JPS61109766A - アダマンタンアミン誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なアダマンタンアミン誘導体、その製造
方法及びそれを含む医薬に関する。

従来の技術 薬理活性を有する橋かけ炭化水素化合物〔プロゲル　メ
ト　ケム（Ｄ、　Ｌ、　５ＷＡＬＬＯＷ、　Ｐｒｏｇｒ
、　）ｌｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）１１９（１９７１）参照
〕の中でも、特にアダマンタンアミンについては、イン
フルエンザビールスに対する予防及び治療効果に関する
研究が既に行なわれている（米国特許第３１５２１８０
号明細書参照）。またアダマンタンアミンの中枢神経系
への作用についても、スワブら（Ｒ，Ｓ、　５ＷＡＢ、
　Ａ、Ｃ，ＥＮＧＬＡＮＤ、０．Ｃ，ＰＯ３ＫＡＮＺＥ
Ｒａｎｄ　Ｒ，Ｒ，ＹＯＮＧ）によりパーキンソン氏病
の治療において既に報告されている〔ジャーナル　オブ
　ザ　アメリカン　メディカル　アソシエーション（Ｊ
、Ａｍ、）ｆｅｄ、Ａｓ５ｏｃ、　）２０８　（１９６
９）１１６８参照〕。

更に最近では、欧州特許第ＥＰ９８．５２０号には、Ｌ
−アラニル−〇−イソグルタミニルアダマンチルアミド
の免疫刺激活性について記載されている。

アダマンタンアミンを上記病気の予防及び治療に使用す
ることについては長い間既に知られていたところである
が、その作用の持続時間の点及び副作用（例えば不眠、
下肢の浮腫、精神・神経作用の異常、循環の異常、栄養
異常等）の点において問題があり、それ故インフルエン
ザビールスにより高い危険に晒されている患者に対して
はその使用が制限されていた。

問題点を解決するための手 本発明の目的は、副作用が少なく且つ免疫刺激活性持続
時間が増大された新規なアダマンタンアミン誘導体を提
供することにある。

本発明のアダマンタンアミン誘導体は、下記一般式（Ｉ
）で表わされる。

〔式中Ｒは水素原子、アルコキシ基、チオアルキル基も
しくはニトリル基で置換されていてもよい炭素数１〜７
の直鎖もしくは分枝鎖状のアルを示す。ここでＲ１は炭
素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素
数５〜７のシクロアルキル％（このシクロアルキル基は
１個もしくはそれ以上のメチレン基を介してカルボニル
基に結合してもよい）、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素
数１〜３のアルキル基、炭素数」〜３のアルコキシ基等
の置換基を有することのある芳香環基又はハロゲン原子
、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３
のアルコキシ基等の置換基を有することのあるベンジル
基を示す。〕 本発明は、また、上記一般式（Ｉ＞の化合物の製造方法
に関するものである。この製造方法には、不活性溶媒中
、カップリング剤、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノ
プロピル ミド等の存在下、対応するＮ−置換（Ｌ）−ピログルタ
ミン酸とアダマンタンアミンとの反応を包含する。また
本発明の方法には、Ｎ−置換（Ｌ）−ピログルタミン酸
の反応性誘導体とアダマンタンアミンとの反応をも包含
する。使用され得る反応性誘導体の中から、酸ハライド
、パラニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニル
エステル、及びクロロ蟻酸エステル等のクロロ１ｉＭエ
ステル又はピバロイルクロライド等の酸クロライドを用
いた公知の方法により製造される混合酸無水物を選択す
ることができる。

用いられる溶媒としては、ハロゲノアルカン類、エーテ
ル類、第３級アミン類、アミド類等が挙げられ、より具
体的にはピリジン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、メチレンクロライド、クロロホルム等が
例示できる。これらは単独で又は混合して使用される。

反応性誘導体が酸ハライドである場合には、酸受容体、
通常はピリジン又はトリエチルアミンが有利に使用され
得る。

Ｒが水素原子を示す場合、（Ｌ）−グルタミン酸のＮ−
置換体は、（Ｌ）−グルタミン酸からギビアンら（Ｈ，
Ｇｉｂｉａｎ　ａｎｄ　Ｄ、にｌ　ｉｅｇｅｒ（Ａｎｎ
、　６４０゜（１９６１）　１４５−５６）により開示
された方法に従い、Ｎ−置換−（Ｌ）−グルタミン酸、
Ｎ−置換−（シ）−グルタミン酸無水物及びＮ−置換−
（Ｌ）−グルタミン酸のジシクロヘキシルアミン塩を経
て得ることができる。

Ｒがベンジル−〇−Ｃ−である一般式（Ｉ）の化合物を
得た後、Ｎ位の保護基は、所望ならば水性アルコール溶
媒中パラジウム−炭素の存在下に水素化分解により除去
され、ＲがＨである一般式（Ｉ＞の化合物が収得される
。

Ｒがアルキル基又はアシル基（Ｒ１Ｃ−１Ｒ１は前記に
同じ）を示す場合、（Ｌ）−ピログルタミン酸のＮ−置
換体は、（Ｌ）−ピログルタミン酸ベンジルのナトリウ
ム塩をアルキル化又はアシル化し、次いでパラジウム−
炭素触媒を用いて触媒的水素添加を行なうことにより得
ることができる。斯かる（Ｌ）−ピログルタミン酸のＮ
−置換体も、新規化合物であり、これは上記したように
アダマンタンアミンと反応させることによりＲがアルキ
ル基又はアシル基である一般式（Ｉ）の化合物に誘導さ
れ得る。上記ナトリウム塩は、一般的に°はベンゼン、
テトラヒドロフラン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、水素化ナ
トリウム又はナトリウムメチラートを経て製造される。

ベンジルエステルの水素化分解は、好ましくは水性アル
コール溶媒、より好ましくはエタノール中で行なわれる
。

上記一般式（Ｉ）の化合物及びその上述した各種＠合法
の例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。得られる生成物は、全て薄層クロマトグラフ
ィーにより分析したが、単一のスポットを示した。一般
式（Ｉ＞の化合物の場合には、薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）は、Ｆ２５４シリカゲル板上で行ない、展開
溶媒としてＡ：トルエン１０；蟻酸１：蟻酸エチル１０
１Ｂ：クロロホルム９５；アセトン５ を用い、２５４ｎｍの紫外線光下に晒した。全ての生成
物についての分析結果は、一般式の理論的値の一致した
。

得られる上記本発明の化合物は、極めて顕著な抗ビール
ス作用を有していると共に、低コレステリン血症（ｈｙ
ｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ）作用、ハイポベ
タリポ蛋白血症（ｈｙｐｏｂｅｔａ　Ｉ　ｉ　ｐｏｐｒ
ｏｔｅ　ｉ　ｎｅｍ　ｉ　ｃ　）作用及び鎮痙作用を有
している。

叉−五一１ 製造例１ Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタ
ミド〔Ｒが水素原子である一般式（ｉ＞の化合物〕の製
造 （１）Ｎ位が保護されたごログルタミン酸クロライドを
経由 （ａ）　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン酸 ２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液２．６６９に（Ｌ）−グル
タミン酸４００にｌ　（２．７２モル）を溶解し、この
溶液を５℃に冷却し、クロｏ蟻酸ベンジル約４００ｍ１
２（３．６モル）を徐々に加えた。この時希水酸化ナト
リウム溶液（１〜２Ｎ＞を同時に加え、ｐＨを９、０付
近に維持した。この混合物を数時間撹拌し、エーテルで
洗浄（２００鵬Ｘ２）し、ｐＨｌ付近に酸性化した。酢
酸エチルで抽出した後、飽和食塩水溶液で数回洗浄し、
乾燥及び蒸留して得られる濃厚なオイルをヘキサンから
結晶化させた。

収量＝５００＋；Ｉ、収率＝６５％、 融点＝１１６〜１１７℃、 Ｈ＋濃度−９９％、 α２２＝−１０，４°　（１％、アセトン）（ｂ）　Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−グルタミン酸無
水物 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−グルタミン酸
５００ｇ（１，７８モル）を室温下ＴＨＦ３．５９に溶
解し、次いでこれにＴＨＦｌ、７５９にジシクロへキシ
ルカルボジイミド３６１Ｑを溶解した液を撹拌下に添加
した。ジシクロヘキシル尿素が急速に沈澱した。この混
合物を一夜撹拌し、次いで尿素を酒太した。酒液を蒸発
乾固し、得られる濃厚オイルを６〜８倍重量のエーテル
−クロロホルム（９０／１０）混合溶液に取り出した。

２〜３日間冷蔵庫に入れ、生成する結晶をｔ戸数した。

乾燥重量＝４００ｇ以上、 収率＝８５〜９０％、融点＝９０〜９１℃、α”２＝−
４１，５°　（２％、酢酸）（Ｃ）　Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−（Ｌ）−ピログルタミン酸のジシクロヘ
キシルアミン塩 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）　−グルタミン
酸無水物４００Ｑ　（１，５２モル）を常温でＴＨＦｌ
、５９及びエーテル４Ｑに分散させ、次いでこれにジシ
クロヘキシルアミン３００ｍ１２（１，５２モル）をエ
ーテル５００＋１１１２に溶解した液を非常にゆっくり
と加えた。

