JPS61114168A - 血液ガス分析及びヘモグロビン分析用コントロール - Google Patents
血液ガス分析及びヘモグロビン分析用コントロールInfo
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- JPS61114168A JPS61114168A JP60247844A JP24784485A JPS61114168A JP S61114168 A JPS61114168 A JP S61114168A JP 60247844 A JP60247844 A JP 60247844A JP 24784485 A JP24784485 A JP 24784485A JP S61114168 A JPS61114168 A JP S61114168A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
血液ガス分析（ｂｌｏｏｄ ｇａｓ ａｎａｌｙｓｅｓ
）は殆んどの病院実験室に於いて、肺機能および酸／塩
基バランスの異常を診断し治療する目的で実施されてい
る。測定される３つのパラメーターは血液のｐＨ。
）は殆んどの病院実験室に於いて、肺機能および酸／塩
基バランスの異常を診断し治療する目的で実施されてい
る。測定される３つのパラメーターは血液のｐＨ。
ＣＯ２分圧（Ｐｏ。２）、及び酸素分圧（Ｐｏ２）であ
る。更に、ヘモグロビン検査も行なわれ得る。
る。更に、ヘモグロビン検査も行なわれ得る。
この中には、デオキシヘモグロビン、オキシヘモグロビ
ン、カルボキシヘモグロビン及びメトヘモグロビンの金
曜を測定づることが含まれている。
ン、カルボキシヘモグロビン及びメトヘモグロビンの金
曜を測定づることが含まれている。
ｐＨ，ＰＱユ及びＰ。ｏ２．を検査する際に、血液試ｌ
ｉｔは患者から採取され、測定パラメーターに特異的な
電極を含む特殊な装置に導入される。血液は急速に変質
し、溶存ガスは血液から逃げていく傾向があるため、分
析は直ちに行なうか、又はアイスで血液を冷した場合に
も数時間内に行なわなｔプればならない。
ｉｔは患者から採取され、測定パラメーターに特異的な
電極を含む特殊な装置に導入される。血液は急速に変質
し、溶存ガスは血液から逃げていく傾向があるため、分
析は直ちに行なうか、又はアイスで血液を冷した場合に
も数時間内に行なわなｔプればならない。
検査結果の精度は用いられる機械装置に囚って左右され
得ることは、当然のことながら全く自明のことである。
得ることは、当然のことながら全く自明のことである。
従って、該装置を監視して適当な較正をし機能を紺持す
る必要がある。血液ガス−１ントロール装置を標準化す
る為に外部のガス源を用い得るが、一方検査で用いる電
極は検査媒体（ｔｅｓｔ ｍｅｄｉｕｍ ）に対して応
答するものである。
る必要がある。血液ガス−１ントロール装置を標準化す
る為に外部のガス源を用い得るが、一方検査で用いる電
極は検査媒体（ｔｅｓｔ ｍｅｄｉｕｍ ）に対して応
答するものである。
例えば、気体状態の酸素を標準（Ｓｔａｎｄａｒｄ）と
して用いた場合には、機器の読みは溶存酸素を含む液体
を標準として用いて（ｑられた読みとは違ったものにな
る。
して用いた場合には、機器の読みは溶存酸素を含む液体
を標準として用いて（ｑられた読みとは違ったものにな
る。
この液体−気体誤差は、酸素が含まれているの気体又は
液体媒体中に於（プる該酸素の拡散速度のｊｌいに依る
ものである。
液体媒体中に於（プる該酸素の拡散速度のｊｌいに依る
ものである。
この液体−気体誤差を補償する為の数学的補正（ｍａｔ
ｈｅｍａｔｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｓ）を行な
わなくても演むように、液体コントロールの方が気体コ
ントロールよりも好まれてきた。この液体どして好まし
いものは勿論血液である。何故ならば、それは検査機器
が暴露されるところの全ての構成成分を含んでいるから
である。しかしながら、血液は急速に変質してしまい溶
存ガスを失ってしまう。更に、細胞代謝によってＰ
が増加しＰ。２及びｐ＋＋ＣＯ□ は減少する。保存血液に於いて生起するこのような変化
を防ぐ方法は未だ確立されていないので、これをコント
ロールに用いることは行なわれて来なかった。
ｈｅｍａｔｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｓ）を行な
わなくても演むように、液体コントロールの方が気体コ
ントロールよりも好まれてきた。この液体どして好まし
いものは勿論血液である。何故ならば、それは検査機器
が暴露されるところの全ての構成成分を含んでいるから
である。しかしながら、血液は急速に変質してしまい溶
存ガスを失ってしまう。更に、細胞代謝によってＰ
が増加しＰ。２及びｐ＋＋ＣＯ□ は減少する。保存血液に於いて生起するこのような変化
を防ぐ方法は未だ確立されていないので、これをコント
ロールに用いることは行なわれて来なかった。
最初に用いられた液体血液ガスコントロールは溶存ガス
を含むｗｉ＃水溶液であった。この溶液で液体−気体誤
差問題は回避することができたが、この溶液には検査装
置の鋭敏な電極要素に影響を及ぼす血液の他の成分が含
まれていなかった。
を含むｗｉ＃水溶液であった。この溶液で液体−気体誤
差問題は回避することができたが、この溶液には検査装
置の鋭敏な電極要素に影響を及ぼす血液の他の成分が含
まれていなかった。
この問題を解決する第一段階として、可溶ヘモグロビン
を含むコントロールが調製された。しかしながらこのコ
ントロール中には、血液細胞内で鉄をＦｅ＋＋状態に還
元する働きを持つメトヘモグロビンリダクターゼ酵素を
欠いていた。その結果、ヘモグロビンの鉄は常にＦｅ
状態になり、すなわち、常にヘモグロビンがメトヘモ
