａＨＥ１０３から製造。
凍結乾燥後６：２の比率で４−および６−異性体が得ら
れた。
れた。
４−異性体： ＩＥ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２５５ （
ＣＨ３）。
ＣＨ３）。
５．０２ （Ｈ−４）、５２６および５Ａ４ （ＣＨ２
０）、 ６．９〜８．０（Ａｒ）、 ７．３５ （Ｈ−
６）。
０）、 ６．９〜８．０（Ａｒ）、 ７．３５ （Ｈ−
６）。
６−異性体： ｉＨＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．５５ （
ＣＨ３）。
ＣＨ３）。
５３５ ＣＨ−６）、 ５．９７および６．２５ （Ｃ
Ｈ２０）、 ６．９〜８．０（Ａｒ）、７．１０ （Ｈ
−４）。
Ｈ２０）、 ６．９〜８．０（Ａｒ）、７．１０ （Ｈ
−４）。
（ｄ）ナトリウム１−（４−ホルミルフェニルオキシ）
メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート
およびナトリ６ム１−（４−ホルミルフェニルオキシ）
メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２
，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート １−（４−ホルミルフェニルオキシ）メチル−５−トリ
フルオロメチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性
ＮａＨ８Ｏ３から製造。
メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート
およびナトリ６ム１−（４−ホルミルフェニルオキシ）
メチル−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２
，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート １−（４−ホルミルフェニルオキシ）メチル−５−トリ
フルオロメチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性
ＮａＨ８Ｏ３から製造。
凍結乾燥後３：１の比で４−および６−異性体が得られ
た。
た。
４−異性体： ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）：δ５．０７ （
Ｈ−４）。
Ｈ−４）。
聞５および５．５７ （ＣＨ２０）、 ７．０〜８．１
（Ａｒ）、 ７．４３ （Ｈ−６）。
（Ａｒ）、 ７．４３ （Ｈ−６）。
９．７３ （Ｃ）（す。
６−異性体： ｉＨＮＭＲ（Ｄ２０）：δ５．４７ （
Ｈ−６）。
Ｈ−６）。
＆００および６．１８ （ＣＨ２０） 、 ７．０〜ａ
１ （Ａｒ）％７．１３ （Ｈ−４）。
１ （Ａｒ）％７．１３ （Ｈ−４）。
９．７３ （ＣＩＨす。
凍結乾燥の代りに水性溶液を濃縮させて少量とした場合
には、４−異性体が選択的に沈殿する。
には、４−異性体が選択的に沈殿する。
例 ３
（ａ） ナトリウム５−クロロ−１−（４−ホルミル
フェノキシ）メチル−２−オキンー１，２゜３．４−テ
トラヒドロピリミジン−４−スルホネート 例１（＆）の化合物（４，５ｆ）の水（４０ｗｔ）中の
懸濁液に３７％水性ＮａＨ８Ｏ５（５，４Ｆｍｌ ）を
加えた。その聞を約７に調整しそして混合物を常温で４
時間攪拌した。その後でこの混合物を５〜１０分１００
℃に加熱し、そのほとんど透明な溶液を熱時濾過し、そ
して炉液を冷いとこる（５℃）に放置した。得られた結
晶性沈殿（４，Ｅｌ）を水（２０ｍｌ）から再結晶化さ
せると表記化合物（３，１Ｆ）が得られた。１ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ４．３（Ｓ （Ｈ−４゜８）、
５．２８および５．５７ （ＣＨ２０，Ｊ ９ Ｈ
ｚ） 、 ６．８７（Ｈ−６，ｓ）％７、１〜８．０
（Ａｒ ）、９．８８ （ＣＨＯ）。
フェノキシ）メチル−２−オキンー１，２゜３．４−テ
トラヒドロピリミジン−４−スルホネート 例１（＆）の化合物（４，５ｆ）の水（４０ｗｔ）中の
懸濁液に３７％水性ＮａＨ８Ｏ５（５，４Ｆｍｌ ）を
加えた。その聞を約７に調整しそして混合物を常温で４
時間攪拌した。その後でこの混合物を５〜１０分１００
℃に加熱し、そのほとんど透明な溶液を熱時濾過し、そ
して炉液を冷いとこる（５℃）に放置した。得られた結
晶性沈殿（４，Ｅｌ）を水（２０ｍｌ）から再結晶化さ
せると表記化合物（３，１Ｆ）が得られた。１ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ４．３（Ｓ （Ｈ−４゜８）、
５．２８および５．５７ （ＣＨ２０，Ｊ ９ Ｈ
ｚ） 、 ６．８７（Ｈ−６，ｓ）％７、１〜８．０
（Ａｒ ）、９．８８ （ＣＨＯ）。
同様の方法によって次の化合物が製造された。
（ｂ） ナトリウム１−（４−アセチルフェノキシ）
メチル−５−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−４−スルホネート １−（４−アセチルフェノキシ）メチル−５−クロロ−
２Ｃ１Ｈ）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８Ｏ５から