上記溶液を添加すれば、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣ
ＨＡ）塩が沈澱した。−夜撹拌後、この沈澱物をン戸数
、乾燥した。

融点２０６〜２０８℃である白色生成物の収率は、定量
的であった。７〜８倍容量のエタノールから再結晶させ
て粗生成物７３５Ｑを得た。

（ｄ）　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピログルタミ
ン酸クロライド 上記で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−（し）
−ピログルタミン酸のジシクロヘキシルアミン塩５０Ｑ
　（０．１１３モル）をトルエン１Ｑと混合してペース
トにした。

これにチオニルクロライド１１０ｆｉｌ１２を滴下し、
温度を６０℃に２時間上昇させた。該混合物を冷却、濾
過し、次いで酒液を蒸留し、残渣をベンゼンで数回取り
出した。酸クロライドをほぼ定量的収率で石油エーテル
から結晶化した。

融点＝６５〜７０℃（文献＝７１〜７２℃）（ｅ）Ｎｔ
−ベンジルオキシカルボニル−（アダマンタン−１−イ
ル）−（Ｌ）−ピログルタミド クロロホルム４５０１１１１２に７ダマンタンアミン２
５ｇ（０．１６５モル）及びトリエチルアミン１７戒を
常温下に溶解し、これに上記で得られたＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−（Ｌ）−ピログルタミン酸クロライド
４５１（０．１６モル）をクロロホルム４５０１＋１１
２に溶解した溶液を３時間を要して徐々に添加した．Ｔ
ＬＣにより反応の完結を監視した。有機層を水、希水酸
化ナトリウム溶液、希塩酸、水で洗浄した。乾燥後、ク
ロロホルムを留去し、粗生成物をエタノール６００１１
ＩＩ２から再結晶し、融点１８６〜１８７℃の生成物を
５５％、融点１８２〜１８３℃の生成物を１３％得た。

（ｆ）　Ｎ−　（アダマンタン−１−イル）−（Ｌ）−
ビログロタミド Ｎ１−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（アダマンタン
−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミド３５ｇを、パラ
ジウム−炭素２ｑの存在下、常温及び常圧下にエタノー
ル３５０ｍＱ中で水素化分解させた。水素化分解が終了
した時点で、反応混合物をン濾過し、ン炉液を蒸発し、
残渣を酢酸エチルとアセトンとの混合物から再結晶して
純粋な生成物を得た（収率７８％）。

融点＝１９４〜１９５℃、 ２２＝− αＤ　　５６°　（Ｃ＝Ｌクロロホルム）ＩＲ：ＮＨ３
３１０ｃ「１　（ｖｓ＞ Ｃ０Ｎ３　１６４０ｃｍ”及び １５３０Ｃｍ−’　　（ＶＳ） ＮＭＲ：　ｐｐｍ ７．６及び６．１　（２ｔ（，５１Ｎ）（＞４．２　（
１１−１１ｍＳＣ旦−〇〇）２、４　（４Ｈ，ｍ１ＣＨ
２ＣＨ２（ピロリドン）） ２．２及び１．８　（１５Ｈ，２ｍ１アダマンタン） （２）Ｎ位が置換された（Ｌ）−ピログルタミン酸の反
応性エステルを経由 （ａ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−ピログルタミ
ン酸のバラニトロフェニルエステル Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（Ｌ）ーピログル
タミン酸１０ｑ（４０ミリモル）及びｐ−ニトロフェノ
ール５．８４にｌ　（４０ミリモル）をＴＨＦｌｏｏｍ
Ｇに溶解した。これに常温下、ＴＨＦ４０戒にＮ，Ｎ−
ジシクロへキシルカルボジイミド８．６５ｇ（４２ミリ
モル）を溶解した溶液を滴下し、該混合物を６時間撹拌
し、濾過した。２戸液を蒸留し、残渣を酢酸エチルで取
り出した。次にこの混合物をン濾過し、炉液を蒸留し、
残漬を同じ溶媒で再結晶し、純粋な生成物を得た（収率
６０％）。

融点＝１４１〜１４２℃、 α２５＝−４８．　　７°　（Ｃ＝１、ＴＩ（Ｆン（ｂ
）ＮＨ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（アダマンタ
ン−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミド 上記で得られる反応性エステル２０ミリモル及びアダマ
ンタンアミン２１ミリモルをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２０−及びテトラヒドロフラ
ン８０ｍｌ１２の混合物中で８時間撹拌した。反応混合
物をン濾過し、ン炉液を蒸発乾固し、製造例１（ｅ）と
同様にしてエタノールから再結晶した。

引き続き製造例１（ｆ）の方法に従えば、目的化合物が
約６０％の収率で得られた。

上記方法に従えば、対応するペンタクロロフェニルエス
テルが得られ、これから製造例２（ｂ）に記載のアミド
が得られ、次いで製造例１（ｆ）に記載のアミドが約５
５％の収率で得られた。

（３）保護されていない（Ｌ）−ピログルタミン酸の混
合無水物（Ｒ＝水素原子）を経由 （ａ）ピバロイルクロライド （　（ＣＨａ　）３　ＣＯＣＱ　）を使用（Ｌ）−ピロ
グルタミン酸１０Ｑ（７７ミリモル）及びトリエチルア
ミン１０．７１１１１２を乾燥アセトン１００ｍＱに混
合した。ピバロイルクロライド９．２９ｇ（７７ミリモ
ル）を−５℃にて徐々に加え、１５分後Ｏ℃にてアダマ
ンタンアミン１１．６５ｇ（７７ミリモル）を数回に分
けて添加した。

非常に厚い媒体がゆっくりと流体になり、０℃にて５時
間後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで取り出し、
この混合物を水で充分に洗浄した。乾燥後、蒸留し、残
漬をアセトンから再結晶した。生成物が３ｅ％の収率で
得られ、該化合物の物理的及び分光学的特徴は、製造例
１（ｒ）に記載されているそれらと一致した。

製造例２ Ｎ１−アセチル−Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−（
Ｌ）−ピログルタミドの製造 （１）（Ｌ）−ピログルタミン酸ベンジル撹拌機及びデ
ィーンースターク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）付属品を備
えた４ｅの装置中で、（Ｌ）−ピログルタミン酸１０３
．ｉ　（０，８モル）をトルエン２．８Ｑに懸濁させた
液、ベンジルアルコール８６．１　（０，８モル）及び
硫酸４．３１ｔｌ１２を７〜８時間加熱還流した。

Ｔｉｃ　（Ａ＞を使用して、ベンジルアルコールが消失
する時点をチェックした。この混合物を冷却し、水（４
００ｍＱｘ２＞、２％炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＱ
ｘ２＞、次いで水（４００ｍ１２Ｘ２＞で洗浄した。ト
ルエン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸留し、残
漬を五酸化リンの存在下に真空乾燥した。

Ｒｆ　＝０．５　（Ａ＞及び融点＝４８〜４９℃である
純粋な生成物を得た（収率７０〜７５％）。該化合物は
、また蒸留することができ、沸点＝１７０〜１７５℃（
０，１ｍｍＨｇ）でめった。

（２）Ｎ−アセチル−（Ｌ）−ピログルタミン酸ベンジ
ル 乾燥ベンゼン５０１ＴＩＩ２に水素化ナトリウム１３．
４ｇ（２８０ミリモル）を懸濁させた液に、ベンゼン４
００ｗＪに（Ｌ）−ピログルタミン酸ベンジル６１．３
ＣＩ　＜２８０ミリモル）を溶解した液を２時間以上要
して添加した。常温下に１時間撹拌後、ベンゼン１５０
鵬にアセチルクロライド２２．７Ｑ　（２９０ミリモル
）を溶解した液を添加し、次いで５５℃に５時間加熱し
、次いで常温下に２４時間撹拌した。水で洗浄（１５０
ｍＱｘ２＞し、乾燥し、蒸留した。生成物を減圧下に蒸
留した。

沸点＝１５６〜１６０℃（０，２５ｍｍＨｇ）Ｒｆ　＝
０．６３　（Ａ）の純粋な生成物が６０％の収率で得ら
れた。

（３）Ｎ−アセチル−（Ｌ）−ピログルタミン酸上記で
得られた化合物４３．６ｇ（１ロアミリモル）を５％パ
ラジウム−炭素２ｇの存在下、大気圧下、エタノール４
００ｍ１２中で水素化分解した。触媒をン戸去した後、
を炉液を蒸発乾固し、残渣をベンゼンで取り出した。こ
の混合物を蒸発乾固し、残漬を真空下に２４時間乾燥し
た。Ｒｆ　＝０．３３　（Ａ＞の純粋なオイル状生成物
を定量的に得た。