グロビンであった。従って、これらのコン１〜ロールは
全ヘモグロビン分析にのみ使用することができた。極く
最近、全血液により近づいたコントロールが開発されて
きた。
を含むコントロールが調製された。しかしながらこのコ
ントロール中には、血液細胞内で鉄をＦｅ＋＋状態に還
元する働きを持つメトヘモグロビンリダクターゼ酵素を
欠いていた。その結果、ヘモグロビンの鉄は常にＦｅ
状態になり、すなわち、常にヘモグロビンがメトヘモ
グロビンであった。従って、これらのコン１〜ロールは
全ヘモグロビン分析にのみ使用することができた。極く
最近、全血液により近づいたコントロールが開発されて
きた。
米国特許第３，８５９，０４９号明細書にはフッ化物。
クエン酸塩、フルオロ酢酸及びヨード酢酸を用いて全血
液及び全面液成分を安定化させる方法が開示されている
。典型例としては、フッ化ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウム、及びフルオロ醋酸又はヨード酢酸を全面液に加え
る。この混合物を冷却しＰ 、Ｐ 及びｐＨが安
定するのに充分な期間ＣＯ，！Ｏ７ 放置させる。残念ながら、この生成物は約１ケ月という
短い貯蔵寿命しかない。血液成分をアルデヒドで処理す
ることによってより長い貯蔵寿命を持つ生成物も開発さ
れてきた。
液及び全面液成分を安定化させる方法が開示されている
。典型例としては、フッ化ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウム、及びフルオロ醋酸又はヨード酢酸を全面液に加え
る。この混合物を冷却しＰ 、Ｐ 及びｐＨが安
定するのに充分な期間ＣＯ，！Ｏ７ 放置させる。残念ながら、この生成物は約１ケ月という
短い貯蔵寿命しかない。血液成分をアルデヒドで処理す
ることによってより長い貯蔵寿命を持つ生成物も開発さ
れてきた。
米国特許第３．９７３．９１３号明細書には赤血球を全
血液から分離してアルデヒド、例えばホルムアルデヒド
又はグルタルアルデヒドにＪ：っで処理することで赤血
球を安定化する方法が開示されている。
血液から分離してアルデヒド、例えばホルムアルデヒド
又はグルタルアルデヒドにＪ：っで処理することで赤血
球を安定化する方法が開示されている。
この安定化された赤血球を、グルコース、殺菌剤である
ネオマイシン及びクロラムフェニコール。
ネオマイシン及びクロラムフェニコール。
及び血液の浸透圧と類似の浸透圧を有する等張溶液にす
るための塩を含む緩衝溶液に加える。しかしながらこの
生成物はたった２ケ月の貯蔵野命しかなく、細胞からメ
トヘモグロビンに酸化されたヘモグロビンが急速に失わ
れていった。
るための塩を含む緩衝溶液に加える。しかしながらこの
生成物はたった２ケ月の貯蔵野命しかなく、細胞からメ
トヘモグロビンに酸化されたヘモグロビンが急速に失わ
れていった。
要望されているのは、全血液に似た、より安定な血液ガ
スおよびヘモグロビン分析用コントロールを得ることの
出来るような改良された安定化方法である。
スおよびヘモグロビン分析用コントロールを得ることの
出来るような改良された安定化方法である。
本明細田中で用いられる場合、“ヘモグロビン分析′°
という用品は、全ヘモグロビン、パーセントオキシヘモ
グロビン、パーはントカルボキシヘモグロビン及びパー
セントメトヘモグロビンを測定するヘモグロビン検査を
意味する。体積％０２及びＣＯ２のような他のパラメー
ターは測定値から計算で求めることができる。
という用品は、全ヘモグロビン、パーセントオキシヘモ
グロビン、パーはントカルボキシヘモグロビン及びパー
セントメトヘモグロビンを測定するヘモグロビン検査を
意味する。体積％０２及びＣＯ２のような他のパラメー
ターは測定値から計算で求めることができる。
ジメヂルアジビミデートは赤血球膜の架橋試薬として開
示されている。ニーハウス・ダブリュー・ジー（Ｎｉｅ
ｈａｕｓ、 Ｗ、 Ｇ、）等゛′ジメチルアシビミデー
トによる赤血球膜の架橋′″、、バイオケミイオノイズ
・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ八ｃｔａ
）１へ６、１７０−１７５頁、 １９７０年を参照のこ
と。
示されている。ニーハウス・ダブリュー・ジー（Ｎｉｅ
ｈａｕｓ、 Ｗ、 Ｇ、）等゛′ジメチルアシビミデー
トによる赤血球膜の架橋′″、、バイオケミイオノイズ
・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ八ｃｔａ
）１へ６、１７０−１７５頁、 １９７０年を参照のこ
と。
他の研究に於いて、ジメチルアジピミデート（ＤＭＡ）
は赤血球に対する抗鎌状化剤として開示されている。゛
ジメヂルアジビミデート；新規抗鎌状化剤″、ルーピン
・ビー・エイチ（１ｕｂｔｎ。
は赤血球に対する抗鎌状化剤として開示されている。゛
ジメヂルアジビミデート；新規抗鎌状化剤″、ルーピン
・ビー・エイチ（１ｕｂｔｎ。
Ｂ、ｌ＋、）等プロ・ナト・アカド・→ナイ（Ｐｒｏｃ
、 Ｎａ【、八ｃａｄ、 ５ｃｉ） 、米国、 ７２．
（１）、 ４３−４６頁、 １９７５年、及び゛ジメチ
ルアジピミデートの抗議状化特性″、ウォーターマン・
エム・アール（ＷａｔｅｒＩＩｌａｎ。
、 Ｎａ【、八ｃａｄ、 ５ｃｉ） 、米国、 ７２．
（１）、 ４３−４６頁、 １９７５年、及び゛ジメチ
ルアジピミデートの抗議状化特性″、ウォーターマン・
エム・アール（ＷａｔｅｒＩＩｌａｎ。
Ｈ，Ｒ，）等、バイオケム・バイオノイズ・レス・コム
（Ｂｉｏｃｈｃｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃ
ｏｍｍ、） 、 ６３（３） 。
（Ｂｉｏｃｈｃｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｃ
ｏｍｍ、） 、 ６３（３） 。
５８０−５８７頁、 １９７５年を参照のこと。
極く最近になって、ＤＭＡの架橋効果が酵素活性を阻害
することが明らかにされた。°′赤血球の形状に対する
架橋試薬の効果″、メンツアー・ダブリュー・シー（Ｈ
ｅｎｔｚｅｒ、 Ｗ、 Ｃ，）及びルーピン・ビー・エ
イヂ、血液学セミナー、 １６．１１５−１２７頁、
１９７９年を参照のこと。更にＤＭＡは赤血球中のイ
オン維持（ｉｏｎ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）にも影響を及
ぼすことが明らかにされた（クリンスキー・エヌ・アイ
（Ｋｒｉｎｓｋｙ、 Ｎ、 １．）等、“イミドエステ
ルによって架橋された赤血球膜に於けるに＋勾配の維持
″、アーキ・バイケム・バイオノイズ（八ｒｃｈ、 Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、）１６０．３５０
−３５２頁、 １９７４年）。
することが明らかにされた。°′赤血球の形状に対する
架橋試薬の効果″、メンツアー・ダブリュー・シー（Ｈ
ｅｎｔｚｅｒ、 Ｗ、 Ｃ，）及びルーピン・ビー・エ
イヂ、血液学セミナー、 １６．１１５−１２７頁、
１９７９年を参照のこと。更にＤＭＡは赤血球中のイ
オン維持（ｉｏｎ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）にも影響を及
ぼすことが明らかにされた（クリンスキー・エヌ・アイ
（Ｋｒｉｎｓｋｙ、 Ｎ、 １．）等、“イミドエステ
ルによって架橋された赤血球膜に於けるに＋勾配の維持
″、アーキ・バイケム・バイオノイズ（八ｒｃｈ、 Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、）１６０．３５０
−３５２頁、 １９７４年）。
赤血球膜のＤＭＡによる架橋を血液ガスコントロールに
応用する試みは先行技術に開示がなされていない。
応用する試みは先行技術に開示がなされていない。
驚くべきことに、ジメチルアジピミデート（ＤＭＡ）を
用いて赤血球を安定化させ、この安定化した赤血球を血
液ガス測定に於ける血漿タンパク効果に似せる為のタン
パク質を含む緩衝媒体中に懸濁することによって血液ガ
スーヘモグロビン分析用コントロールが調製され得るこ
とが知見された。好適な血漿タンパクは牛面清アルブミ
ンである。
用いて赤血球を安定化させ、この安定化した赤血球を血
液ガス測定に於ける血漿タンパク効果に似せる為のタン
パク質を含む緩衝媒体中に懸濁することによって血液ガ
スーヘモグロビン分析用コントロールが調製され得るこ
とが知見された。好適な血漿タンパクは牛面清アルブミ
ンである。
ＤＭＡ架橋相の間に、赤血球を酸素又は一酸化炭素で別
々に処理することでヘモグロビン測定に用い（ｑるコン
１〜ロールを調製し得る。Ｍ衝赤面球懸濁液は′アンプ
ルに封入され冷却状態下に保存される。好適な緩衝剤は
Ｎ−（ｔ−リス−ヒドロキシメチル）メチル−２−アミ
ノエタンスルホン酸（ＴＦＳ）又はＮ〜２−ヒドロキシ
エチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルボン酸（ＩＩＥ
ＰＥｓ）である。
々に処理することでヘモグロビン測定に用い（ｑるコン
１〜ロールを調製し得る。Ｍ衝赤面球懸濁液は′アンプ
ルに封入され冷却状態下に保存される。好適な緩衝剤は
Ｎ−（ｔ−リス−ヒドロキシメチル）メチル−２−アミ
ノエタンスルホン酸（ＴＦＳ）又はＮ〜２−ヒドロキシ
エチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルボン酸（ＩＩＥ
ＰＥｓ）である。
本発明は血液ガス及びヘモグロビン分析に用い得る］ン
ｉ・ロールに関する。より特異的には、緩衝媒体中に懸
濁された安定化赤血球を含むコン１〜ロールに関づるも
のである。本発明の実施に当っては、哺乳類由来の赤血
球ならばどれでも使用することができる。しかしながら
、ヒト赤血球が好ましい。
ｉ・ロールに関する。より特異的には、緩衝媒体中に懸
濁された安定化赤血球を含むコン１〜ロールに関づるも
のである。本発明の実施に当っては、哺乳類由来の赤血
球ならばどれでも使用することができる。しかしながら
、ヒト赤血球が好ましい。
本発明のコントロールは実験によって測定されたパラメ
ーター、すなわち、ｐＨ，Ｐ ６．、ＰＣＯｚ ’全ヘ
モグロビン濃度（ＴＨｂ）、パーセントオキシヘモグロ
ビン（０２Ｈｂ）、パーセントカルボキシヘモグロビン
（ＣＯｌｌｂ） 、及びパーセントメトヘモグロビン（
Ｈｅｔｌｌｂ）の個々の値を持つＪｚうに調製され得る
。つまり、これらの各パラメーターは、代謝に基づく又
は呼吸に基づく、臨床上のアルカローシス、常態及びア
シド−シスに類似づるように選択され１ηる。該コント
ロールの調製され（ｑるパラメーターの範囲は； 好ましい 最も好まし パラメーター 範 囲 範 囲 い範囲ｐｉ
６．６−８．０ ６．８−７．８ ７．０−７
．７Ｐ０２ｍ１１（１２０−２００３０−１８０４Ｏ−
１５０ＰｃＯ，ｌｌｌｌＭｌｌＯ１０１５０１５７５１
５６５Ｔｌｌｂ、ｇ／ｄｊ＋ ３−２４ ５−
２１ ９− １７％０２Ｈｂ、 ％ （１−
１００５０−１００６０−９８χＣ０１ｌｂ、χ
０−１００ ０−５０ ０−３５％Ｈｅｔｌｌｂ
、χ Ｏ−３００−１０＜３パラメーターの典型
的な値は、ｐＨが約６．８から約８．０．全ヘモグロビ
ンが約３から約２４９／ｄρ。
ーター、すなわち、ｐＨ，Ｐ ６．、ＰＣＯｚ ’全ヘ
モグロビン濃度（ＴＨｂ）、パーセントオキシヘモグロ
ビン（０２Ｈｂ）、パーセントカルボキシヘモグロビン
（ＣＯｌｌｂ） 、及びパーセントメトヘモグロビン（
Ｈｅｔｌｌｂ）の個々の値を持つＪｚうに調製され得る
。つまり、これらの各パラメーターは、代謝に基づく又
は呼吸に基づく、臨床上のアルカローシス、常態及びア