製造。’ＨＮＭＲ（Ｄ２ｏ）：δ２５３ （Ｃ！ＨｇＣ
０）、４．８５ （Ｈ−４，ｓ）、 ５．２７および５
．６２ （ＣＨ２０，、ｒ ９ Ｈ２）、６．７８ （
Ｈ−６，ｓ）、 ＆９〜ａＯ（Ａｒ）。
メチル−５−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−４−スルホネート １−（４−アセチルフェノキシ）メチル−５−クロロ−
２Ｃ１Ｈ）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８Ｏ５から
製造。’ＨＮＭＲ（Ｄ２ｏ）：δ２５３ （Ｃ！ＨｇＣ
０）、４．８５ （Ｈ−４，ｓ）、 ５．２７および５
．６２ （ＣＨ２０，、ｒ ９ Ｈ２）、６．７８ （
Ｈ−６，ｓ）、 ＆９〜ａＯ（Ａｒ）。
（Ｃ） ナトリウム５−クロロ−１−（３−シアノフ
ェノキシ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリミジン−４−スルホネート 中間体１１および水性ＮａＨ８０３から製造。１ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ８４０３ （Ｈ−４，ａ
、 Ｊ ３ Ｈｚ）、 ５２７および５５２ （Ｃ！Ｈ
２０、Ｊ ９ Ｈｚ ）、６．８５ （Ｈ−６，Ｆｌ）
、 ７．３〜７．８（Ａｒ）。
ェノキシ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリミジン−４−スルホネート 中間体１１および水性ＮａＨ８０３から製造。１ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： ８４０３ （Ｈ−４，ａ
、 Ｊ ３ Ｈｚ）、 ５２７および５５２ （Ｃ！Ｈ
２０、Ｊ ９ Ｈｚ ）、６．８５ （Ｈ−６，Ｆｌ）
、 ７．３〜７．８（Ａｒ）。
（、ｉ） ナトリウム５−クロロ−１−（４−ニトロ
フェノキシ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−４−スルホネート 中間体１２および水性ＮａＨ８０ｇから製造。１ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ａ４）＋ ａ ４．２７ （Ｈ−４，ｓ
）、５．２７ オよび５５５（ＣＨ２，Ｊ９Ｈｚ）、
６．８３ （Ｈ−６，ｓ）、 ７．１〜７．３およびａ
Ｏ〜８．３（ムｒ）、 ７．６〜７．７ （ＮＨ）。
フェノキシ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−４−スルホネート 中間体１２および水性ＮａＨ８０ｇから製造。１ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ａ４）＋ ａ ４．２７ （Ｈ−４，ｓ
）、５．２７ オよび５５５（ＣＨ２，Ｊ９Ｈｚ）、
６．８３ （Ｈ−６，ｓ）、 ７．１〜７．３およびａ
Ｏ〜８．３（ムｒ）、 ７．６〜７．７ （ＮＨ）。
（θ）ナトリウム５−クロロ−１−（２−ナフトキシ）
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−４−スルホネート５−クロロ−１−（２−ナ
フトキシ）メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水
性ＮａＨＢｏｇから製造。１ＨＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ａ、
５）： δ４．３８ （Ｈ−４，ｃｌ、、７２Ｈｚ）％
５．３０および５−６０ （ＣＨ２０、Ｊ ９ Ｈｚ
）、４８８ （Ｈ−，６゜ａ ） ％７．１〜Ｂ、０
（Ａｒ）。
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−４−スルホネート５−クロロ−１−（２−ナ
フトキシ）メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水
性ＮａＨＢｏｇから製造。１ＨＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ａ、
５）： δ４．３８ （Ｈ−４，ｃｌ、、７２Ｈｚ）％
５．３０および５−６０ （ＣＨ２０、Ｊ ９ Ｈｚ
）、４８８ （Ｈ−，６゜ａ ） ％７．１〜Ｂ、０
（Ａｒ）。
（ｆ） ナトリウム５−クロロ−１−α−（４−クロ
ロフェニルスルフェニル）ヘンシル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネー
ト ５−クロロ−１−α−（４−クロロフェニルスルフェニ
ル）−２（１Ｈ） −ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８
０ｇから製造。ＩＨＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ａ６） ：’
４３１ （１’（−４ｓ ａ 、ＪＳ Ｈｚ） ｓ ４
Ｊ３（Ｈ−６−ａ ） −７，２〜７−８（ＣＨ，Ａｒ
）。
ロフェニルスルフェニル）ヘンシル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネー
ト ５−クロロ−１−α−（４−クロロフェニルスルフェニ
