JPS6111236B2 - - Google Patents

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JPS6111236B2
JPS6111236B2 JP52061708A JP6170877A JPS6111236B2 JP S6111236 B2 JPS6111236 B2 JP S6111236B2 JP 52061708 A JP52061708 A JP 52061708A JP 6170877 A JP6170877 A JP 6170877A JP S6111236 B2 JPS6111236 B2 JP S6111236B2
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JP
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rifamycin
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alkyl
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JP52061708A
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JPS52148100A (en
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Kurichio Renato
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Gruppo Lepetit SpA
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Lepetit SpA
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Publication date
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Publication of JPS6111236B2 publication Critical patent/JPS6111236B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規リフアマイシン誘導体およびその
製造方法に関する。より詳細には本発明の化合物
は一般式 で示される４−デオキシ−チアゾロ〔５・４−
Ｃ〕リフアマイシンSV誘導体である。 上の式においてＲは−OR1基（但しR1はアルキ
ルである）、又は−NR2R3基もしくは−NH−
NR2R3基（但しR2およびR3は独立して水素、ア
ルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキ
ルからなる基より選択されるか、又はR2および
R3は隣接する窒素原子と一緒にさらにヘテロ原
子としてＮ又はＯを含有し得、かつ適宜に低級ア
ルキル基で置換しうる飽和５−６員複素環を表わ
す）を表わす。R4は水素又はアセチルを表わ
す。 本明細書および特許請求の範囲中の「アルキ
ル」という用語は１ないし８個の炭素原子を含有
する分枝状又は直鎖状の脂肪族鎖を指す。「シク
ロアルキル」という用語は５ないし８個の炭素原
子を含有する環状脂肪族環を示し、そしてこれは
適宜１又は２個の低級アルキル置換基を含有しう
る。 本発明の化合物を製造する出発物質はリフアマ
イシンＳ又は式 で示されるその25−デアセチル誘導体および式 で示されるシステイン誘導体であり、上の式中Ｒ
およびR4は上記と同じ意味をもつ。 式で示される反応体は遊離塩基として又はそ
の酸付加塩、たとえば相当するハロゲン化水素酸
塩又は硫酸塩として使用されうる。 本発明の方法は本質的には次の反応式に示す経
路をとる。 〓〓〓〓〓
本反応は適宜二又は単一工程で行われうる。二
工程方法では、およそ等モル比の２つの反応体
およびを、水と混和しうる有機溶媒たとえば低
級アルカノール、ジオキサンおよびテトラヒドロ
フラン中にて接触させることにより中間体を容
易に得、次いでこれを酸化剤により終末生成物に
変換させる。 本反応の第一工程の温度は室温と溶媒の沸騰温
度との間にわたりうる。反応時間は本質的には反
応の温度に依存し、通常は薄層クロマトグラフイ
ーによつてリフアマイシンＳの消失を観察するこ
とにより決定される。第二反応工程を促進させる
に適当な酸化剤は、広範囲にわたる物質たとえば
キノン、有機亜硝酸エステル（Organic
nitrites）過酸化物、過硫酸塩、亜硝酸、４価の
マンガンおよび鉛の誘導体、３価の鉄の誘導体、