上記生成物はジシクロヘキシルアミン塩に変換できる。

咳塩は、エタノール／酢酸エチル混合物から再結晶され
得る。

融点＝１７２〜１７３℃ （４）ｔ’ｈ−アセチル−Ｎ−（アダマンタン−１−イ
ル）−（Ｌ）−ピログルタミド 純クロロホルム４０ｍ１２にＮ−アセチル−（Ｌ）−ピ
ログルタミン酸１５．４ｇ（９０ミリモル）を溶解した
液をチオニルクロライド１２０ｑ（１モル）に添加した
。該混合物を５０℃にて２時間撹拌し、次いで蒸留した
。

残渣をクロロホルムで数回取り出した。この混合物を蒸
留し、残漬をクロロホルム８０ｍ１２で取り出した。該
混合物を、クロロホルム２５０ＩＴＩＩ２及びピリジン
７．１ｇ（９０ミリモル）にアダマンタンアミン２７．
２ｇ （１８０ミリモル）を懸濁させた液に添加した。

この混合物を４時間還流下に加熱し、次いで常温で１５
時間撹拌した後、約Ｏ℃に冷却し、濾過した。炉液を蒸
留乾固し、残渣を冷０．５Ｎ−塩＠２００−に注ぎ、ベ
ンゼンで抽出した。この抽出物を０．５Ｎ−塩酸１５０
或、水（１５０鵬Ｘ２）、１％炭酸水素ナトリウム溶液
（１２５購×２）、水（１５０ｍＱｘ３）で洗浄した。

ベンゼン層を乾燥、蒸留後、残渣を４倍容量のイソプロ
ピルアルコールから再結晶した。Ｒｆ＝ ０．３８　（Ａ）である純粋な生成物が３５％の収率で
得られた。

ＴＭＳを基準としたＣＤＣＱ３中のＮＭＲスペクトル：
ｐｐｍ ５゜９　（１１−ｆ、　ｂｒｓ、　Ｎｆ−１）４．５　
（ＩＨ，ｍ、ＣＨ−ＣＯＮＩ−ｉ）２．４〜２，８　（
４Ｈ，ｍ。

Ｃ旦２０旦２　〔ピロリドン〕） ２．５　（３Ｈ，Ｓ、Ｃ旦３ＣＯ） １．７及び２．１　（１５Ｈ，２ｓ、アダマンタン） 製造例３　　　− Ｎ１−シクロペンチルプロピオニル−Ｎ−（アダマンタ
ン−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミドの製造 （１）ｔ’ｈ−シクロペンチルプロピオニル−（Ｌ）−
ピログルタミン酸ベンジル 製造例２（１）に従って製造された（Ｌ）−ピログルタ
ミン酸ベンジル１８．６Ｇ　（８５ミリモル）をベンゼ
ン１５０１１１Ｑに溶解した液を、乾燥ベンゼン１５ｍ
１２に水素化ナトリウム４．１０　（８５ミリモル）を
懸濁させた液に１時間以上要して添加した。常温下１時
間撹拌後、ベンゼン１５０１１Ｑにシクロペンチルプロ
ピオニルクロライド１３．７ｑ　（８５ミリモル）を溶
解した液を添加し、この混合物を５０℃で５時間、次い
で常温で１８時間撹拌した。水（１００ｍ１２Ｘ２＞で
洗浄し、乾燥、蒸留した。生成物を溶出液としてクロロ
ホルム／アセトン混合物を使用したシリカカラム上のク
ロマトグラフィーにより精製した。ＴしＣにおいて単一
のスポット（Ｒｆ−＝０．８０　（Ａ＞）を示す純粋な
オイル状化合物を７３％の収率で得た。

（２）Ｎ−シクロペンチルプロピオニル−（Ｌ）−ピロ
グルタミン酸 上記で得られたＮ１−シクロペンチルプロピオニル−（
Ｌ）−ピログルタミン酸ベンジル２１．３ｇ（６２ミリ
モルＬｔ５％パラジウムー炭素１ｇの存在下、大気圧下
、エタノール２２０ｍ１２中で水素化分解した。触媒を
ｔ戸去した後、ン炉液を蒸発乾固し、残漬をベンゼンで
数回取り出し、これを真空下（０，０５顛ｈ）に２４時
間乾燥したｊ　Ｒｆ　＝０．５０（Ａ＞及び融点＝１３
５〜１３８℃の純粋な生成物を９３％の収率で得た。

（３）ｒ’ｈ−シクロペンチルプロピオニル−Ｎ−（ア
ダマンタン−１−イル）−（Ｌ）−、ピログルタミド クロロホルム３０−にＮ−シクロペンチルプロピオニル
−（Ｌ）−ピログルタミン酸１１．３８ｇ（４５ミリモ
ル）を溶解した液をチオニルクロライド６５ａ　（０，
５５モル）に添加した。該混合物を５０℃にて２時間撹
拌し、次いで蒸留乾固した。残渣をクロロホルムで数回
取り出した。この混合物をクロロホルム５０ｍ１２に取
り出し、＠混合物を、クロロホルム１２０ＷｔＩ及びピ
リジン３．５５ｇ（４５ミリモル）にアダマンタンアミ
ン１３．６ＧＪ　（９０ミリモル）を懸濁させた液に添
加した。この混合物を４時間還流下に加熱し、次いで常
温で１５時間撹拌した後、約９℃に冷却し、濾過した。

炉液を蒸留し、残渣を冷０．５Ｎ−塩酸２００ｆｌｌ１
２に注ぎ、ベンゼンで抽出した。この抽出物を通常の方
法（例えば製造例２（４）の方法）で洗浄し、乾燥、蒸
留後、残渣を６倍容量のイソプロピルアルコールから再
結晶した。Ｒｆ　＝０．５３（Ａ＞及び融点＝１６９〜
１７０℃である純粋な生成物が４０％の収率で得られた
。

ＴＭＳを基準としたＣＤＣＱＧ中のＮＭＲスペクトル：
ｐｐｍ ６．１　（１Ｈ１ｂｒｓ、ＮＨ） ４．５　（１Ｈ，ｍ、Ｃ旦−ＣＯＮＨ＞２．４〜２．８
　（４Ｈ，ｍ。

Ｃ旦２Ｃ旦２　〔ピロリドン〕） ２．２　（２Ｈ，ｍ。

−ＣＯ−Ω旦２　　ＣＨ２） １．７及び２．１　（１５Ｈ１２８，アダマンタン） １．１〜１．６　（１１Ｈ１ｍ、未分解のシクロペンチ
ルのシグナル） 製造例４ Ｎ１−ジプロピルアセチル−Ｎ−（アダマンタン−１−
イル）−（Ｌ）−ピログルタミドの製造 （１）Ｎ−ジプロピルアセチル−（Ｌ）−ピログルタミ
ン酸ベンジル 製造例２（１）に従って製造された（し）−ピログルタ
ミン酸ベンジル５０．３（Ｊ（２３０ミリモル）をクロ
ロホルム２００戒及びトリエチルアミン３６．３０　（
３５９ミリモル）に常温下で溶解させた。この溶液にク
ロロホルム５０１１１Ｇにジプロピルアセチルクロライ
ド３７．４０　（２３０ミリモル）を溶解した液を添加
し、この混合物を還流下に５時間加熱した。

冷却後、該混合物を水で洗浄し、乾燥、蒸留した。残渣
をヘキサンに注ぎ、生成物を溶出液としてヘキサンを使
用したアルミナカラム上のクロマトグラフィーにより精
製した。

Ｒｆ−０，７（Ａ＞である純粋なオイル状化合物を得た
。

（２）Ｎ−ジプロピルアセチル−（Ｌ）−ピログルタミ
ン酸 上記で得られたＮ−ジプロピルアセチル−（Ｌ）−ピロ
グルタミン酸ベンジル７９．４０　（２３０ミリモル）
を５％パラジウム−炭素８ｑの存在下、大気圧下、イソ
プロピルアルコール８００ｍ１２中で水素化分解した。

触媒を酒太した後、炉液を蒸発乾固し、残渣をベンゼン
で数回取り出した。この混合物を蒸発乾固した。Ｒｆ　
＝０．５０　（Ａ＞の純粋なオイル状生成物を９５％の
収率で得た。この化合物は、ピペラジン塩（１／１）に
変換され得る。該塩は、エチルエーテル／アセトン混合
物から再結晶される。

融点−１２８〜１３０℃ αも２＝−３７，２°（Ｃ−１、水） （３）Ｎ１−ジプロピルアセチル−Ｎ−（アダマンタン
−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミド クロロホルム３０−にＮ−ジプロピルアセチル−（Ｌ）
−ピログルタミン酸１１．４８ｇ（４５ミリモル）を溶
解した液をチオニルクロライド６５Ｇ　（０，５５モル
）に添加した。該混合物を５０℃にて２時間撹拌し、次
いで蒸留乾固した。残渣をベンゼンで数回取り出した。