ル）−２（１Ｈ） −ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８
０ｇから製造。ＩＨＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ａ６） ：’
４３１ （１’（−４ｓ ａ 、ＪＳ Ｈｚ） ｓ ４
Ｊ３（Ｈ−６−ａ ） −７，２〜７−８（ＣＨ，Ａｒ
）。
＠ ナトリウム５−クロロ−１−（Ｎ−エトキシカルボ
二ルアニリノ）メチル−２−オキソ−１，２，５，４−
テトラヒドロピリきジン−４−スルホネート ５−クロ！：ｌ−１−（Ｎ−エトキジカルボ二ルアニリ
ノ）メチル−２（１）１）−ピリミジノンおよび水性Ｎ
ａＨ日０３から製造、 ＩＨＮＭＲ（：ｏＭｓｏ−ａ６
）：δｔ１０および４．１０ （Ｃ２Ｈ５）％４．３５
（Ｈ−４，ｓ）、 ５．ｉ〜５．５（ＮＣＲ２Ｎ）、
６４７ （Ｈ−６，ｓ）、 ７．３ （Ａｒ）。
二ルアニリノ）メチル−２−オキソ−１，２，５，４−
テトラヒドロピリきジン−４−スルホネート ５−クロ！：ｌ−１−（Ｎ−エトキジカルボ二ルアニリ
ノ）メチル−２（１）１）−ピリミジノンおよび水性Ｎ
ａＨ日０３から製造、 ＩＨＮＭＲ（：ｏＭｓｏ−ａ６
）：δｔ１０および４．１０ （Ｃ２Ｈ５）％４．３５
（Ｈ−４，ｓ）、 ５．ｉ〜５．５（ＮＣＲ２Ｎ）、
６４７ （Ｈ−６，ｓ）、 ７．３ （Ａｒ）。
缶）ナトリウム５−クロロ−１−（３〜メチルベンジル
オキＶ）メチル−２−オキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−４−スルホネート 例１（ｂ）の化合物および水性ＮａＨ８Ｏ５から製造。
オキＶ）メチル−２−オキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロピリミジン−４−スルホネート 例１（ｂ）の化合物および水性ＮａＨ８Ｏ５から製造。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ２．２Ｂ （ＣＨ
３） ５４３０ （Ｈ−４、ｄ 。
３） ５４３０ （Ｈ−４、ｄ 。
Ｊ３ Ｈ２） 、４Ｊ５ （ＯＣＲ２Ａｒ、ｓ） 、
４．７５および４．９７ （ＮＣＨ２ｏ 。
４．７５および４．９７ （ＮＣＨ２ｏ 。
Ｊｌｏａｚ）、６．６７ （Ｈ−６，ｓ）、７．０〜７
．３ （Ａｒ）、７．４５ （ｆｌ。
．３ （Ａｒ）、７．４５ （ｆｌ。
ｄ、、ｒ３Ｈ２）。
（ｉ） ナトリウム５−クロロ−１−（４−メチルベ
ンジルオキシ）メチル−２−オキソ−１，２，５，４−
テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート 例１（ｃ）の化合物および水性ＮａＨＢ Ｏ３から製造
。
ンジルオキシ）メチル−２−オキソ−１，２，５，４−
テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート 例１（ｃ）の化合物および水性ＮａＨＢ Ｏ３から製造
。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、５） ：δ２３０ （ＣＨ
３）、４．３７ （Ｈ−４，８）、４．４６および４．
４７ （ＯＣＲ２Ａｒ）、４．７６および４．９７（Ｎ
ｃＨ２ｏ。
３）、４．３７ （Ｈ−４，８）、４．４６および４．
４７ （ＯＣＲ２Ａｒ）、４．７６および４．９７（Ｎ
ｃＨ２ｏ。
ＪＩＱＨｚ）、６．６９ （Ｈ−６，ｓ）、７．２０
（Ａｒ）。
（Ａｒ）。
（ｊ） ナトリウム５−クロロ−１−（４−メトキシ
ベンジルオキシ）メチル−２−オキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−りｉロー１−（４−メトキシベンジルオキシ）メチ
ル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８Ｏ５
から製造。
ベンジルオキシ）メチル−２−オキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−りｉロー１−（４−メトキシベンジルオキシ）メチ
ル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８Ｏ５
から製造。
（ト）す） ＩＪ ラム５−／ロロー１−（４−メチル
オキシカルボニルベンジルオキシ）メチル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−スル
ホネート ５−クロロ−１−（４−メチルオキシカルボニルベンジ
ルオキシ）メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水
性ＮａＨ８Ｏ３から製造。ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６
）； Ｊ ３．８７ （ＯｃＨ３）、４．３３ （Ｈ−
４，ｓ）、４．５５および４．６０ （ＯＣＲ２Ａｒ）
、７．７６および５．０５ ＜Ｎｃ′Ｈ２ｏ。
オキシカルボニルベンジルオキシ）メチル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−スル
ホネート ５−クロロ−１−（４−メチルオキシカルボニルベンジ