第二水銀よび第二銅の塩から選択されうる。 好ましい酸化剤にはたとえばｐ−キノン、２・
５−ジメチル−ｐ−キノン、２・６−ジメトキシ
−ｐ−キノン、テトラクロル−ｐ−キノン（クロ
ラニル）、ジクロルジシアノ−ｐ−キノン、ジユ
ロキノン、リフアマイシンＳ、亜硝酸アルキル、
〓〓〓〓〓
過酸化水素、アルカリ金属過硫酸塩。アルカリ金
属フエリシアン化物、酢酸第二銅、酢酸第二水銀
および二酸化マンガンである。 「酸化的環化」として明示される本反応の第二
工程は、室温と反応混合物の沸騰温度との間、好
ましくはおよそ18℃および45℃との間の温度で行
うのが有利である。酸化剤を含有する反応混合物
のPHは２および6.5の間に、好ましくは４および
５の間に、そして最も好ましくは4.2および4.8の
間に維持される。 本発明の好ましい態様に従い、等モル比のリフ
アマイシンＳ又はその25−デアセチル誘導体およ
び式で示されるシステイン誘導体を15分ないし
３時間の範囲にわたる時間低級アルカノール中に
て還流する。生じる中間体を選択した酸化剤と
接触させ、この溶液のPHを水性緩衝液系により
4.2および4.8の間に保持する。反応を薄層クロマ
トグラフイーにより追跡し、反応完了後混合物か
ら酸化剤又はその反応生成物を除去する。操作状
態は明らかに選択した酸化剤の性質に依存する。
より特定的にはキノンを酸化剤として使用した時
には、得られたヒドロキノン誘導体を元のキノン
に再酸化し、これを適当な溶媒で同時抽出するこ
とによつて除去する。いつたん反応副産物を除去
してからは、チアゾロリフアマイシンは次の常
方により結晶性生成物として容易に採取されう
る。 別に上記の反応式で示した反応は単一工程でも
行われる。この場合には終末生成物は18゜およ
び45℃の間の温度で数時間（通常10ないし80の範
囲）、H2O／水と混和しうる有機溶媒系中、２お
よび6.5の間、好ましくは４および５の間、そし
て最も好ましくは4.2および4.8の間のPHにて、逆
に２つの反応相手を妨害しない適当な酸化剤の存
在下に出発化合物およびの溶液を放置するこ
とによつて得られる。 使用するに適当な酸化剤にはテトラ置換キノン
およびリフアマイシンＳ自身がある。 反応経路は出発物質であるリフアマイシンＳの
消失および式で示されるチアゾロリフアマイシ
ンによる新しい黄色ケイ光点の存在を示す薄層ク
ロマトグラフイーによつて追跡される。 終末生成物の採取はいくつかの抽出操作を包含
し、通常は二工程方法で用いたと同じ方法を用い
るのが有利である。 出発物質であるリフアマイシンＳは英国特許明
細書924472に開示の方法で製造され、式で示さ
れる反応体は周知の反応によりシステインから出
発して容易に製造される。 式で示されるいくつかの化合物はまた、上記
の反応式によつて製造される同じ式内に入る他
の化合物を化学的に修正することによつても得ら
れる。より明確には式（但しＲは−NR2R3又は
−NH−NR2R3基を表わす）で示される化合物は
式（但しＲは−OR1基である）で示される化合
物と式HNR2R3又はH2N−NR2R3で示される相当
するアミン又はヒドラジンとの反応により製造さ
れる。 本発明の化合物は抗菌性作用を有し、より詳細
にはこれらはグラム陽性およびグラム陰性菌株に
対して低毒性で優秀な生物学的活性を有する。 いくつかの代表例が示すように例１および５の
化合物の0.1および５γ／mlの範囲にある濃度
は、スタフイロコツカスオウレウス
（Staphylococcusaureus）、ストレプトコツカス
ヘモリテイクス（Streptococcus
haemoliticus）、ジプロコツカス、ニユーモニー
（Diplococcus Pneumoniae）およびミコバクテリ
ウム ツベル−コローシス（Mycobacterium
tubercolosis）H37RVの生長を阻止する。新期化
合物または低濃度で他の知られており、かつ広く
使用されている抗生物質に耐性である微生物の生
長を阻止する。 次の例は本発明の方法を保証し、かつ一般式
で示される同じ化合物を詳細に開示するものであ
るが、これによつて本発明の範囲を限定するもの
ではない。 例 １ ４−デオキシ−2′−カルボメトキシ−チアゾロ
〔５・４−Ｃ〕−リフアマイシンSV 300mlのメタノールおよび20mlのPH4.6の緩衝液
（クエン酸およびリン酸二−ナトリウムの水性溶
液）中の７ｇのリフアマイシンＳ（0.01モル）の
溶液へ、0.850ｇ（0.005モル）のシステインメチ
ルエステル塩酸塩を添加し、薄層クロマトグラフ
イーがリフアマイシンＳの消失を明示するまでこ
の得られた溶液を室温に放置する。次に反応混合
物を１の水で希釈し、かつ500mlの酢酸エチル
〓〓〓〓〓