シド−シスに類似づるように選択され１ηる。該コント
ロールの調製され（ｑるパラメーターの範囲は； 好ましい 最も好まし パラメーター 範 囲 範 囲 い範囲ｐｉ
６．６−８．０ ６．８−７．８ ７．０−７
．７Ｐ０２ｍ１１（１２０−２００３０−１８０４Ｏ−
１５０ＰｃＯ，ｌｌｌｌＭｌｌＯ１０１５０１５７５１
５６５Ｔｌｌｂ、ｇ／ｄｊ＋ ３−２４ ５−
２１ ９− １７％０２Ｈｂ、 ％ （１−
１００５０−１００６０−９８χＣ０１ｌｂ、χ
０−１００ ０−５０ ０−３５％Ｈｅｔｌｌｂ
、χ Ｏ−３００−１０＜３パラメーターの典型
的な値は、ｐＨが約６．８から約８．０．全ヘモグロビ
ンが約３から約２４９／ｄρ。
オキシヘモグロビンが約６０−１００％、カルボキシヘ
モグロビンが約０−３５％そしてメトヘモグロビンが３
ｘより少量というものである。これらの値は生理的な値
に近いということで選択されたものである。
モグロビンが約０−３５％そしてメトヘモグロビンが３
ｘより少量というものである。これらの値は生理的な値
に近いということで選択されたものである。
新しく採血した血液からの赤血球及び採血少時間を経た
血液からの赤血球１例えば最高１１週間までを経た赤血
球を使用することができる。時間を経た細胞を用いＩＣ
方がより大きな安定性が達成され得る。好適には赤血球
は少なくとも６週間経たもの、より好適には少なくとも
１０週間経たものである。
血液からの赤血球１例えば最高１１週間までを経た赤血
球を使用することができる。時間を経た細胞を用いＩＣ
方がより大きな安定性が達成され得る。好適には赤血球
は少なくとも６週間経たもの、より好適には少なくとも
１０週間経たものである。
本発明のコントロールを調製する際に、赤血球をＤＭＡ
との反応によって安定化し、緩衝媒体中に懸濁する。本
発明の実施に当って、使用する適切な緩衝剤を選ぶ際の
４つの基準は以下の通りである。
との反応によって安定化し、緩衝媒体中に懸濁する。本
発明の実施に当って、使用する適切な緩衝剤を選ぶ際の
４つの基準は以下の通りである。
１、問題になっているｐＨ範囲に亘って充分なＭ衝能が
なければならない。
なければならない。
２、 ｐＨ対温度の係数が新鮮な全血液のそれに適切に
類似しているという特徴を持っていなｔブればならない
。
類似しているという特徴を持っていなｔブればならない
。
３、 ｐＨの安定性を確保するのに適切な１１度で使用
でき、且つｐＨｍ定系に於けるエラー源を検出できるだ
けの充分な感度を提供するものでなｔプればならない。
でき、且つｐＨｍ定系に於けるエラー源を検出できるだ
けの充分な感度を提供するものでなｔプればならない。
４、赤血球に害を与えるようなものであってはならない
。
。
当業者には明らかなＪ：うに広範囲の緩衝剤がこれらの
基準に適合する。本明細書中で用いられているパ緩衝剤
″という用語は、前述の基準を満たす緩衝剤化合物を意
味している。
基準に適合する。本明細書中で用いられているパ緩衝剤
″という用語は、前述の基準を満たす緩衝剤化合物を意
味している。
本発明の実施に当って適当な緩衝剤の例は、これに限ら
れるものではないが、Ｎ−（１−リスーヒドロキシメチ
ル）メチル−２−アミノエタンスルホン１１（ＴＥＳ）
及びＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エ
タンスルボン酸（ＩＩＦＰＥＳ）である。この緩衝剤は
約０．０１〜約０． ＩＯＭの濃度。
れるものではないが、Ｎ−（１−リスーヒドロキシメチ
ル）メチル−２−アミノエタンスルホン１１（ＴＥＳ）
及びＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エ
タンスルボン酸（ＩＩＦＰＥＳ）である。この緩衝剤は
約０．０１〜約０． ＩＯＭの濃度。
好ましくは約０．０２５〜約０．０９Ｍ、更にこの好ま
しく約０．０３５〜約０．０８Ｍ、最も好ましくは約０
．０５〜約０．０７Ｍの濃度で使用される。
しく約０．０３５〜約０．０８Ｍ、最も好ましくは約０
．０５〜約０．０７Ｍの濃度で使用される。
ＤＩメーター及び血液ガス装置を正しく操作するには測
定を行なう温度を正しく調節する必要がある。サーモス
タットで調温した系に於ける全血液の挙動に似せる為に
は１、コントロールが全血液と等しいｐＨ対温度の係数
（−０，０１５ｐＨ単位／℃）を持つことが望ましい。
定を行なう温度を正しく調節する必要がある。サーモス
タットで調温した系に於ける全血液の挙動に似せる為に
は１、コントロールが全血液と等しいｐＨ対温度の係数
（−０，０１５ｐＨ単位／℃）を持つことが望ましい。
従って、本発明コントロールのｐＨ対温度の係数は好ま
しくは、少なくとも−０，。
しくは、少なくとも−０，。
１５ｐＨ単位／℃である。
＋１ＥＰＥｓを約０．０５〜約０．０７Ｍの濃度で緩衝
剤として用いたコン］・ロールは−０，０＋５ｐＨ単位
／℃のｐＨ対温度の係数を持っている。
剤として用いたコン］・ロールは−０，０＋５ｐＨ単位
／℃のｐＨ対温度の係数を持っている。
本発明のフン１〜ロールの調製に置いて、安定化赤血球
は緩衝剤の脱イオン水溶液であり得るところの液体状ｍ
ａｔ体中に懸濁される。しかしながら、血液ガス測定に
於いては、血漿タンパクが電極を被膜してしまう結果測
定に影響を与える。液体緩衝懸濁媒体中に（１）沈澱を
生成しないで、■フィブリンクロットを生じさせないで
、又は■赤血球の凝集を起させないタンパク質を加える
ことで、前記の効果を近似することができる。更に、こ
のタンパク質はコントロールの安定性に影響を及ぼす残
留酵素によって汚染されていてはならない。
は緩衝剤の脱イオン水溶液であり得るところの液体状ｍ
ａｔ体中に懸濁される。しかしながら、血液ガス測定に
於いては、血漿タンパクが電極を被膜してしまう結果測
定に影響を与える。液体緩衝懸濁媒体中に（１）沈澱を