ルオキシ）メチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水
性ＮａＨ８Ｏ３から製造。ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６
）； Ｊ ３．８７ （ＯｃＨ３）、４．３３ （Ｈ−
４，ｓ）、４．５５および４．６０ （ＯＣＲ２Ａｒ）
、７．７６および５．０５ ＜Ｎｃ′Ｈ２ｏ。
ＪＩＱＨｚ）、６．７３ ＣＨ−６，ｔｘ）、７．３〜
８．１ （Ａｒ）。
８．１ （Ａｒ）。
（１） ナトリウム５−クロロ−１−（３，４−ジク
ロロベンジルオキＶ）メチル−２−オキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート 例１（ｄ）の化合物および水性Ｎ＆Ｈ８０！ｌから製造
。
ロロベンジルオキＶ）メチル−２−オキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート 例１（ｄ）の化合物および水性Ｎ＆Ｈ８０！ｌから製造
。
１ＨＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄ４）＋ Ｊ ４．３３および
ｊＬ５１ （ＱＣ）Ｉ２Ａｒ。
ｊＬ５１ （ＱＣ）Ｉ２Ａｒ。
Ｊ３Ｈｇ３Ｈ５（Ｈ−４，ａ）、４．７７および５−０
７ （ＮＣＨ２０＊ ＪｌｌＨｚ）、６．７７ （Ｈ−
６）、７．２〜７．８ （Ａｒ）。
７ （ＮＣＨ２０＊ ＪｌｌＨｚ）、６．７７ （Ｈ−
６）、７．２〜７．８ （Ａｒ）。
に） ナトリウム５−クロロ−１−（１−ナフチルオキ
シ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−（１−ナフチルオキシ）メチル−２（
１１−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８０Ｂから製造。
シ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−（１−ナフチルオキシ）メチル−２（
１１−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８０Ｂから製造。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＩ３０４６）：δ４．３ （Ｈ−４）
、５３および５，６ （ＣＨ２す、４９ （Ｈ−６）。
、５３および５，６ （ＣＨ２す、４９ （Ｈ−６）。
■ ナトリウム５−クロロ−１−ＣＩ−（３−トリフル
オロメチルフェニルオキシ）エチル〕−２−オキンー１
．２，３．４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネ
ート ５−クロロ−１−（１−（３−）リフルオロメチルフェ
ニルオキｖ）エチル〕−２（１Ｅり −ピリミジノンお
よび水性ＮａＨ８０ｇから製造。１ＨＮＭＲ（ＤＭ８０
−ｄ６）： ａ １５０ （ＣＨ５ＣＨＯ）、４２５
（Ｈ−４）、６Ａ５ （ＣＨｇＣＨＯ）、６４０ ＣＨ
−６）、７．３〜７．６ （ムｒ）。
オロメチルフェニルオキシ）エチル〕−２−オキンー１
．２，３．４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネ
ート ５−クロロ−１−（１−（３−）リフルオロメチルフェ
ニルオキｖ）エチル〕−２（１Ｅり −ピリミジノンお
よび水性ＮａＨ８０ｇから製造。１ＨＮＭＲ（ＤＭ８０
−ｄ６）： ａ １５０ （ＣＨ５ＣＨＯ）、４２５
（Ｈ−４）、６Ａ５ （ＣＨｇＣＨＯ）、６４０ ＣＨ
−６）、７．３〜７．６ （ムｒ）。
（ｏ） ナトリウム５−クロロ−１−［１−（４−ク
ロロフェニルオキＶ）エチル）−２−オキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−ＣＩ−（４−クロロフェニルオキｖ）
エチル）−２（１１−ピリミジノンおよび水性Ｎ！ＬＨ
８０Ｂから製造。１ＨＮＭＲ（ｍｓｏ−ａ４／Ｄ２０）
： Ｊ Ｉ５０ （ＣＨｊＣＨＯ，（１，Ｊ ６ Ｈｇ
）、４，５７ （Ｈ−４）、６．４２ （ＣＨｇＣＨＯ
−ｑ ＋ Ｊ ６ Ｉｉｇ） 、 ６ｂ７０ （Ｉ（−
６）、７．０〜ｚ７（ムｒ）。
ロロフェニルオキＶ）エチル）−２−オキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−ＣＩ−（４−クロロフェニルオキｖ）
エチル）−２（１１−ピリミジノンおよび水性Ｎ！ＬＨ
８０Ｂから製造。１ＨＮＭＲ（ｍｓｏ−ａ４／Ｄ２０）
： Ｊ Ｉ５０ （ＣＨｊＣＨＯ，（１，Ｊ ６ Ｈｇ
）、４，５７ （Ｈ−４）、６．４２ （ＣＨｇＣＨＯ
−ｑ ＋ Ｊ ６ Ｉｉｇ） 、 ６ｂ７０ （Ｉ（−
６）、７．０〜ｚ７（ムｒ）。
■ ナトリウム５−クロロ−１−［１−（４−メチルオ
キνカルボ二ルフェニルスルフエ二ル）エチル〕、−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
４−スルホネート５−クロロ−１−［１−（４−メチル
オキＶカルボニルフェニルスルフェニル）エチル〕−２
（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８０５から製
造ｏ １１（ＮＭＲ（Ｉ）Ｍ２Ｏ−ｄ４）： ’ ｔｓ