で抽出する。500mlのPH7.38の緩衝液中の６ｇの
フエリシアン化カリウムの溶液を有機層へ添加
し、この混合物を数分間撹拌し、リフアマイシン
SVをリフアマイシンＳに酸化するとこれは酢酸
エチル層へ移行する。緩衝液を分離し、希HClで
酸性にし、かつ酢酸エチルで抽出する。この有機
層を水洗し、アニドリフアイ（anidfified）し、
かつ少量まで濃縮すると2.4ｇの題記生成物が晶
出する。融点190−205℃（分解）。
【表】 例 ２ ４−デオキシ−2′−カルバミル−チアゾロ
〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV 題記化合物はリフアマイシンＳおよびシステイ
ンアミド塩酸塩から例１に従つて得られる。融点
210−240℃（分解）。
【表】 例 ３ ４−デオキシ−2′−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）カルボニル−チアゾロ〔５・４−Ｃ〕
リフアマイシンSV. ２ｇの例１の化合物を50mlのＮ−メチル−ピペ
ラジン中に溶解させる。30分後反応混合物を希
HClで酸性にし、かつ酢酸エチルで抽出する。こ
の有機層を水洗し、anidrifiedしかつ小量まで濃
縮すると1.4ｇの題記生成物が晶出する。融点190
℃（分解）。
【表】 前例の方法に従つて操作し次の化合物を得る。 例 ４ ４−デオキシ−2′−（モルホリノ）カルボニル
−チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV. 題記化合物は例３の方法に従い例１の化合物と
モルホリンとから製造される。融点162−166℃
（分解）。
【表】 例 ５ ４−デオキシ−2′−（ピペリジノ）カルボニル
−チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV. 題記化合物は例３の方法により、例１の化合物
およびピペリジンから製造される。融点175−178
℃（分解）。
【表】 例 ６ ４−デオキシ−2′−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）カルバミル〕−チアゾロ
〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV. 〓〓〓〓〓
題記化合物は例３の方法に従い例１の化合物お
よびエチル−エタノールアミンから製造される。
融点157−160℃（分解）。
【表】 例 ７ ４−デオキシ−2′−（メチルカルバミル）−チア
ゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV. 題記化合物は例３の方法に従い例１の化合物お
よびメチルアミンから製造される。融点191−192
℃（分解）。
【表】 例 ８ ４−デオキシ−2′−（シクロヘキシルカルバミ
ル）チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシン
SV 題記化合物は例３の方法に従い例１の化合物お
よびシクロヘキシルアミンから製造される。融点
200−202℃（分解）。
【表】 例 ９ ４−デオキシ−2′−（２・２−ジメチルヒドラ
ジンカルボニル）−チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リ
フアマイシンSV. ５c.c.のジメチルヒドラジン中の１ｇの４−デオ
キシ−2′−カルボメトキシ−チアゾロ〔５・４−
Ｃ〕リフアマイシンSVの溶液を20分間環流し、
次に100c.c.の水で希釈し、かつ酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル抽出部を分離し、かつPH８の緩
衝液で抽出する。順次緩衝液層を希HClで酸性に
して酢酸エチルで抽出する。この有機抽出物を水
洗し、anidrifiedしかつ少量にまで濃縮すると0.6
ｇの題記化合物が晶出する。融点186−190℃（分
解）。
【表】 例 10 ４−デオキシ−2′−カルボメトキシ−チアゾロ
〔５・４−Ｃ〕−リフアマイシンSV 300mlのMeOH中の７ｇのリフアマイシンＳの
溶液に1.8ｇのシステインメチルエステル塩酸塩
および1.53mlのトリエチルアミンを添加し、20分
間環流する。 次いで反応混合物を水中に注ぎ、酸性にし、か
つ酢酸エチルで抽出する。この有機溶液を少量ま
で濃縮すると６ｇの３−〔（２−アミノ２−カルボ
メトキシ−エチル）メルカプト）リフアマイシン
SVが晶出する。融点＞160℃（分解）。 830mgのこの化合物を30mlのMeOH中に溶解さ
せ、PH4.6の緩衝液２mlおよび230mgのジクロルジ