この混合物を、蒸留し、残渣をクロロホルム５０戒に取
り出した。該混合物を、クロロホルム１２０戒及びピリ
ジン３．５５９く４５ミリモル）にアダマンタンアミン
１３．６ｇ（９０ミリモル）を懸濁させた液に添加した
。この混合物を５時間遠流下に加熱し、次いで室温で１
５時間撹拌した後、冷却し、ン濾過した。１戸液を蒸留
し、残渣を冷０．５Ｎ−塩酸１２０ｎ１２に取り出し、
ベンゼンで抽出した。この抽出物を通常の方法（例えば
製造例２（４）の方法ンで洗浄し、乾燥、蒸留後、残渣
をイソプロピルアルコールから再結晶した。Ｒｆ　＝０
．５５　（Ａ＞　、Ｒｆ　＝０．５５　（Ｂ）及び融点
＝１５５〜１５７°Ｃである純粋な生成物が４５％の収
率で得られた。

ＴＭＳを基準としたＣＤＣＱａ中のＮＭＲスペクトル：
ｐｐｍ ６．０　（１Ｈ１ｂｒｓ、ＮＨ＞ ４．６　（１Ｈ，ｍ、Ｃ旦−ＣＯＮＨ）３．７　（１Ｈ
，ｍ、Ｃ旦−ＣＯ−＞ ２．２〜２．７　（４１−１，ｍ。

Ｃ旦２Ｃ旦２　〔ピロリドン〕） １．７及び２．１　（１５Ｈ，２ｓ、アダマンタン） ０．８〜１．８　（１４Ｈ，ｍ、Ｃ旦２゜Ω旦３） 製造例５ Ｎ＋　　　（２−エチルヘキサノイル）−Ｎ−（アダマ
ンタン−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミドの製造 （１）Ｎ−（２−エチルヘキサノイル）−（Ｌ）−ピロ
グルタミン酸ベンジル 製造例２（１）に従って製造された（Ｌ）−ピログルタ
ミン酸ベンジル３９．４にＪ（１８０ミリモル）をクロ
ロホルム１６０ＩＴＩＩ２及びトリエチルアミン２８．
４ＣＪ　（２８１ミリモル）に常温下で溶解させた。こ
の溶液にクロロホルム４０１ｍ＋１２に２−エチルヘキ
サノイルクロライド２９．３ｇ（１８０ミリモル）を溶
解した液を添加し、この混合物を還流下に５時間加熱撹
拌した。

冷却後、該混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸留した。残
渣を溶出液としてベンゼンを使用したシリカカラム上の
クロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ　＝０．７０
　（Ａ＞である純粋なオイル状化合物を８０％の収率で
得た。

（２）Ｎ−（２−エチルヘキサノイル）−（Ｌ）−ピロ
グルタミン酸 上記で得られたＮ−（２−エチルヘキサノイル）−（Ｌ
）−ピログルタミン酸ベンジル４８．３ｇ（１４０ミリ
モル）を５％パラジウム−炭素５ｇの存在下、大気圧下
、イソプロピルアルコール５００１ｎ１２中で水素化分
解した。触媒をｔ戸去した後、炉液を蒸発乾固し、残渣
をベンゼンに数回取り出した。この混合物を蒸発乾固し
た。Ｒｆ　＝０．５０　（Ａ）の純粋なオイル状生成物
を９５％の収率で得た。

この化合物は、還流下エーテル中に等モル量（６５０戒
／１００ミリモル）溶解させ、冷却して結晶化すること
によりピペラジン塩（１／１）に変換され得る。

融点＝１１０〜１１２℃ α乳”＝−４４，５°（Ｃ＝Ｌ水） （３）Ｎ１　　（２−エチルヘキサノイル）−Ｎ−（ア
ダマンタン−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミド クロロホルム４０１１１！２にＮ−（２−エチルヘキサ
ノイル）−（Ｌ）−ピログルタミン酸１６．０６ｑ　（
６３ミリモル）を溶解した液をチオニルクロライド９１
ｑ　（７６５ミリモル）に添加した。該混合物を５０’
Ｃにて２時間撹拌し、次いで蒸留乾固した。残渣をベン
ゼンに数回取り出した。この混合物を蒸留し、残渣をク
ロロホルム７０ｍＱに注いだ。該混合物を、クロロホル
ム１７０１１１１２及びピリジン４．９８Ｃ１（６３ミ
リモル）にアダマンタンアミン１９．１０　（１２６ミ
リモル）を懸濁させだ液に添加した。この混合物を５時
間還流下に加熱し、次いで至温で１５時間撹拌した後、
冷却し、を濾過した。炉液を蒸留し、残漬を冷０．５Ｎ
−塩酸１７０ｍＱに取り出し、ベンゼンで抽出した。こ
の抽出物を通常の方法（例えば製造例２（４）の方法）
で洗浄し、乾燥、蒸留後、残渣をイソプロピルアルコー
ルから再結晶した。Ｒｆ　＝Ｏ０５５（Ａ＞、Ｒｆ　＝
０．５５　（Ｂ）及び融点＝１５０〜１５２℃である純
粋な生成物が４０％の収率で得られた。

ＴＭＳを基準としたＣＤＣＱ３中のＮＭＲスペクトル：
ｒＡ造例４（３）で得られる化合物のそれと一致した。

製造例６ Ｎ１−ヘキサノイル−Ｎ−（アダマンタン−１−イル）
−（Ｌ）−ピログルタミドの製造（１）Ｉ’ｈ−ヘキサ
ノイル−（Ｌ）−ピログルタミン酸ベンジル 製造例２（１）に従って製造された（シ）−ピログルタ
ミン酸ベンジル１７．５ＣＩ　（８０ミリモル）をベン
ゼン１５０１ＴＩ１２に溶解した液を、乾燥ベンゼン１
５戒に水素化ナトリウム３．８５ｇ（８０ミリモル）を
懸濁させた液に１時間以上要して添加した。常温下１時
間撹拌後、ベンゼン１４０１１１１２にヘキサノイルク
ロライド１０．９ｇ（８１ミリモル）を溶解した液を添
加し、この混合物を５０℃で５時間、次いで常温で１５
時間撹拌した。水（１００−Ｘ２＞で洗浄し、乾燥、蒸
留した。

生成物を溶出液としてクロロホルムを使用したシリカカ
ラム上のクロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ　＝
０．７１　（Ａ＞及びＲｆ　＝０．９０　（８）を示す
純粋なオイル状化合物を６２％の収率で得た。

（２）Ｎ−ヘキサノイル−（Ｌ）−ピログルタミン酸 上記で得られたＮ−ヘキサノイル−（Ｌ）−ピログルタ
ミン酸ベンジル１４．３にＪ（４５ミリモル）を５％パ
ラジウム−炭素１ｑの存在下、大気圧下、エタノール１
５０ｍ１２中で水素化分解した。触媒を酒太した後、炉
液を蒸留し、残渣をベンゼンで数回取り出した。生成物
を高真空下（０，０５ｍｍ１−１ｇ＞に２４時間乾燥し
た。Ｒｆ　＝０．４８　（Ａ）及び融点＝８５〜９０℃
の純粋な生成物を９２％の収率で得た。

（３）Ｎ＋−ヘキサノイル−Ｎ−（アダマンタン−１−
イル）−（Ｌ）−ピログルタミドクロロホルム３０ｍ１
２にＮ−ヘキサノイル−（Ｌ）−ピログルタミン酸９．
０８にＪ　（４０ミリモル）を溶解した液をチオニルク
ロライド５８．３ＣＪ　（０，４９モル）に添加した。

該混合物を５０℃にて２時間撹拌し、次いで蒸留乾固し
た。残渣をベンゼンで数回取り出した。この混合物を蒸
留し、残渣をクロロホルム５０戒に注いだ。この混合物
を、クロロホルム１１０ＩＩ１１２及びピリジン３．１
７ｇ（４０ミリモル）にアダマンタンアミン１２．１０
９（８０ミリモル）を懸濁させた液に添加した。この混
合物を５時間還流下に加熱し、次いで常温で１５時間撹
拌した後、約Ｏ℃に冷却し、ン濾過した。炉液を蒸留し
、残漬を冷０．５Ｎ−塩酸１１０１＋１ｆ２に取り出し
、ベンゼンで抽出した。この抽出物を通常の方法（例え
ば製造例２（４）の方法）で洗浄し、乾燥、蒸留後、残
渣をイソプロピルアルコールから再結晶した。Ｒｆ　＝
０．５２　（Ａ＞及び融点＝１３２〜１３４°Ｃである
純粋な生成物が６５％の収率で得られた。

ＴＭＳを基準としたＣＤＣＱＧ中のＮＭＲスペクトル：
ｐｐｍ ６．０　（１）−ｆｌ　ｂｒｓ、ＮＨ＞４．６　（１Ｈ
１ｍ１Ｃ旦−ＣＯＮＨ＞２．４〜２．８　（６Ｈ，ｍ、 ＣＨ２ＣＨ２（ピロリドン〕 及び−Ω旦２　ＣＯＮ＞ １．７〜２．１　（１５Ｈ，ｍ、アダマンタン） １．３〜１．７　（６Ｈ，ｍ。