生成しないで、■フィブリンクロットを生じさせないで
、又は■赤血球の凝集を起させないタンパク質を加える
ことで、前記の効果を近似することができる。更に、こ
のタンパク質はコントロールの安定性に影響を及ぼす残
留酵素によって汚染されていてはならない。
ヒト血漿のタンパク濃度は約４．０−６．０％切ハであ
る。適当な標準（コン１〜ロール）は約０．４−８．０
％に／ｖ １１度のタンパク質を用いて調製され得る。
る。適当な標準（コン１〜ロール）は約０．４−８．０
％に／ｖ １１度のタンパク質を用いて調製され得る。
０．４Ｘ Ｗハより小さいと、実質的な被覆効果は観察
されず、一方ｇ、ｏｘ ｗハより大きいと、ヒト血液試
料に於いて通常予想されるところの被覆効果よりも大き
いものになってしまう。
されず、一方ｇ、ｏｘ ｗハより大きいと、ヒト血液試
料に於いて通常予想されるところの被覆効果よりも大き
いものになってしまう。
本発明のコントロールの調製で用いられるタンバク濃度
は好ましくは約２ｘ〜約７％ Ｗハ、より好ましくは約
３ｘ〜約６．５％Ｗ／Ｖ、最も好ましくは４．０〜６．
０Ｘ Ｗ／ｖである。不活性な水溶性タンパク質ならば
何でも本発明のコントロール用のタンパク源として使用
され得る。これらのタンパク質に関して用いられるとき
に、゛不活性″という用語はそのタンパク質が赤血球を
分解しないか又は変質させないかということを意味する
。これまでのところ、酵素は一般にこのようなタンパク
質に対する適切なタンパク源ではない。
は好ましくは約２ｘ〜約７％ Ｗハ、より好ましくは約
３ｘ〜約６．５％Ｗ／Ｖ、最も好ましくは４．０〜６．
０Ｘ Ｗ／ｖである。不活性な水溶性タンパク質ならば
何でも本発明のコントロール用のタンパク源として使用
され得る。これらのタンパク質に関して用いられるとき
に、゛不活性″という用語はそのタンパク質が赤血球を
分解しないか又は変質させないかということを意味する
。これまでのところ、酵素は一般にこのようなタンパク
質に対する適切なタンパク源ではない。
哺乳類の血清アルブミンは一般的に本発明のコントロー
ル用の適切なタンパク源であり、好ましい血清アルブミ
ンはヒト血清アルブミン及び牛血清アルブミンである。
ル用の適切なタンパク源であり、好ましい血清アルブミ
ンはヒト血清アルブミン及び牛血清アルブミンである。
牛血清アルブミンは低価格で精製され容易に入手できる
ので最も好ましい。
ので最も好ましい。
そうでなければ、ゼラチンもこのようなタンパク質とし
て使用することができる。
て使用することができる。
先行技術にある血液ガスコントロールはいずれも、本明
細書の開示に従って、哺乳類のアルブミンをそれらの液
体コントロールに加えるという思想を利用することによ
って、改良されて全面液により近刊くことが可能である
ことは当業者にとっては明白なことであろう。
細書の開示に従って、哺乳類のアルブミンをそれらの液
体コントロールに加えるという思想を利用することによ
って、改良されて全面液により近刊くことが可能である
ことは当業者にとっては明白なことであろう。
血液ガスコントロールは０２及びＣ０２に関して検査装
置を標準化するために適当な０２及びＣ０２濃度でなけ
ればならない。所望のＰ。え及びＰ。Ｃ２は液体緩衝媒
体上にガス混合物をｉ［することで得られる。液体懸濁
物をアンプル又は他の適当な容器に密封する直前に本発
明の液体コントロール上にガスを重層するのが好ましい
。
置を標準化するために適当な０２及びＣ０２濃度でなけ
ればならない。所望のＰ。え及びＰ。Ｃ２は液体緩衝媒
体上にガス混合物をｉ［することで得られる。液体懸濁
物をアンプル又は他の適当な容器に密封する直前に本発
明の液体コントロール上にガスを重層するのが好ましい
。
溶液のｐＨ及び温度に依って、二酸化炭素は溶存ガス又
は関連する重炭酸塩及び炭酸塩アニオンと伴に炭酸のよ
うな水和物の形態をとることが可能である。密封コント
ロール内の全ガス圧を一定の実用限度内維持しなければ
ならないので、その為に重炭酸イオンを好ましくは重炭
酸ナトリウムの形態で加えて充分なＰＣ９２レベルを確
保しな（）ればならない。蜜月されたコン１〜ロールは
利用できる仝Ｃ０２ｆｆｌに関して閉鎖系を構成する。
は関連する重炭酸塩及び炭酸塩アニオンと伴に炭酸のよ
うな水和物の形態をとることが可能である。密封コント
ロール内の全ガス圧を一定の実用限度内維持しなければ
ならないので、その為に重炭酸イオンを好ましくは重炭
酸ナトリウムの形態で加えて充分なＰＣ９２レベルを確
保しな（）ればならない。蜜月されたコン１〜ロールは
利用できる仝Ｃ０２ｆｆｌに関して閉鎖系を構成する。
この為に、ｐＨとＰ。０ は、細胞懸濁物上に重層され
たガ 。
たガ 。
ス混合物中のＣ０２ｍ、緩衝溶液に加えられた重層１１
塩又は炭酸塩アニオン、及び炭酸塩から由来したもので
はないプロｉ〜ン及びヒト１］キシイオンの緩衝溶液の
ｐＨに対ゴる寄与で間の平衡関係を表わす。
塩又は炭酸塩アニオン、及び炭酸塩から由来したもので
はないプロｉ〜ン及びヒト１］キシイオンの緩衝溶液の
ｐＨに対ゴる寄与で間の平衡関係を表わす。
本発明の］ントロールを調製づる際に用いられる重炭酸
塩の範囲は、ＰｏＣ２が所望の範囲になるようにづる為
に約０４００５〜約０．２Ｍである。好ましくは、加え
られる重炭酸イオンは約０．０１−・約０゜１２Ｍの温
度である。同時に、ガス混合物中のＣ０２の濃度範囲は
約２〜約１５％Ｖ／Ｖであり、好ましくは約５〜１０％
Ｖハであり、それによって密１号されたコントロール中
のＰ。Ｃ２を適度に維持することができる。
塩の範囲は、ＰｏＣ２が所望の範囲になるようにづる為
に約０４００５〜約０．２Ｍである。好ましくは、加え
られる重炭酸イオンは約０．０１−・約０゜１２Ｍの温
度である。同時に、ガス混合物中のＣ０２の濃度範囲は
約２〜約１５％Ｖ／Ｖであり、好ましくは約５〜１０％