ｏ （ＣＨｓＣＨｅ人′！ｈ、８５（ｏｃｉｉ、Ｂ）、
４．２ （）１−４）、６．２５ （ＣＨ５ＣＨ８）、
６Ｊ３０ （Ｈ−６）、７．４〜ａＯ（ムｒ）。
キνカルボ二ルフェニルスルフエ二ル）エチル〕、−２
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
４−スルホネート５−クロロ−１−［１−（４−メチル
オキＶカルボニルフェニルスルフェニル）エチル〕−２
（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８０５から製
造ｏ １１（ＮＭＲ（Ｉ）Ｍ２Ｏ−ｄ４）： ’ ｔｓ
ｏ （ＣＨｓＣＨｅ人′！ｈ、８５（ｏｃｉｉ、Ｂ）、
４．２ （）１−４）、６．２５ （ＣＨ５ＣＨ８）、
６Ｊ３０ （Ｈ−６）、７．４〜ａＯ（ムｒ）。
■ ナトリウム５−クロロ−１−（ナフト−１−イルメ
チルオキシ）メチル−２−オキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−（す７トー１−イルメチルオキシ）メ
チル−２（ＩＢ）−ピリミジン／および水性ＮａＨ８０
ｇから製造。ＩＨＮＭＲ（ＤＭ８０−＜１４）：Ｊ４８
０〜５．２０ （Ｈ−４，ＣＨ２ＡｒｅＮＣＨ２）、６
．８０ ＣＨ−６）、７．３０〜８５０ （Ａｒ）。
チルオキシ）メチル−２−オキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−（す７トー１−イルメチルオキシ）メ
チル−２（ＩＢ）−ピリミジン／および水性ＮａＨ８０
ｇから製造。ＩＨＮＭＲ（ＤＭ８０−＜１４）：Ｊ４８
０〜５．２０ （Ｈ−４，ＣＨ２ＡｒｅＮＣＨ２）、６
．８０ ＣＨ−６）、７．３０〜８５０ （Ａｒ）。
什）ナトリウム５−クロロ−１−［Ｎ−（エチルオキシ
カルボニル）ベンジルアミノコ−メチル−２−オキンー
１．２，３．４−テトラとドロピリミジン−４−スルホ
ネート ５−／ロロー１−［Ｎ−（エチルオキシカルボニル）ベ
ンジルアミノコメチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよ
び水性Ｎ＊ＨＢＯＢから製造。１ＨＮＭＲ（Ｍｓｏ−ａ
６）： Ｊ １２１ ＜ＣＨＢ）、４．１４ （ｏｃＨ
２）、４５５ （Ｈ−４）、４５０ （ａＨ，ｐｈ）、
４８７ （Ｎｃａ２Ｎ）、凸１（Ｈ−６）、７．３２
（Ａｒ）。
カルボニル）ベンジルアミノコ−メチル−２−オキンー
１．２，３．４−テトラとドロピリミジン−４−スルホ
ネート ５−／ロロー１−［Ｎ−（エチルオキシカルボニル）ベ
ンジルアミノコメチル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよ
び水性Ｎ＊ＨＢＯＢから製造。１ＨＮＭＲ（Ｍｓｏ−ａ
６）： Ｊ １２１ ＜ＣＨＢ）、４．１４ （ｏｃＨ
２）、４５５ （Ｈ−４）、４５０ （ａＨ，ｐｈ）、
４８７ （Ｎｃａ２Ｎ）、凸１（Ｈ−６）、７．３２
（Ａｒ）。
（＃） ナトリウム５−クロロ−１−（１−ペンジル
オキνエチＡ／）−２−オキシ−１，２；３．４−テト
ラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−（１−ベンジルオキシエチル）−２（
ＩＨ）−ピリミジノン訃よび水性ＮＩＬＨ８０５から製
造。ＩＨＮＭＲ（］）Ｍ８０−ｄ４）： ａ Ｉ２８（
ｃＨ５ｃＨｏ）、４３０ （Ｈ−４）、４．４０
（ＣＨ２０） 、５ｊ５（ＣＨ５ＣＨＯ入６．５５ Ｃ
Ｈ−６）、 ７３ （Ａｒ）。
オキνエチＡ／）−２−オキシ−１，２；３．４−テト
ラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−（１−ベンジルオキシエチル）−２（
ＩＨ）−ピリミジノン訃よび水性ＮＩＬＨ８０５から製
造。ＩＨＮＭＲ（］）Ｍ８０−ｄ４）： ａ Ｉ２８（
ｃＨ５ｃＨｏ）、４３０ （Ｈ−４）、４．４０
（ＣＨ２０） 、５ｊ５（ＣＨ５ＣＨＯ入６．５５ Ｃ
Ｈ−６）、 ７３ （Ａｒ）。
（１） ナトリウム５−クロロ−１−α−（ペンシル
スルフェニル）ヘンシル−２−オキンー１．２，３．４
−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−α−（ベンジルスルフェニル）ベンジ
ル−２（１１−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８０５か
ら製造。’ＨＮＭＲ（ＤＭ８０−６６）：ａ１９（Ｈ−
４）、邸および４．４ （８ＣＨ２）、６．６ （ＣＨ
３）、６．９ （Ｈ−６）。
スルフェニル）ヘンシル−２−オキンー１．２，３．４
−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−α−（ベンジルスルフェニル）ベンジ
ル−２（１１−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８０５か
ら製造。’ＨＮＭＲ（ＤＭ８０−６６）：ａ１９（Ｈ−
４）、邸および４．４ （８ＣＨ２）、６．６ （ＣＨ
３）、６．９ （Ｈ−６）。
（Ｕ） ナトリウム５−クロロ−１−α−（フェニル
オキシ）エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロビリーミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−α−（フェニルオキシ）エチル−２（
ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８０ｓから製造
。
オキシ）エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロビリーミジン−４−スルホネート ５−クロロ−１−α−（フェニルオキシ）エチル−２（
ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８０ｓから製造
。
（ｖ） ナトリウム５−ヨード−１−（３−メトキシ
ベンジルオキＶ）メチル−２−オキソ−１，２，５，４
−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−ヨード−１−（３−メトキシベンジルオキシ）メチ
ル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８Ｏ３
から製造。ＩＨＮＭＲ（ＤＭ８０−４６）：δ閏（Ｈ−
４）、 ４．３〜５．０ （ＣＨ２０ＣＨ２，Ｈ−４
）、６Ｊ３ ＣＨ−６）、＆９〜７．５ （Ａｒ）。
ベンジルオキＶ）メチル−２−オキソ−１，２，５，４
−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート ５−ヨード−１−（３−メトキシベンジルオキシ）メチ
ル−２（ＩＨ）−ピリミジノンおよび水性ＮａＨ８Ｏ３
から製造。ＩＨＮＭＲ（ＤＭ８０−４６）：δ閏（Ｈ−
４）、 ４．３〜５．０ （ＣＨ２０ＣＨ２，Ｈ−４
）、６Ｊ３ ＣＨ−６）、＆９〜７．５ （Ａｒ）。
例 ４
ナトリウム５−クロロ−１−（３−シアノフェノキシ）
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−４−スルホネート中間体１１（０，５２ｔ）
およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０，５７ｆ）のＤＭＸ
ＰＣ１５ｍ）と水（２ｗｔ）中の混合物を６０℃で１時
間攪拌し、その後で溶媒を減圧下に留去した。水（１０
ｍ）を残渣に加え、そして固体を集め、アセトンおよび
エーテルで洗うと、表記化合物（０，５９）が生成した
。
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−４−スルホネート中間体１１（０，５２ｔ）
およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０，５７ｆ）のＤＭＸ
ＰＣ１５ｍ）と水（２ｗｔ）中の混合物を６０℃で１時
間攪拌し、その後で溶媒を減圧下に留去した。水（１０
ｍ）を残渣に加え、そして固体を集め、アセトンおよび
エーテルで洗うと、表記化合物（０，５９）が生成した
。
ＮＭＲは例６（ｃ）に報告されているものと同一であっ
た。
た。
例 ５
ナトリウム５−クロロ−１−（３−シアノフェノキシ）
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−４−スルホネート中間体１１（０，５２ｆ）
、メタＸ亜硫酸ナトリウム（０，７６１およびトリエチ
ルベンジルアンモニウムクロリド（約５０■）のｃｙｃ
ｔ５ （１５ｍ）と水（２−）中の混合物を４８時間常
温で攪拌した。固体物質を濾過し、水、熱クロロホルム
、アセトンおよびエーテルて洗うと、表記化合物ＣＤ、
４ｆ）が得られた。ＮＭＲは例３（ｃ）に報告きれてい
るものと同一であった。
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
リミジン−４−スルホネート中間体１１（０，５２ｆ）
、メタＸ亜硫酸ナトリウム（０，７６１およびトリエチ
ルベンジルアンモニウムクロリド（約５０■）のｃｙｃ
ｔ５ （１５ｍ）と水（２−）中の混合物を４８時間常
温で攪拌した。固体物質を濾過し、水、熱クロロホルム
、アセトンおよびエーテルて洗うと、表記化合物ＣＤ、
４ｆ）が得られた。ＮＭＲは例３（ｃ）に報告きれてい
るものと同一であった。
中期抑・制′テスト
本発明の化合物の中期抑止或効果を、インビトロで、Ｌ
１２１０（マウス）細胞および人肝細胞チャン株でテス
トした。
１２１０（マウス）細胞および人肝細胞チャン株でテス
トした。
Ｌ１２１０細胞によるテストは、ＥＰ−Ａ−４４７０４
に記載の様にして実施された。チャン肝細胞でのテスト
は、Ｂ２ａ培地（ジエイ・エクス・メト（Ｊ、 Ｔ！ｘ
ｐ、 Ｍｅｄ、） １０６． （１９５７） １４５参
照）中で増殖させた細胞のモルイヤー培養において実施
された。そして細胞サイクルの有糸分裂相に及ぼす物質
の効果は、ブリ・ジエイ・キャンサ−（Ｂｒ、 Ｊ、
Ｃａｎｃｅｒ） 、 １７１ （１９６！１） １８３
の方法により検査された。
に記載の様にして実施された。チャン肝細胞でのテスト
は、Ｂ２ａ培地（ジエイ・エクス・メト（Ｊ、 Ｔ！ｘ
ｐ、 Ｍｅｄ、） １０６． （１９５７） １４５参
照）中で増殖させた細胞のモルイヤー培養において実施
された。そして細胞サイクルの有糸分裂相に及ぼす物質
の効果は、ブリ・ジエイ・キャンサ−（Ｂｒ、 Ｊ、
Ｃａｎｃｅｒ） 、 １７１ （１９６！１） １８３
の方法により検査された。
実施例中の化合物が完全な中期抑止ｌを与えるμｍで表