シアノ−ｐ−キノンを添加し、室温にて15時間放
置する。次にこの反応混合物を濃縮乾燥させ、ク
ロロホルム中に溶解させる。不溶性部分をろ過
し、ろ液にPH8.04の水性緩衝液を添加する。 次に水性溶液を分離し、酸性にし、かつ酢酸エ
チルで抽出する。この有機溶液を濃縮すると200
mgの題記化合物が晶出する。融点189−205℃（分
〓〓〓〓〓
解）。 別に題記化合物は、開裂−鎖の中間体を分離せ
ずに反応混合物に直接酸化剤および緩衝液を添加
することによつても得られる。 例 11 ４−デオキシ−2′−カルボメトキシ−チアゾロ
〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV. 題記化合物はジクロルジシアノ−ｐ−キノンの
代わりに２・６−ジメチル−ｐ−キノンを使用す
る以外は前例の方法に従つて製造される。 例 12 ４−デオキシ−2′−カルボメトキシ−チアゾロ
〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV. 題記化合物はジクロルジシアノ−ｐ−キノンの
代わりにテトラクロル−ｐ−キノンを使用する以
外は例９の方法に従つて製造される。 例 13−18 ４−デオキシ−2′−カルボメトキシ−チアゾロ
〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV. 題記化合物はジクロルジシアノ−ｐ−キノンの
代わりに次の酸化剤、すなわちアントラキノン、
２・６−ジメトキシ−ｐ−キノン、二酸化マンガ
ン、塩化第二鉄、フエリシアン化カリウム、２・
３・５・６−テトラメチル−ｐ−キノン（ジユロ
キノン）、を用いる以外は例９の方法に従つて製
造される。 前例の方法に従つて操作することにより次の化
合物が得られる。 (1) ４−デオキシ−2′−（フエノキシカルボニ
ル）チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシン
SV (2) ４−デオキシ−2′−〔（フエニルメトキシ）カ
ルボニル〕チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイ
シンSV. (3) 2′−（シクロペンチルオキシカルボニル）−４
−デオキシ−チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマ
イシンSV (4) 2′（シクロヘキシルオキシカルボニル）−４
−デオキシ−チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマ
イシンSV (5) ４−デオキシ−2′−〔（フエニルアミノ）カル
ボニル〕チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシ
ンSV. (6) ４−デオキシ−2′−｛〔（フエニルメチル）ア
ミノ〕カルボニル｝チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リ
フアマイシンSV. (7) ４−デオキシ−2′−〔（ジフエニルアミノ）カ
ルボニル〕チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイ
シンSV. (8) ４−デオキシ−2′−〔（ジメチルアミノ）カル
ボニル〕チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシ
ンSV. (9) ４−デオキシ−2′−〔（N′−エチルヒドラジ
ン）カルボニル〕チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフ
アマイシンSV. (10) ４−デオキシ−2′−〔（N′−フエニルヒドラジ
ン）カルボニル〕チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフ
アマイシンSV (11) ４−デオキシ−2′−｛〔N′−（フエニルメチ
ル）ヒドラジン〕カルボニル｝チアゾロ〔５・
４−Ｃ〕リフアマイシンSV (12) ４−デオキシ−2′−〔（N′・N′−ジフエニル
ヒ
ドラジン）カルボニル〕チアゾロ〔５・４−
Ｃ〕リフアマイシンSV. (13) 2′−〔（N′−シクロヘキシルヒドラジン）カ
ルボニル〕−４−デオキシ−チアゾロ〔５・４
−Ｃ〕リフアマイシンSV. (14) ４−デオキシ−2′−｛〔N′−エチル−N′−
（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジン〕カルボ
ニル｝チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシン
SV. (15) ４−デオキシ−2′−｛〔（１−ピペラジニル）
アミノ〕カルボニル｝チアゾロ〔５・４−Ｃ〕
リフアマイシンSV (16) ４−デオキシ−2′−｛〔（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）アミノ〕カルボニル｝チアゾロ
〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV (17) ４−デオキシ−2′−｛〔（４−モルホリニル）
アミノ〕カルボニル｝チアゾロ〔５・４−Ｃ〕
リフアマイシンSV (18) ４−デオキシ−2′−｛〔（１−ピペリジニル）
アミノ〕カルボニル）チアゾロ〔５・４−Ｃ〕
リフアマイシンSV. (19) 25−デアセチル−４−デオキシ−2′−（メト
キシカルボニル）チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフ
アマイシンSV. (20) 25−デアセチル−４−デオキシ−2′−（エト
キシカルボニル）チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフ
〓〓〓〓〓
アマイシンSV. (21) 2′−（アミノカルボニル）−25−デアセチル
−４−デオキシ−チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフ
アマイシンSV. (22) 25−デアセチル−４−デオキシ−2′−〔（メ
チルアミノ）カルボニル〕チアゾロ〔５・４−
Ｃ〕リフアマイシンSV. (23) 25−デアセチル−４−デオキシ−2′−｛〔エ
チル（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕カルボ
ニル｝チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシン
SV (24) ２−〔（シクロヘキシルアミノ）カルボニ
ル〕−25−デアセチル−４−デオキシ−（チアゾ
ロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV (25) 25−デアセチル−４−デオキシ−2′−〔（１
−ピペリジニル）カルボニル〕チアゾロ〔５・
４−Ｃ〕リフアマイシンSV. (26) 25−デアセチル−４−デオキシ−2′−〔（４
−モルホリニル）カルボニル〕チアゾロ〔５・
４−Ｃ〕リフアマイシンSV. (27) 25−デアセチル−４−デオキシ−2′−〔（４
−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル〕チ
アゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV. (28) 25−デアセチル−４−デオキシ−2′−
〔（N′・N′−ジメチルヒドラジノ）カルボニ
ル〕チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシン
SV. (29) 25−デアセチル−４−デオキシ−2′−
〔（N′−フエニルヒドラジン）カルボニル）チ
アゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV. (30) 2′−〔N′−シクロヘキシルヒドラジン）カ
ルボニル〕−25−デアセチル−４−デオキシ−
チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシンSV (31) 25−デアセチル−４−デオキシ−2′−｛〔（４
−メチル−１−ピペラジニル）アミノ〕カルボ
ニル｝チアゾロ〔５・４−Ｃ〕リフアマイシン
SV. 〓〓〓〓〓

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｒは−OR1基（但しR1はアルキルを表わ
    す）、又は−NR2R3もしくは−NH−NR2R3基（但
    しR2およびR3は各々独立して水素、アルキル、
    ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルからな
    る基より選択されるか、又はR2およびR3は隣接
    する窒素原子と一緒に、さらにヘテロ原子として
    Ｎ又はＯを含有でき、かつ低級アルキル置換基を
    有しうる飽和５−６員複素環を表わす）を表わ
    し、そしてR4は水素又はCH3CO−である〕 で示される新規４−デオキシ−チアゾロ〔５・４
    −ｃ〕リフアマイシンSV誘導体。 ２ 式 〔式中Ｒは−OR1基（但しR1はアルキルを表わ
    す）、又は−NR2R3もしくは−NH−NR2R3基（但