Ｖハであり、それによって密１号されたコントロール中
のＰ。Ｃ２を適度に維持することができる。
Ｐｏ２はガス混合物中の酸素ｍｒ！１１緩衝溶液に於け
る酸素溶解度、及び遊１１１１ Ｆ１１ｉ累どの結合に
対づる還元ヘモグロビンの利用度にＪζって影響を受（
Ｊる。
る酸素溶解度、及び遊１１１１ Ｆ１１ｉ累どの結合に
対づる還元ヘモグロビンの利用度にＪζって影響を受（
Ｊる。
本発明のコントロールを調製する際に用いられる適度な
酸索淵度か囲は約２〜約３０χＶ／Ｖ 、好ましくは約
７〜約２０％Ｖ／Ｖである。従って、例えば本発明の参
照標準の液体緩衝溶液十のヘッドスペースに重層される
ガス混合物の適当な組成は約２〜約３０χＶハの酸素と
約２〜約１５％Ｖ／Ｖの二酸化炭素で残りは窒素又は他
の不活性ガスである。
酸索淵度か囲は約２〜約３０χＶ／Ｖ 、好ましくは約
７〜約２０％Ｖ／Ｖである。従って、例えば本発明の参
照標準の液体緩衝溶液十のヘッドスペースに重層される
ガス混合物の適当な組成は約２〜約３０χＶハの酸素と
約２〜約１５％Ｖ／Ｖの二酸化炭素で残りは窒素又は他
の不活性ガスである。
懸濁状の安定化されていない赤血球は溶血によって懸濁
液体媒体内にヘモグロビンを遊１ＩＩ１１る。
液体媒体内にヘモグロビンを遊１ＩＩ１１る。
このような細胞から遊離したヘモグロビンはもはや、細
胞内にある時のようにメ１〜へモグロビンリダクターゼ
酵素と接触づることがないので、急速にメトヘモグロビ
ンに酸化されてしまう。溶血に伴なう表面的逆効果に加
えて、ヘモグロビンがメトヘモグロビンに酸化さけられ
るとヘモグロビンパラメーターが不安定になる。この問
題に対処するために、安定化剤を使用し得る。本発明の
実施に際して赤血球を安定化させる為の好ましい架橋剤
はジメチルアジピミデート（ＤＭＡ）である。
胞内にある時のようにメ１〜へモグロビンリダクターゼ
酵素と接触づることがないので、急速にメトヘモグロビ
ンに酸化されてしまう。溶血に伴なう表面的逆効果に加
えて、ヘモグロビンがメトヘモグロビンに酸化さけられ
るとヘモグロビンパラメーターが不安定になる。この問
題に対処するために、安定化剤を使用し得る。本発明の
実施に際して赤血球を安定化させる為の好ましい架橋剤
はジメチルアジピミデート（ＤＭＡ）である。
ＤＭＡの塩酸塩、例えば、ジメチルアシビミデートジハ
イドロクロライトもまた有用である。
イドロクロライトもまた有用である。
ＤＭＡとアミンの水溶液中に於ける反応条件は公知のも
のである。低ｐＨではＤＭＡは加水分解してしまう。従
ってアミノ基と反応させる為に充分な間のＤＭＡが必要
とされる。更に、低ｐＨに於いては殆んどのアミノ基は
プロトン化されている。
のである。低ｐＨではＤＭＡは加水分解してしまう。従
ってアミノ基と反応させる為に充分な間のＤＭＡが必要
とされる。更に、低ｐＨに於いては殆んどのアミノ基は
プロトン化されている。
このことによって非プロトン化アミノ基に比べて反応性
が低くなってしまう。
が低くなってしまう。
高ｐＨでは加水分解は抑えられる。一般的に、ｐＨが高
くなればなる稈、タンパク質をイミド化づるのに要する
ＤＭＡ濃度は低くて済み、イミド化反応は速くなり、そ
して例えば加水分解のよう＜’Ｋ ＤＭＡの副反応も少
なくなる。
くなればなる稈、タンパク質をイミド化づるのに要する
ＤＭＡ濃度は低くて済み、イミド化反応は速くなり、そ
して例えば加水分解のよう＜’Ｋ ＤＭＡの副反応も少
なくなる。
しかしながら、反応ｐＨが高くなると赤血球に損害を及
ぼす可能性が高くなる。従って反応条ｆ′１として有利
な高ｐＨと赤血球の回置を防ぐだ（Ｊの０１１値との間
でバランスがとられなければならない。
ぼす可能性が高くなる。従って反応条ｆ′１として有利
な高ｐＨと赤血球の回置を防ぐだ（Ｊの０１１値との間
でバランスがとられなければならない。
赤血球のイミド化の程度はｐ１１９反応時間、及び温度
の関数である。もしイミド化が充分に進行しなかったな
らば、赤血球は安定化され１！Ｊず溶血によりヘモグロ
ビンを失うことになろう。一方、イミド化が進行しすぎ
てしまうと、赤血球が過剰に堅くなってしまう。ヘモグ
ロビン検査を完遂する為には細胞溶解は検査装置内で起
こら＜ｒ Ｉｔ−Ｊればならない。従ってイミド化は、
溶面し易いもろい細胞（ｆｒａｇｉｌｅ ｃｅｌｌｓ）
及び溶面が起こり（９ないような堅い細胞（ｈａｒｄｅ
ｎｅｄ ｃｅｌ Ｉｓ）の両者の生成を避【ＪるＪ：う
に調節されなければならない。
の関数である。もしイミド化が充分に進行しなかったな
らば、赤血球は安定化され１！Ｊず溶血によりヘモグロ
ビンを失うことになろう。一方、イミド化が進行しすぎ
てしまうと、赤血球が過剰に堅くなってしまう。ヘモグ
ロビン検査を完遂する為には細胞溶解は検査装置内で起
こら＜ｒ Ｉｔ−Ｊればならない。従ってイミド化は、
溶面し易いもろい細胞（ｆｒａｇｉｌｅ ｃｅｌｌｓ）
及び溶面が起こり（９ないような堅い細胞（ｈａｒｄｅ
ｎｅｄ ｃｅｌ Ｉｓ）の両者の生成を避【ＪるＪ：う
に調節されなければならない。
このイミド化に於りるバランスは以下のようにイミド化
反応条イ′［を固定することで調節される。
反応条イ′［を固定することで調節される。
１、ＤＭＡ漠度を約０．７７〜約８．Ｏｈ／ｌ 、好ま
しくは約０．８５〜約４．０（１／ｉ） 、例えば０．
９ （１＃ｌに維持する。
しくは約０．８５〜約４．０（１／ｉ） 、例えば０．
９ （１＃ｌに維持する。
２、イミド化溶液のｐＨを約７．３〜約１１．３、好ま
しくは約８〜約１０、更に好ましくは約８５〜約１０゜
最も好ましくは約８．５〜約９．５、例えば約９．２に
維持する。ｐＨの調節は炭酸ナトリウム又は重炭酸ナト
リウムのような無機塩基を用いて行なうと一番良くでき
る。アミン緩衝剤はそれがＤＭＡと反応してしまう為に
用いてはならない。
しくは約８〜約１０、更に好ましくは約８５〜約１０゜