わした濃度が以下の表に示されている。
わした濃度が以下の表に示されている。
実施例番号 チャン Ｌ１２１０２ａ／３ａ
６０ ９．３２１）／３ｂ
６０ ９．３３Ｇ／４１５
１６ −３ｄ ６０
９．３３θ ５〇− ｆ３０ ３ｇ ６０ ３７．５３ｈ
６０ ５７．５３１１８
．７ ｊ９３
６０ ９．３２１）／３ｂ
６０ ９．３３Ｇ／４１５
１６ −３ｄ ６０
９．３３θ ５〇− ｆ３０ ３ｇ ６０ ３７．５３ｈ
６０ ５７．５３１１８
．７ ｊ９３
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは基▲数式、化学式、表等があります▼を表
わ し、 Ｒ＾１はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表
わし、 Ｒ＾２は水素原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿
１＿〜＿４アルカノイルまたはフェニル基を表わし、 Ｘは酸素、または硫黄原子または基＞ＮＲ＾６でそのＲ
＾６がホルミル、Ｃ＿１＿〜＿４アルカノイルまたはＣ
＿１＿〜＿４アルコキシカルボニル基を表わしているも
のを表わし、 Ｒ＾３はＣ＿６＿〜＿１＿０炭素環芳香族基または５ま
たは６員の１つまたはそれ以上のＯ、ＮおよびＳより選
ばれた複素原子を含有しそして場合により縮合炭素環を
有している複素環基であつて、この炭素環基または複素
環基は１つまたはそれ以上のハロゲン原子、Ｃ＿１＿〜
＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルカノイル、Ｃ＿１＿
〜＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニ
ル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ
、シアノおよびホルミル基、 −ＮＲ＾７Ｒ＾８基（式中Ｒ＾７は水素原子またはＣ＿
１＿〜＿４アルキル基であり、そしてＲ＾８は水素原子
またはＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルカ
ノイルまたはアロイル基である）および１つまたはそれ
以上のヒドロキシまたは−ＮＲ＾７Ｒ＾８基およびハロ
ゲン原子で置換されたＣ＿１＿〜＿４アルキル基から選
ばれた置換基を有しうるものを表わし、 ｎは０〜１の値を有する整数であり、そし て Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異つて、それぞれ水素
原子またはＣ＿１＿〜＿６アルキル基である〕の化合物
のビサルファイトアダクトである化合物およびその様な
アダクトの塩。 ２）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは基▲数式、化学式、表等があります▼（式
中Ｍは陽イオ ンを表わす）を表わしそしてＲおよびＲ＾１は前記第１
項定義の通りである〕の化合物。 ３）式IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中Ｍ、ＲおよびＲ＾１は前記第２項定義の通りであ
る）の前記第２項記載の化合物。 ４）Ｍがナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アンモニウムまたはトリ（Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
ル）アンモニウムイオンを表わしている、前記第２項ま
たは第３項のいずれかに記載の化合物。 ５）Ｒ＾２が水素原子またはメチル、エチル、アセチル
またはフェニル基を表わし、Ｒ＾３が場合により置換さ
れたフェニルまたはナフチル基、または場合により置換
された５または６員の、４個までの複素原子を有する複
素環を表わし、ｎが０または１であり、Ｒ＾４およびＲ
＾５が同一または異つてそれぞれメチル基または水素原
子を表わし、そしてＸが酸素、または硫黄原子または基
＞ＮＲ＾６（式中Ｒ＾６はホルミル、アセチルまたはエ
トキシカルボニル基である）を表わしている、前記いず
れか一項に記載の化合物。 ６）Ｒが式Ｒ＾２Ｃ＿Ｈ−Ｘ−Ｒ＾３または−ＣＨ＿２
−Ｘ−ＣＨ＿２Ｒ＾３（式中Ｒ＾２は水素原子またはフ
ェニル基を表わし、Ｘは酸素または硫黄原子を表わし、
そしてＲ＾３は場合により１または２個の塩素原子、お
よびメチル、アセチル、メトキシ、メトキシカルボニル
、ニトロ、シアノおよびホルミル基よりなる群から選ば
れた置換基で置換されたナフチル基またはフェニル基を
表わす）または式−ＣＨ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾５（Ｒ＾６は
エトキシカルボニル基でありそしてＲ＾３はフェニル基
である）の基を表わしている、前記いずれか一項に記載
の化合物。 ７）Ｍがナトリウムイオンを表わし、Ｒ＾１が塩素原子
を表わし、そしてＲが基−ＣＨ＿２ＯＲ＾３（式中Ｒ＾
３はホルミルまたはアセチル基で置換されたフェニル基
である）、基−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２Ｒ＾３（式中Ｒ＾３
はメトキシまたはメトキシカルボニル基で置換されたフ