一Ω旦２−Ω旦２−Ω旦２ＣＨ３＞ ０．８５　（３Ｈ，ｔ、Ω旦３　　ＣＨ２＞製造例７ Ｎ１−ベンゾイル−Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−
（Ｌ）−ピログルタミドの製造（１）Ｎ−ベンゾイル−
（Ｌ）−ピログルタミン酸ベンジル 製造例２（１）に従って製造された（Ｌ）　−ピログル
タミン酸ベンジル２１．９０ （０，１モル）をベンゼン１５０ｍＱに溶解しだ液を、
乾燥ベンゼン１５−に水素化ナトリウム・４．８ＣＪ　
（０，１モル）を懸濁させた液に１時間以上要して添加
した。常温下１時間撹拌後、ベンゼンに希釈したベンゾ
イルクロライド１４．１ｇ（０，１モル）を添加し、こ
の混合物を５５℃で４時間、次いで常温で１８時間撹拌
した。水で洗浄後、溶媒を蒸留した。残渣をエーテルに
注ぎ、融点＝１０１〜１０２℃の白色結晶を得た。

収率−７０％、Ｒｆ−０，６８（Ａ＞ （２）Ｎ−ベンゾイル−（Ｌ）−ピログルタミン酸 上記で得られたＮ−ベンゾイル−（Ｌ）−ピログルタミ
ン酸ベンジル１９．４（Ｊ　（６０ミリモル）を５％パ
ラジウム−炭素２ｇの存在下、大気圧下、エタノール３
５０１１１１２中で４０℃にて水素化分解した。触媒を
酒太した俊、炉液を蒸発乾固した。残渣を７〜８倍容量
のエタノールから再結晶し、Ｒｆ＝ ０．５３　（Ａ＞及び融点＝１４０〜１４１℃の純粋な
生成物を　８７％の収率で得た。

（３）Ｎ１−ベンゾイル−Ｎ−（アダマンタン−１−イ
ル）−（Ｌ）−ピログルタミド Ｎ−ベンゾイル−（Ｌ）−ピログルタミンｗｉ１１．６
５Ｑ　（５０ミ！、ｊ−Ｅル）　をチオニルクロライド
７７ｏ　（０，６５モル）に分散し、分散された上記酸
を４０℃で溶解させた。この溶液を１時間撹拌し、次い
で蒸留乾固した。

残漬を乾燥エーテルに注いだ。濾過後、クリーム−着色
粉末を８１％の収率で得た。上記で得た酸クロライド１
０．１９（４０ミリモル）をクロロホルム１８０ｍ１２
に溶解した液を、クロロホルム１３０戒及びピリジン３
．１７ｇ（４０ミリモル）にアダマンタンアミン１２．
１ｑ（８０ミリモル）を懸濁させた液に添加した。この
混合物を３時間還流下に加熱し、次いで常温で１５時間
撹拌した後、冷却し、濾過した。炉液を通常の方法（例
えば製造例２（４）の方法）で洗浄し、乾燥、蒸留後、
残渣をエーテル中で粉砕し、酒太し、次いで１３倍容量
のイソプロピルアルコールから再結晶した。Ｒｆ−０，
６０（Ａ＞　、Ｒｆ＝０．３２　（Ｂ）、融点＝１６９
〜１７０℃及びαつ＝−４，４°　（Ｃ＝１、ＣＨＣＱ
３　）である純粋な生成物が５２％の収率で得られた。

ＴＭＳを基準としたＣＤＣＱ３中のＮＭＲスペクトル：
ｐｐｍ ７．２５〜７．７０　（５８１ｍ。

Ｃ６旦５ＣＯ） ５．８５　（ＩＨｌｂｒｓ、ＮＨ＞ ４．６０　（１Ｈ，ｍ５ＣＨＣＯＮＨ）２．４０〜２．
８５　（４Ｈ，ｍ。

Ｃ旦２０旦２　〔ピロリドン〕） １．７及び２．０５　（１５Ｈ１２ｓ、アダマンタン） 製造例８ Ｎ、−パラメトキシベンゾイル−Ｎ−（アダマンタン−
１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミドの製造 （１）Ｎ−パラメトキシベンゾイル−（Ｌ）−ピログル
タミン酸ベンジル 製造例２（１）に従って製造された（Ｌｉピログルタミ
ン酸ベンジル’１８．６０　（８５ミリモル）をベンゼ
ン１５０舗に溶解した液を、乾燥ベンゼン１５−に水素
化ナトリウム４．０８０　（８５ミリモル）を懸濁させ
た液に１時間以上要して添加した。常温下１時間撹拌後
、ベンゼン１５０ｍ１２にパラメトキシベンゾイルクロ
ライド１４．７Ｇ　（８６ミリモル）を溶解した液を添
加し、この混合物を５０℃で５時間、次いで常温で１８
時間撹拌した。水（１００１１ｔ１２Ｘ２＞で洗浄し、
乾燥、蒸留した。生成物を溶出液としてメチレンクロラ
イド／エーテル（０，５％）混合物を使用したシリカカ
ラム上のクロマトグラフィーにより精製した。

Ｒｆ　＝０．６８　（Ａ＞及びＲｆ　＝０．９０（Ｂ）
を示す純粋なオイル状化合物を５０％の収率で得た。

（２）Ｎ−パラメトキシベンゾイル−（Ｌ）−ピログル
タミン酸 上記で得られたＮ−パラメトキシベンゾイル−（Ｌ）−
ピログルタミン酸ベンジル１４、ＩＱ　（４０ミリモル
）を５％パラジウム−炭素１．２ｇの存在下、エタノー
ル２００１１１１２中、４０℃にて水素化分解した。触
媒をｔ戸去した後、を炉液を蒸発乾固し、残渣をエーテ
ルで粉砕し、エーテルを留去した。

Ｒｆ　＝０．５２　（Ａ＞　、融点＝１４９〜１５０℃
及びα　＝＋５９．５°　（Ｃ＝１、ＤＭＦ）の純粋な
生成物を９３％の収率で得た。

（３）ｔ’ｈ−パラメトキシベンゾイル−Ｎ−（アダマ
ンタン−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミド クロロホルム１０ｍＱにＮ−パラメトキシベンゾイル−
（Ｌ）−ピログルタミン！！！９．２ｇ（３５ミリモル
）を溶解した液をチオニルクロライド５１．２Ｑ　（０
，４３モル）に添加した。該混合物を５０℃にて２時間
撹拌し、次いで蒸留乾固した。残渣をベンゼンに数回取
り出した。この混合物を蒸留し、残渣をりＯロホルム５
０戒に注いだ。この混合物を、クロロホルム１００ｍＱ
及びピリジン２．７７Ｑ（３５ミリモル）にアダマンタ
ンアミン１０．１　（７０ミリモル）を懸濁させだ液に
添加した。この混合物を４時間遠流下に加熱し、次いで
常温で１５時間保持した後、冷却し、を濾過した。ン炉
液を蒸留し、残漬を冷０．５Ｎ−塩酸１４０１ｍ１１２
に注ぎ、ベンゼンで抽出した。ベンゼン層を通常の方法
（例えば製造例２（４）の方法）で数回洗浄し、乾燥、
蒸留後、残渣を最少量のイソプロピルアルコールから再
結晶した。Ｒｆ　＝０．４２　（Ａ）及び融点＝１９７
〜１９９℃である純粋な生成物が４１％の収率で得られ
た。

ＴＭＳを基準としたＣＤＣｌ２３中のＮＭＲスペクトル
：ｐｐｍ ７．６５　（２日Ｓｄ、　−〇〇Ｎに対してオルト位の
芳香族Ｈ） ６．９０　（２８％ｄ、０ＣＨａに対してオルト位の芳
香族Ｈ） ５．７０　（１Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨ＞ ４．５５　（１Ｈ，ｍ、Ｃ旦Ｃ０ＮＨ＞３．８０　（３
Ｈ，ｓ、ＯＣＨ３） ２．４０〜２．８５　　（４Ｈ１ Ｃ旦２Ｃ旦２　〔ピロリドン〕） １．６５及び２．０５　（１５Ｈ，２ｓ。

アダマンタン） 製造例９ Ｉ’ｈ　　　（３，４−ジメトキシベンゾイル）−Ｎ−
（アダマンタン−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミド
の製造 （１）Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−（Ｌ）
−ピログルタミン酸ベンジル 製造例２（１）に従って製造された（Ｌ）−ピログルタ
ミン酸ベンジル２４．１ＣＩ（０，１１モル）をベンゼ
ン２００ｍＧに溶解した液を、乾燥ベンゼン２０−に水
素化ナトリウム５゜２８ＣＪ　（０，１１モル）を懸濁
させた液に１，５時間以上要して添加した。常温下１時
間撹拌後、ベンゼン１８０ＩｒＩＩ２に３゜４−ジメト
キシベンゾイルクロライド ２２．１ＣＩ　＜０．１１モル）を溶解した液を添加し
た。

この混合物を５５℃で５時間、次いで常温で１８時間撹
拌した。水（１５０ｍ１２Ｘ２）で洗浄し、乾燥、蒸留
した。生成物を溶出液としてメチレンクロライド／エー
テル混合物を使用したシリカカラム上のクロマトグラフ
ィーにより精製した。Ｒｆ　＝０．６５　（Ａ＞及びＲ
ｆ　＝Ｏ０６０（Ｂ）を示す純粋な化合物を４０％の収
率で得た。