最も好ましくは約８．５〜約９．５、例えば約９．２に
維持する。ｐＨの調節は炭酸ナトリウム又は重炭酸ナト
リウムのような無機塩基を用いて行なうと一番良くでき
る。アミン緩衝剤はそれがＤＭＡと反応してしまう為に
用いてはならない。
３、反応時間は１５〜６０分間の間をとり得、好ましく
は約１８〜約４０分間、更に好ましくは約２０〜約３０
分間、例えば約２５分間である。
は約１８〜約４０分間、更に好ましくは約２０〜約３０
分間、例えば約２５分間である。
４、イミド化反応は約２０〜約３０℃、好ましくは約２
２〜約２８℃、更に好ましくは約２４〜２６℃、例えば
約２５℃で実施される。
２〜約２８℃、更に好ましくは約２４〜２６℃、例えば
約２５℃で実施される。
上記の条件で効果的に処理し１ｑる赤血球の数は１４当
り約１×１０ から約１×１０７の範囲である。すなわ
ち、赤血球数は約１ｘｌＯ’／、ｆｉ〜約１Ｘ１０
／屑、好ましくは約５．８ｘ１０” ／ｌｔ１〜約６．
２ｘ１０５／μｍである。
り約１×１０ から約１×１０７の範囲である。すなわ
ち、赤血球数は約１ｘｌＯ’／、ｆｉ〜約１Ｘ１０
／屑、好ましくは約５．８ｘ１０” ／ｌｔ１〜約６．
２ｘ１０５／μｍである。
本発明に於ける赤血球安定化の方法は以下の様にまとめ
られる。
られる。
１ 古くなったヒ１〜面液から１ηられた赤血球を生理
食塩水で洗い、遠心にか（Ｊて塩化ナトリウムを含む０
．１Ｍ炭酸ナトリウム及び重病酸プ１−リウムの固定緩
衝液中に懸濁させる。
食塩水で洗い、遠心にか（Ｊて塩化ナトリウムを含む０
．１Ｍ炭酸ナトリウム及び重病酸プ１−リウムの固定緩
衝液中に懸濁させる。
２、必要に応じて固定緩衝液を増減して赤面球数を調節
する。
する。
３、ＤＭＡを添加し、撹拌しながら反応を開始さゼる。
４、反応進行中に、純粋な酸素又は純粋な一酸化炭素を
細胞懸濁液に通して泡立たせる。この効果というのは、
細胞内部のヘモグロビンに適当なガスを付加させること
によって引き続くヘモグロビンどＤＭＡとの反応によっ
て、ヘモグロビンを酸素又は一酸化炭素運搬構造に於い
て固定し、こうして該ガスをヘモグロビン内に封じ込め
（１ｏｃｋｉｎｏ）Ｌ Ｔ Ｏ２１−１ｂ及びＣＯｌ−
１ｂパラメーターの安定性を高めることである。
細胞懸濁液に通して泡立たせる。この効果というのは、
細胞内部のヘモグロビンに適当なガスを付加させること
によって引き続くヘモグロビンどＤＭＡとの反応によっ
て、ヘモグロビンを酸素又は一酸化炭素運搬構造に於い
て固定し、こうして該ガスをヘモグロビン内に封じ込め
（１ｏｃｋｉｎｏ）Ｌ Ｔ Ｏ２１−１ｂ及びＣＯｌ−
１ｂパラメーターの安定性を高めることである。
５、安定化した細胞を遠心分離にかけ固定剤を除去し、
ｐＨ７，１３の１１ Ｅ Ｐ Ｅ Ｓ−重炭酸−食塩緩
衝液に懸濁してｐＨを下げる。
ｐＨ７，１３の１１ Ｅ Ｐ Ｅ Ｓ−重炭酸−食塩緩
衝液に懸濁してｐＨを下げる。
６．０２Ｈｂ及びＣＯＨｂ型の細胞集団を体積をもとに
−Ｈにして所望のコントロールレベルを達成する。
−Ｈにして所望のコントロールレベルを達成する。
７、この−緒にした細胞を遠心分離にかりてＩＩ ［Ｐ
ｒＳ−重炭酸−食塩緩衝液を除去する。
ｒＳ−重炭酸−食塩緩衝液を除去する。
８、遠心分離した細胞を目標のＴ）（ｂが生理的範囲の
ｐＨに於いて得られるように最１１緩衝溶液に再懸濁さ
ける。
ｐＨに於いて得られるように最１１緩衝溶液に再懸濁さ
ける。
ｐＨ，Ｐｏｏえ及びＰ。２の安定性は赤血球に呼吸をさ
せないことにかかっている。この目的の為に、タンパク
質を基にした緩衝液は認められる得る稈の栄養分も含有
しないＪ：うに構成される。そして赤血球にその内部の
栄養分を使い尽くさせるＪ：うにできるだけ古いものを
選択する。しかしながら細胞がそのように栄養物を使い
尽くした時には、それらには細胞内でヘモグロビンから
自発的に酸化されて形成されたメ１−ヘモグ１コビンを
ヘモグロビンに効率よく戻すことはできない。
せないことにかかっている。この目的の為に、タンパク
質を基にした緩衝液は認められる得る稈の栄養分も含有
しないＪ：うに構成される。そして赤血球にその内部の
栄養分を使い尽くさせるＪ：うにできるだけ古いものを
選択する。しかしながら細胞がそのように栄養物を使い
尽くした時には、それらには細胞内でヘモグロビンから
自発的に酸化されて形成されたメ１−ヘモグ１コビンを
ヘモグロビンに効率よく戻すことはできない。
本発明の実施に当って、殆んどのヘモグロビンは、赤血
球が安定化されるときに、オキシ又は力ルボキシの形態
で安定化されるが、時と伴に、これらのヘモグロビンの
幾つかはＤＭＡ処理にもかかわらずガスを失ってしまい
、その結果このヘモグロビンはメトヘモグロビンに酸化
され得る。この酸化過程は酸化防止剤又は基質を加える
ことで、それらが優先的に酸化されコントロール系を安
定化することでＭ止され得る。
球が安定化されるときに、オキシ又は力ルボキシの形態
で安定化されるが、時と伴に、これらのヘモグロビンの
幾つかはＤＭＡ処理にもかかわらずガスを失ってしまい
、その結果このヘモグロビンはメトヘモグロビンに酸化
され得る。この酸化過程は酸化防止剤又は基質を加える
ことで、それらが優先的に酸化されコントロール系を安
定化することでＭ止され得る。
本発明の実施に当っての適当な酸化防止剤は、遅い速度
で自発的に酸化され、生物系に於いて容易に還元を供給
づ−るだけ酸化電位が高く、そして嗅覚特性が許容し得
るものであるという特徴を持っているものである。これ
らの酸化防止剤の非限定的な例としては、ジチオエリス
リトール（ＤＴＥ）及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）
（ＤＴＥの光学異性体）がある。酸化防止剤は全懸
濁媒体に対して約０．００１ Ｍ〜約０．００６Ｍ、好
ましくは約０．００２ Ｍ〜約０．００５Ｍ、更に好ま