    しR2およびR3は各々独立して水素、アルキル、
    ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルからな
    る基より選択されるか、又はR2およびR3は隣接
    する窒素原子と一緒に、さらにヘテロ原子として
    Ｎ又はＯを含有でき、かつ低級アルキル置換基を
    有しうる飽和５−６員複素環を表わす）を表わ
    し、そしてR4は水素又はCH3CO−である〕 〓〓〓〓〓
    で示される４−デオキシ−チアゾロ〔５・４−
    ｃ〕リフアマイシンSV誘導体の製造方法であつ
    て、リフアマイシンＳ又はその25−デアセチル誘
    導体を式 （式中Ｒは上記と同じ意味を有する） で示されるシステイン誘導体と反応させ、それに
    よつて式 （式中ＲおよびR4は上記と同じ意味を有する） で示される３−（２−置換エチルチオ）−リフアマ
    イシンSV誘導体を生成させ、次いでこの誘導体
    をPH範囲を２および6.5の間に調整して酸化剤と
    接触させることからなるその製造方法。 ３ リフアマイシンＳ誘導体とシステイン誘導体
    との反応を、水と混合しうる有機溶媒中、室温と
    反応混合物の沸騰温度との間の温度で行う特許請
    求の範囲第２項の方法。 ４ 酸化剤をキノン、有機亜硝酸エステル、過酸
    化物、過硫酸塩、亜硝酸、４価のマンガンおよび
    鉛の誘導体、３価の鉄の誘導体、第二水銀および
    第二銅の塩から選択する特許請求の範囲第２項の
    方法。 ５ 調整したPH値が4.2および4.8の間である特許
    請求の範囲第２項の方法。 ６ 溶媒を低級アルカノール、ジオキサンおよび
    テトラヒドロフランから選択する特許請求の範囲
    第３項の方法。 ７ 酸化剤をｐ−キノン、２・５−ジメチル−ｐ
    −キノン、２・６−ジメトキシ−ｐ−キノン、テ
    トラクロル−ｐ−キノン、ジクロルジシアノ−ｐ
    −キノン、ジユロキノン、リフアマイシンＳ、亜
    硝酸アルキル、過酸化水素、アルカリ金属過硫酸
    塩、アルカリ金属フエリシアン化物、酢酸第二
    銅、酢酸第二水銀および二酸化マンガンから選択
    する特許請求の範囲第４項の方法。 ８ リフアマイシンＳ誘導体とシステイン誘導体
    との反応および後続の得られた３−（２−置換エ
    チルチオ）−リフアマイシンSV誘導体と酸化剤と
    の接触を一操作工程で行う特許請求の範囲第２項
    の方法。 ９ リフアマイシンＳ誘導体およびシステイン誘
    導体をテトラ置換キノンおよびリフアマイシンＳ
    から選択した酸化剤の存在化に、4.2および4.8の
    間に調整したPHで反応させる特許請求の範囲第８
    項の方法。 １０ 式 〔式中Ｒは−NR2R3もしくは−NH−NR2R3基（但
    〓〓〓〓〓
    しR2およびR3は各々独立して水素、アルキル、
    ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルからな
    る基より選択されるか、又はR2およびR3は隣接
    する窒素原子と一緒に、さらにヘテロ原子として
    Ｎ又はＯを含有でき、かつ低級アルキル置換基を
    有しうる飽和５−６員複素環を表わす）を表わ
    し、そしてR4は水素又はCH3CO−である〕 で示される新規４−デオキシ−チアゾロ〔５・４
    −ｃ〕リフアマイシンSV誘導体の製造方法であ
    つて、 Ｒが基OR1（但しR1はアルキルを表わす）であ
    る以外は上記式に相当する化合物を式HNR2R3
    またはH2N−NR2R3（各式中R2およびR3は前記と
    同じ意味を有する）で示されるアミンまたはヒド
    ラジンと反応させることによりなるその製造方
    法。
JP6170877A 1976-05-28 1977-05-26 Process for preparing novel liphamycine derivatives Granted JPS52148100A (en)

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GB1470426A (en) * 1974-08-30 1977-04-14 Lepetit Spa Rifamycins

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CH621556A5 (ja) 1981-02-13
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