（２）Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−（Ｌ）
−ピログルタミン酸 上記で得られたＮ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）
−〇Ｌ）−ピログルタミン酸ベンジル１５．３ｇ（４０
ミリモル）を５％パラジウム−炭素１．５０の存在下、
大気圧下、エタノール２５０１１１１２中、４５℃にて
水素化分解した。触媒を酒太した後、２戸液を蒸発乾固
し、残渣をベンゼンに注いだ。この混合物を蒸発乾固し
、残渣をエーテルで粉砕し、次いでｔ戸去した。融点＝
１５２〜１５３℃及びＲｆ　＝０．２８　（Ａ＞の純粋
な生成物を７５％の収率で得た。

（３）Ｉ’ｈ　−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−（ｌｊ−ピログルタ
ミド Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−（Ｌ）−ピロ
グルタミン酸８．８ＣＩ　（３０ミリモル）をチオニル
クロライド４４ＣＪ（０，３７モル）に添加した。該混
合物を５０℃にて２時間撹拌し、次いで蒸留乾固した。

残渣をベンゼンに数回取り出した。この混合物を蒸留し
、残渣をクロロホルム７０ｍ１２に取り出した。この混
合物を、クロロホルム８０ｍ１２及びピリジン２．４ｇ
（３０ミリモル）にアダマンタンアミン９．０８ｇ（６
０ミリモル）を懸濁させた液に添加した。この混合物を
４時間遠流下に加熱し、次いで常温で１５時間撹拌した
後、冷却し、ン濾過した。ン炉液を蒸留し、残渣を冷０
．５Ｎ−塩酸に取り出し、ベンゼンで抽出した。この抽
出物を通常の方法（例えば製造例２（４）の方法）で洗
浄した。ベンゼン層を蒸留後、生成物を溶出液としてク
ロロホルム／アセトン混合物を使用したシリカカラム上
のクロマトグラフィーにより精製し、次いでイソプロピ
ルアルコール／アセトン混合物から再結晶した。Ｒｆ＝
０．３３　（Ａ＞、Ｒｆ　＝０．１８　（Ｂ）及び融点
＝２０５〜２０７℃である純粋な生成物が３５％の収率
で得られた。

ＴＭＳを基準としたＣ　Ｄ　ＣＱ　３中のＮＭＲスペク
トル：ｐｐｍ ６．９０〜７．４０　（３Ｈ，ｍ、 芳香族Ｈ） ５゜７５　（１Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨ） ４．５０　（１Ｈ，ｍ、Ｃ旦Ｃ０ＮＨ＞３゜８０及び３
．８５　（６Ｈ１２Ｓ。

ＯＣＣ８４ ２゜２０及び２．７０　（４Ｈ，ｍ。

Ｃ旦２−Ｃ旦２　〔ピロリドン〕） １．６５及び２．０５　（１５Ｈ１２ｓ。

アダマンタン） 製造例１Ｏ Ｎ１−（フェニルアセチル）−Ｎ−（アダマンタン−１
−イル）−（Ｌ）−ピログルタミドの製造 （１）　ｆ’ｈ　−（フェニルアセチル）−（Ｌ）−ピ
ログルタミン酸ベンジル 製造例２（１）に従って製造された（Ｌ）−ピログルタ
ミン酸ベンジル１８．６０　（８５ミリモル）をベンゼ
ン１５０ｍｆ２に溶解した液を、乾燥ベンゼン１５戒に
水素化ナトリウム４．１ｇ（８５ミリモル）を１濁させ
た液に１時間以上要して添加した。

常温下１時間撹拌後、ベンゼン１５０ｍＱにフェニルア
セチルクロライド１３．３ＣＩ（８６ミリモル）を溶解
した液を添加し、この混合物を５５℃で５時間、次いで
常温で１５時間撹拌した。水（１２０ＩＴｌ１２ｘ２＞
で洗浄し、乾燥、蒸留した。生成物を溶出液としてクロ
ロホルムを使用したシリカカラム上のクロマトグラフィ
ーにより精製した。Ｒｒ＝０．７２　（Ａ）及びＲｆ　
＝０．９０　（Ｂ）を示す純粋なオイル状化合物を５８
％の収率で得た。

（２）Ｎ−フェニルアセチル−（Ｌ）−ピログルタミン
酸 上記で得られたＮ１−（フェニルアセチル）−（し）−
ピログルタミン酸ベンジル １５．２ＣＩ　（４５ミリモル）を５％パラジウム−炭
素１．５０の存在下、大気圧下、エタノール２００ｍ１
２中で水素化分解した。触媒をン戸去した後、炉液を蒸
発乾固し、残渣をベンゼンで数回取り出した。この混合
物を蒸留し、残渣を高真空下（０，０５ｍｍＨｇ）で乾
燥した。

Ｒｆ　＝０．４２　（Ａ＞の純粋な螺状化合物を９５％
の収率で得た。

（３）Ｎ＋　　　（フェニルアセチル）−Ｎ−（アダマ
ンタン−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミド クロロホルム４０−にＮ−フェニルアセチル−（Ｌ）−
ピログルタミン酸９．９９（４０ミリモル）をチオニル
クロライド５９Ｃｌ　（０，４９モル）に添加した。該
混合物を５０℃にて２時間撹拌し、次いで蒸留乾固した
。残渣をベンゼンに数回取り出した。この−混合物を蒸
留し、残渣をクロロホルム６０ｍｆ２に取り出した。こ
の混合物を、クロロホルム１００！Ｔｌ１２及びピリジ
ン３．１７ＣＩ　（４０ミリモル）にアダマンダンアミ
ン１２．１ｇ（８０ミリモル）を懸濁させた液に添加し
た。

この混合物を５時間遠流下に加熱し、次いで常温で１５
時間撹拌した後、冷却し、を濾過した。ン炉液を蒸留し
、残渣を冷０．５Ｎ−塩酸に注ぎ、抽出を行なった。こ
の抽出物を通常の方法（例えば製造例２（４）の方法）
で洗浄し、乾燥、蒸留後、残漬を溶出液としてクロロホ
ルム／アセトン混合物を使用したシリカカラム上のクロ
マトグラフィーにより精製した。Ｒｆ　＝０．５０　（
Ａ＞　、Ｒｆ　＝０．４５（Ｂ）及び融点＝１３０〜１
３２°Ｃである純粋な生成物が４５％の収率で得られた
。

ＴＭＳを基準としたＣＤＣＱ３中のＮＭＲスペクトル：
ｐｐｍ ７．２５　（５Ｈ，Ｓ、Ｃｅ旦５） ５．８０　（１Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨ＞ ４．５０　（１Ｈ，ｍ、Ｃ旦Ｃ０ＮＨ）２．４０〜２．
９０　（４Ｈ，ｍ。

Ｃ旦２Ｃ旦２　〔ピロリドン〕） １．７０及び２．０　（１５Ｈ，２ｓ、アダマンタン） 製造例１１ １’ｈ　−（３，４−ジメトキシフェニルアセチル）−
Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタ
ミドの製造 （１）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルアセチル）−
（Ｌ）−ピログルタミン酸ベンジル製造例２（１）に従
って製造された（Ｌ）−ピログルタミン酸ベンジル１７
．５０　（８０ミリモル）をベンゼン１５０−に溶解し
た液を、乾燥ベンゼン１５−に水素化ナトリウム３．８
５ｑ　（８０ミリモル）を懸濁させた液に１時間以上要
して添加した。常温下１時間撹拌後、ベンゼン１５０或
に３，４−ジメトキシフェニルアセチルクロライド１７
．２ＣＪ（８０ミリモル）を溶解した液を添加し、この
混合物を５５℃で６時間、次いで常温で１５時間撹拌し
た。水（１２０ｍ２ｘ２）で洗浄し、乾燥、蒸留した。

生成物を溶出液としてクロロホルム／アセトン混合物を
使用したシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精
製した。Ｒｆ　＝０．４６　（Ａ＞を示す純粋な螺状化
合物を６０％の収率で得た。

（２）Ｎ−３，４−ジメトキシフェニルアセチル−（し
）−ピログルタミン酸 上記で得られたＮ−（３，４−ジメトキシフェニルアセ
チル）−（Ｌ）−ピログルタミン酸ベンジル１９゜９ｇ
（５０ミリモル）を５％パラジウム−炭素２ｑの存在下
、大気圧下、エタノール３００１１１１２中で水素化分
解した。

触媒をｔ戸去した後、炉液を蒸発乾固し、残渣をベンゼ
ンに数回注いだ。この混合物を蒸留し、残渣を高真空下
（０，０５ｍｍＨｇ）で乾燥した。Ｒｆ　＝０．３３　
（Ａ＞の純粋な螺状化合物を９３％の収率で得た。