ェニル基を表わす）または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わしている、前記第２項記載の式IIの化合物。 ８）ナトリウム５−クロロ−１−（４−ホルミルフェノ
キシ）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロピリミジン−４−スルホネート、 ナトリウム５−クロロ−１−（４−メトキ シベンジルオキシ）メチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート ナトリウム１−（４−アセチルフェノキシ）メチル−５
−クロロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピリミジン−４−スルホネート、 ナトリウム５−クロロ−１−〔１−（３− トリフルオロメチルフェニルオキシ）エチル〕−２−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−
スルホネート ナトリウム５−クロロ−１−（ナフト−１ −イルメチルオキシ）メチル−２−オキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロピリミジン−４−スルホネート、お
よび ナトリウム５−クロロ−１−α−（フェニ ルオキシ）エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピリミジン−４−スルホネートよりなる群から
選ばれた化合物である、前記第１項記載の化合物。 ９）有効量の前記いずれかの項に記載の化合物（そのす
べての対応陽イオンは生理学的に許容しうる陽イオンで
ある）を１つまたはそれ以上の薬用担体または賦形剤と
共に包含している薬用組成物。 １０）生理学的に許容しうるビサルファイトの水性溶液
と共に処方させた、式 I の化合物（前記第１項定義の
通り）またはその生理学的に許容しうる付加塩の有効量
を包含する薬用組成物。 １１）式 I の化合物（前記第１項定義の通り）にビサ
ルファイトを添加することを包含する、前記第１〜８項
のいずれかに記載の化合物。 製造法。 １２）水性媒体中で、場合により相変換触媒の存在下に
、前記式 I の化合物をビサルファイトイオンを提供す
る物質と反応させることよりなる、前記第１１項記載の
方法。 １３）細胞増殖のメタ相停止を行わせるために人または
人以外の動物体の処置に使用する治療剤の製造のための
、前記第１〜８項のいずれかに記載の化合物（式中すべ
ての対応陽イオンは生理学的に許容しうるものである）
の使用。 １４）１つまたはそれ以上の薬用担体または希釈剤と共
に前記第１〜８項のいずれかに記載の化合物（すべての
対応陽イオンは生理学的に許容しうるものである）を混
合させることからなる、薬用組成物の製造法。 １５）前記第１項および第２項記載の化合物の製造に有
用な、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ′は基−ＣＨ＿２ＯＲ′＾３（式中Ｒ′＾３は
４−位がホルミル基で置換されたフェニル基を表わす）
または−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２Ｒ′＾３（式中Ｒ′＾３は
３−または４−位がメチル基で、または３−または４−
位が塩素原子で置換されたフェニル基を表わす）を表わ
す〕の化合物およびその塩。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB848411291A GB8411291D0 (en) | 1984-05-02 | 1984-05-02 | Chemical compounds |
| GB8411291 | 1984-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6110562A true JPS6110562A (ja) | 1986-01-18 |
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ID=10560411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60093948A Pending JPS6110562A (ja) | 1984-05-02 | 1985-05-02 | ピリミジノン誘導体 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPS6110562A (ja) |
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| GB (1) | GB8411291D0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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- 1985-05-02 DK DK197085A patent/DK197085A/da not_active Application Discontinuation
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