（３）ｔ’ｈ　−（３，４−ジメトキシフェニルアセチ
ル）−Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−（Ｌ）−ピロ
グルタミド クロロホルム３５−にＮ−３，４−ジメトキシフェニル
アセチル−（Ｌ）−ピログルタミン酸１３．８ｇ（４４
ミリモル）を溶解した液をチオニルクロライド６５．５
Ｑ （５５０ミリモル）に添加した。該混合物を５０℃に２
時間維持し、次いで蒸留乾固した。

残渣をベンゼンに数回注いだ。この混合物を蒸留し、残
渣をクロロホルム５０ＩＴＩ１２に取り出した。この混
合物を、クロロホルム１２０１１１１２及びピリジン　
３．６ｇ（４５ミリモル）に７ダマンタンアミン１３．
６ｇ（９０ミリモル）を懸濁させた液に添加した。この
混合物を６時間還流下に加熱し、次いで常温で１５時間
撹拌した後、冷却し、濾過した。ン炉液を蒸留し、残渣
を通常の方法（例えば製造例２（４）の方法）で処理し
た。ベンゼン層を蒸留後、生成物を溶出液としてクロロ
ホルム／アセトン混合物を使用したシリカカラム上のク
ロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ＝０．４２　（
Ａ＞、Ｒｆ　＝０．３１　（Ｂ）及び融点＝７５〜７７
℃である純粋な生成物が３５％の収率で得られた。

ＴＭＳを基準としたＣＤＣＱａ中のＮＭＲスペクトル：
ｐｐｍ ６．８０　（３Ｈ，Ｓ。

（ＯＣＨ３）２０ｓ旦３ＣＨ２） ５．７５　（１Ｈ，ｂｒｓ、ＮＨ＞ ４．５５　（ＩＨ，ｍ、Ｃｌ−ＩＣ０ＮＨ＞４．２　（
２Ｈ，８１Ｃ８２ＣＯＮ＞ ３．８５　（６Ｈ，５１０ＣＩ−１３ｘ２）２．４０〜
２．８５　（４Ｈ，ｍ。

Ｃ旦２０旦２　〔ピロリドン〕） １．６０及び１．９５　（１５Ｈ，２ｓ。

アダマンタン） 製造例１２ Ｎ１　　（２−メトキシエチル）−Ｎ−（アダマンタン
−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミドの製造 （１）Ｎ−（２−メトキシエチル）−（Ｌ）−ピログル
タミン酸ベンジル 製造例２（１）に従って製造された（Ｌ）−ピログルタ
ミン酸ベンジル２８．５ｇ （０，１３モル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０
０−に溶解した液を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３
０１１１２に水素化ナトリウム６．２４ｇ（０，１３モ
ル）を懸濁させた液に１．５時間以上要して添加した。

常温下１時間撹拌後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
００−に２−メトキシエチルクロライド１４．７ｇ（１
５６ミリモル）を溶解した液を添加し、この混合物を７
０℃で５時間、次いで常温で１５時間撹拌し、蒸留乾固
した。

残渣を０．５Ｎ−塩酸２００−に注ぎ、ベンゼンで抽出
した。抽出液を水で洗浄し、乾燥した。ベンゼン層を蒸
留後、残渣を溶出液としてメチレンクロライド／エーテ
ル混合物を使用したシリカカラム上のクロマトグラフィ
ーにより精製した。Ｒｆ　＝０．４５　（Ａ＞を示す純
粋な化合物を４５％の収率で得た。

（２）Ｎ−（２−メトキシエチル）−（Ｌ）−ピログル
タミン酸 上記で得られたＮ−（２−メトキシエチル）−（Ｌ）−
ピログルタミン酸ベンジル １５．２０　（５５ミリモル）を５％パラジウム−炭素
１．５９の存在下、大気圧下、エタ、　　ノール２０Ｏ
ｍＱ中で水素化分解した。触媒を２戸去した後、炉液を
蒸発乾固し、残渣をベンゼンに数回注いだ。この残渣を
高真空下（０，０５ｍｍｔｆｇ）で１８時間乾燥した。

Ｒｆ−０，１８（Ａ＞及び融点９６〜９７℃の純粋な化
合物を９７％の収率で得た。

（３）　ｆ’ｈ　−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ア
ダマンタン−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミド Ｎ−（２−メトキシエチル）−（Ｌ）−ピログルタミン
１９．３５０　（５０ミリモル）をチオニルクロライド
７２ｇ（０，６モル）に添加した。該混合物を５０℃に
２時間維持し、次いで蒸留乾固した。残漬をベンゼンに
数回注いだ。この混合物を蒸留し、残漬をクロロホルム
５０ｍ１２に取り出した。この混合物を、クロロホルム
１２０１ｆｌＱ及びピリジン３．９５ｇ（５０ミリモル
）にアダマンタンアミン１５．１０　（０，１モル）を
懸”濁させだ液に添加した。この混合物を５時間還流下
に加熱し、次いで常温で１５時間撹拌した後、冷却し、
濾過した。ン炉液を蒸留し、残渣を通常の方法（例えば
製造例２（４）の方法）で処理した。生成物を溶出液と
してクロロホルム／アセトン混合物を使用したシリカカ
ラム上のクロマトグラフィーにより精製した。Ｒｆ−０
，２２（Ａ）　、Ｒｆ−０，１０（Ｂ）及び融点＝１２
８〜１２９℃である純粋な生成物が５３％の収率で得ら
れた。

ＴＭＳを基準としたＣＤＣ９３中のＮＭＲスペクトル：
ｐｐｍ ６．１５　（ＩＨ，ｂｒｓ、Ｎ旦） ４．１０　（１ｔ（１ｍ、Ｃｌ−１０ＯＮＨ）３．３〜
３．７　（４Ｈ，ｍｌ Ｎ　　Ｃ８２０Ｈ２０−＞ ３．４　（３Ｈ，５ＳＱＣ旦３） ２．１５〜２．６５　（４Ｈ，ｍ。

Ｃ旦２Ｃ旦２　〔ピロリドン〕） １．７５及び２．０５　（１５Ｈ１２ｓ、アダマンタン
） 製造例１３ Ｎ＋　　　（２−シアノエチル）−Ｎ−（アダマンタン
−１−イル）−（Ｌ）−ピログルタミドの製造 Ｎ−（２−シアノエチル）−（Ｌ）−ピログルタミン酸
１０．９２ｇ（６０ミリモル）を、チオニルクロライド
８６ｇ（０，７２モル）をクロロホルム６０ｍ２に溶解
した液に添加した。該混合物をクロロホルム還流下に２
時間維持し、次いで蒸留乾固した。残渣をベンゼンに数
回注いだ。この混合物を蒸留し、残渣をクロロホルム５
０＋１１１２に取り出した。この混合物を、クロロホル
ム２５０噌及びピリジン４．９ｇ（６０ミリモル）にア
ダマンタンアミン１８．１５ｇ（１２０ミリモル）を懸
濁させた液に添加した。この混合物を４時間遠流下に加
熱し、次いで常温で一夜撹拌した後、冷却し、を濾過し
た。炉液を蒸留し、残漬を通常の方法（例えば製造例２
（４）の方法）で処理した。粗生成物を最少量のイソプ
ロピルアルコールから・再結晶した。Ｒｆ＝０．２４　
（Ａ＞、Ｒｆ　＝０．１４　（Ｂ）及び融点＝１７０〜
１７２℃である純粋な生成物が３０％の収率で得られた
。

ＴＭＳを基準としたＣＤＣＱＧ中のＮＭＲスペクトル：
ｐｐｍ ６．２０（１Ｈ，ｓ１Ｎ旦） ４゜１５（ＩＨ，ｍ、Ｃ旦Ｃ０ＮＨ＞ ３．７５　（２Ｈ，ｍ。

Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２＞ ３．３０　（２Ｈ，ｍｌ ＣＨ２ＣＨ２０Ｎ） ２．４０〜２．８５　（４Ｈ，ｍｌ −〇旦２Ｃ旦２　〔ピロリドン〕） １．７０及び２．０　（１５Ｈ，２ｓ。

アダマンタン） 本発明の上記誘導体は、通常の方法に従い薬理的に許容
される塩に変換され得る。

上記誘導体の抗ビールス活性は、公知の手段により証明
される。マウスに体重１ｋＱ当り２及び４０ｍｇの投与
量で、鼻内インフルエンザＡ、Ｚ。

で実験的に感染させる３０分前から本発明の誘導体の投
与を開始し、引き続き６時間毎に腹腔内又は経口投与し
た場合には、顕著な抗ビールス活性が発現されることが
認められた。感染が起こる平均的なレベルでは、生存す
る動物の数が増加し、生存している時間が長くなること
が判明した。

ＬＤｓｏ値の略２０倍の高投与量では、生存する動物の
数は増加しないが、生存時間が充分であることが認めら
れた。実験的に感染させる４時間以上前から本発明の誘
導体を投与した場合に、最も良好な結果が得られた。従
って本発明の化合物は、インフルエンザタイプのウィル
スに対して予防薬としての価値を有することが判明した
。

本発明の誘導体は、低コレステリン血症及びハイポビテ
イリポプロテインにも効力を有していることが証明され
た。

低コレステリン血症のラットに０．１〜０．７ミリモル
／ｋａの投与量で投与した場合に、血清コレステロール
濃度が約２０％低下し、Ｈ，Ｐ、Ｌ。

（ヘパリン　プレシピテーテイング　リポプロティン、
ＨｅＤａｒｒｎ　ＰｒｅＣｉｐｉｔａｔｉｎ（］　Ｌｉ
１）ＯｐｒＯｔｅｉｎＳ）　／コレステロール値が０．
９１の平均値まで減少した。

更に本発明の誘導体は、鎮痙活性を有している。

即ち、１００ｍｇ／ｋａオーダーで経口投与した場合、
クラーレにより引き起こされる痙撃攻撃を遅らせ、病床
試験（ｃｏｎｆｉｎｅｍｅｎｔ　ｔｅｓｔ）において抗
酸素欠２性であった。本発明の誘導体は、また同じ投与
ｉｒ良好な抗カタレプシー（ａｎｔｉｃａｔａｌｅｐｔ
ｉｃ）活性を有している。

上記一般式（Ｉ＞で表わされる本発明の誘導体は、好ま
しくは経口投与されるが、必要であれば他の方法、例え
ば非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的投
与等により投与され得る。

これらの投与は、薬理的に許容され得る賦形剤又は希釈
剤と共に行ない得る。

（以　上） 手続ネ甫正書（自発） 昭和６１年１月３１日 特許庁長官　　宇　買　道　部　殿 ２　発明の名称 アダマンタンアミン誘導体、その製造方法及びそれを含
む医薬 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ニス　アー　パンメゾイカ ４代理人 大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴ビル　”自　　発 ６　補正により増加する発明の数　（１）７　補正の対
象 明細書中「特許請求の範囲」の項 補正の内容 １　明細口中特許請求の範囲の項の記載を別紙の通り訂
正する。

（以　上） 特許請求の範囲 ■　下記一般式（Ｉ） 〔式中Ｒは水素原子、ア゛ルコキシ基、チオアルキル基
もしくはニトリル基で置換されていてもよい炭素数１〜
７の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、基Ｒ＋　　Ｃ
−又は基 Ｒ＋ＯＣ−を示す。ここでＲ１は炭素数１〜７の直鎖も
しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５〜７のシクロア
ルキル基（このシクロアルキル基は１個もしくはそれ以
上のメチレン基を介してカルボニル基に結合してもよい
）、置換基を有することのある芳香環基又は置換基を有
することのあるベンジル基を示す。〕 で表わされるＮ−（アダマンタン−１−イル）ピロリド
ン−５−オン−２−カルボキシアミド誘導体。

■　ピロリドンカルボキシアミド基がＤＬ配列である特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。

■　ピロリドンカルボキシアミド基がし配列である特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。

■　Ｒ１で示される芳香環基上の置換基がハロゲン原子
、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数１〜
３のアルコキシ基である特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。

■・　Ｒ１で示されるベンジル基上の置換基がハロゲン
原子、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数
１〜３のアルコキシ基である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。

■　Ｒが３，４−ジメトキシベンゾイル基である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。

■　Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。

■　Ｒが４−メトキシベンゾイル基である特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。

■　Ｒが３，４−ジメトキシフェニルアセチル曇である
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。

ｌｅＲがシクロペンチルプロピオニル基である特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。

■　Ｒが２−プロピルペンタノイル基である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。

［相］　Ｒが２−エチルヘキサノイル基である特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。

［相］　Ｒがヘキサノイル基である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。

■　ピログルタミン酸ベンジルのナトリウム塩誘導体を
アルキル化剤又はアシル化剤と反応させてピログルタミ
ン酸ベンジルのＮ−アルキル化又はＮ−アシル化誘導体
とし、該誘導体を水素化分解後、不活性溶媒中カップリ
ング剤の存在下に７ダマンタンアミンと反応させること
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載のＮ−（アダマ
ンタン−１−イル）ピロリドン−５−オン−２−カルボ
キシアミド誘導体の製造方法。

■　Ｎ−アルキルピログルタミン酸又はＮ−アシルピロ
グルタミン酸を反応性誘導体に変換し、次いでこれを不
活性溶媒中、必要に応じ水素受容体と共にアダマンタン
アミンと反応させることを特徴とする特許請求の範囲第
１４項記載の方法。

［相］　Ｎ−ペンジルオキシカルポニルビログルタミン
酸の反応性誘導体をアダマンタンアミンと反応させ、次
いで得られる化合物を水素化分解してＲが水素原子であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物を得ることを特徴
とするＮ−（アダマンタン−１−イル）ピロリドン−５
−オン−２−カルボキシアミド誘導体の製造方法。

■　下記一般式（Ｉ＞ 〔式中Ｒは水素原子、アルコキシ基、チオアルキル基も
しくはニトリル基で置換されていてもよい炭素数１〜７
の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、基ＲＩ　Ｃ−又
は基 Ｒ１０Ｇ−を示す。ここでＲ１は炭素数１〜７の直鎖も
しくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５〜７のシクロア
ルキル基（このシクロアルキル基は１個もしくはそれ以
上のメチレン基を介してカルボニル基に結合してもよい
）、置換基を有することのある芳香環基又は置換基を有
することのあるベンジル基を示す。〕 で表わされるＮ−（アダマンタン−１−イル）ピロリド
ン−５−オン−２−カルボキシアミド誘導体を有効成分
とするビールスに対する予防剤、低コレステリン血症治
療剤及び鎮痙剤。

１墜り上澄ｌニ ーＦＩＱＩ　−

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ I ） 〔式中Ｒは水素原子、アルコキシ基、チオアルキル基も
   しくはニトリル基で置換されていてもよい炭素数１〜７
   の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、基▲数式、化学
   式、表等があります▼又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。ここでＲ＿
   １は炭素数 １〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５
   〜７のシクロアルキル基（このシクロアルキル基は１個
   もしくはそれ以上のメチレン基を介してカルボニル基に
   結合してもよい）、置換基を有することのある芳香環基
   又は置換基を有することのあるベンジル基を示す。〕 で表わされるＮ−（アダマンタン−１−イル）ピロリド
   ン−５−オン−２−カルボキシアミド誘導体。
2. （２）ピロリドンカルボキシアミド基がＤＬ配列である
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）ピロリドンカルボキシアミド基がＬ配列である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿１で示される芳香環基上の置換基がハロゲン
   原子、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数
   １〜３のアルコキシ基である特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１で示されるベンジル基上の置換基がハロゲ
   ン原子、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素
   数１〜３のアルコキシ基である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。
6. （６）Ｒが３，４−ジメトキシベンゾイル基である特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。
7. （７）Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。
8. （８）Ｒが４−メトキシベンゾイル基である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。
9. （９）Ｒが３，４−ジメトキシフェニルアセチル基であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
10. （１０）Ｒがシクロペンチルプロピオニル基である特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。
11. （１１）Ｒが２−プロピルペンタノイル基である特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
12. （１２）Ｒが２−エチルヘキサノイル基である特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
13. （１３）Ｒがヘキサノイル基である特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
14. （１４）ピログルタミン酸ベンジルのナトリウム塩誘導
    体をアルキル化剤又はアシル化剤と反応させてピログル
    タミン酸ベンジルのＮ−アルキル化又はＮ−アシル化誘
    導体とし、該誘導体を水素化分解後、不活性溶媒中カッ
    プリング剤の存在下にアダマンタンアミンと反応させる
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のＮ−（ア
    ダマンタン−１−イル）ピロリドン−５−オン−２−カ
    ルボキシアミド誘導体の製造方法。
15. （１５）Ｎ−アルキルピログルタミン酸又はＮ−アシル
    ピログルタミン酸を反応性誘導体に変換し、次いでこれ
    を不活性溶媒中、必要に応じ水素受容体と共にアダマン
    タンアミンと反応させることを特徴とする特許請求の範
    囲第１４項記載の方法。
16. （１６）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピログルタミン
    酸の反応性誘導体をアダマンタンアミンと反応させ、次
    いで得られる化合物を水素化分解してＲが水素原子であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物を得ることを特徴
    とするＮ−（アダマンタン−１−イル）ピロリドン−５
    −オン−２−カルボキシアミド誘導体の製造方法。
17. （１７）下記一般式（ I ）▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（ I ） 〔式中Ｒは水素原子、アルコキシ基、チオアルキル基も
    しくはニトリル基で置換されていてもよい炭素数１〜７
    の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、基▲数式、化学
    式、表等があります▼又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を示す。ここでＲ＿
    １は炭素数 １〜７の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素数５
    〜７のシクロアルキル基（このシクロアルキル基は１個
    もしくはそれ以上のメチレン基を介してカルボニル基に
    結合してもよい）、置換基を有することのある芳香環基
    又は置換基を有することのあるベンジル基を示す。〕 で表わされるＮ−（アダマンタン−１−イル）ピロリド
    ン−５−オン−２−カルボキシアミド誘導体を有効成分
    とするビールスに対する予防剤、低コレステリン血症治
    療剤及び鎮痙剤。