しくは約０．００３８〜約０．００５８である。
で自発的に酸化され、生物系に於いて容易に還元を供給
づ−るだけ酸化電位が高く、そして嗅覚特性が許容し得
るものであるという特徴を持っているものである。これ
らの酸化防止剤の非限定的な例としては、ジチオエリス
リトール（ＤＴＥ）及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）
（ＤＴＥの光学異性体）がある。酸化防止剤は全懸
濁媒体に対して約０．００１ Ｍ〜約０．００６Ｍ、好
ましくは約０．００２ Ｍ〜約０．００５Ｍ、更に好ま
しくは約０．００３８〜約０．００５８である。
長い貯蔵寿命を有するコントロールを調製する際の頑固
な問題は微生物による汚染である。ネオマイシン及びク
ロラムフェニコールを一緒に用いると微生物からは物質
を防護することはできるが菌類が成長することは防止で
きない。ＥＤＴＡを殺菌剤に加えると抗菌活性をもたら
すことになる。
な問題は微生物による汚染である。ネオマイシン及びク
ロラムフェニコールを一緒に用いると微生物からは物質
を防護することはできるが菌類が成長することは防止で
きない。ＥＤＴＡを殺菌剤に加えると抗菌活性をもたら
すことになる。
硫酸ネオマイシンは約０．１０〜約０．１２（１＃ｌ
、好ましくは約０．１１（］／ｌ 、及びクロラムフェ
ニコールは約０５１０〜約０．７２（Ｊ／Ｉ 、好まし
くは約０，１５〜約０．６６ｇ／ｆ！ 、更に好ましく
は約０．３〜約０．４ （Ｊ／１ 、例えば０．３３ｇ
／ｆ！で使用される。
、好ましくは約０．１１（］／ｌ 、及びクロラムフェ
ニコールは約０５１０〜約０．７２（Ｊ／Ｉ 、好まし
くは約０，１５〜約０．６６ｇ／ｆ！ 、更に好ましく
は約０．３〜約０．４ （Ｊ／１ 、例えば０．３３ｇ
／ｆ！で使用される。
本発明の血液ガスコントロールで用いられる典型的な緩
衝タンパク溶液の組成範囲は以下のようである。
衝タンパク溶液の組成範囲は以下のようである。
成 分 １ｚｔｘ肘
１８垣牛血清アルブミン ４０ − ｅｏ
ｇＩＩ Ｅ Ｐ Ｅ Ｓ緩衝剤 １１．
９２−１６．６８９重炭酸ナトリウム ０．
８４−１０．０８ ｇ塩化ナトリウム １
．００−３．００ （Ｊジチオエリスリトール
０．０７−０．７７ ｇ硫酸ネオマイシン
０．１０−０．１２９り１コラムフエニコール
０．３２−０．３４ ｇＥＤＴＡジナトリウム
０．３７−３．７２ ｇ脱水イオン水
必要量（Ｑ、Ｓ、）コントロールをできるだ
け全面液に類似させるためには血清アルブミンを含有す
るのが好ましいが、より安価なコントロールを得ようと
思ったならばアルブミンを省略しても良い。
１８垣牛血清アルブミン ４０ − ｅｏ
ｇＩＩ Ｅ Ｐ Ｅ Ｓ緩衝剤 １１．
９２−１６．６８９重炭酸ナトリウム ０．
８４−１０．０８ ｇ塩化ナトリウム １
．００−３．００ （Ｊジチオエリスリトール
０．０７−０．７７ ｇ硫酸ネオマイシン
０．１０−０．１２９り１コラムフエニコール
０．３２−０．３４ ｇＥＤＴＡジナトリウム
０．３７−３．７２ ｇ脱水イオン水
必要量（Ｑ、Ｓ、）コントロールをできるだ
け全面液に類似させるためには血清アルブミンを含有す
るのが好ましいが、より安価なコントロールを得ようと
思ったならばアルブミンを省略しても良い。
本発明の血液ガス−ヘモグロビン分析用コントロールの
貯蔵寿命を確保する為に、赤血球懸濁媒体は好ましくは
全血液と実質的に等しい浸透圧、つまり約２８０〜約３
５０ ｍ０５ｍ／Ｋｇ、好ましくは３２０− つつ − ＩＩＩＯ８Ｉｌｌ／Ｋｇ±５ｍ０５ｍ／＃の浸透圧を持
つものである。
貯蔵寿命を確保する為に、赤血球懸濁媒体は好ましくは
全血液と実質的に等しい浸透圧、つまり約２８０〜約３
５０ ｍ０５ｍ／Ｋｇ、好ましくは３２０− つつ − ＩＩＩＯ８Ｉｌｌ／Ｋｇ±５ｍ０５ｍ／＃の浸透圧を持
つものである。
溶液の浸透圧はコントロールの懸濁媒体に１１化ナトリ
ウムを加えることで調節される。
ウムを加えることで調節される。
前記の記載に於いてＤＭＡを好適なタンパク質架橋剤と
して記述したが、本明細書の開示から適当なイミドエス
テルならばどれでも、例えばジメチルスベリミデートを
この架橋剤として用い（ｑることは明らかであろう。
して記述したが、本明細書の開示から適当なイミドエス
テルならばどれでも、例えばジメチルスベリミデートを
この架橋剤として用い（ｑることは明らかであろう。
勿論、貯蔵、運送及び使用の為にコントロールを包装す
ることは必要である。本明細書中にはアンプルにすると
いうことが参考として開示されているが、水明Ｉｌｌ書
の開示から液体不浸透性で気体に対しても密閉された状
態になる物質であるならばどれでも充分に通用づること
は当業者には自明のことであろう。例えば、空気を遮断
づるＪ：うに密閉できるゴム隔壁を備えているガラスバ
イアルはこの容器として適当である。このゴム隔壁（ｓ
ｅｐｔｕｍ）は検査をづる際に容易に取りはずずことが
できるＪ：うに設削されている。水用ｉｔ中に於いて、
″アンプル″という用語は従来の意味であるが、又これ
まで記載されたようなコントロールの適当な容器であれ
ばどれでもその概念に含まれ、ストッパー付バイアル、
ホイールボーヂ（ｆｏｉｌ ｐ。
ることは必要である。本明細書中にはアンプルにすると
いうことが参考として開示されているが、水明Ｉｌｌ書
の開示から液体不浸透性で気体に対しても密閉された状
態になる物質であるならばどれでも充分に通用づること
は当業者には自明のことであろう。例えば、空気を遮断
づるＪ：うに密閉できるゴム隔壁を備えているガラスバ
イアルはこの容器として適当である。このゴム隔壁（ｓ
ｅｐｔｕｍ）は検査をづる際に容易に取りはずずことが
できるＪ：うに設削されている。水用ｉｔ中に於いて、
″アンプル″という用語は従来の意味であるが、又これ
まで記載されたようなコントロールの適当な容器であれ
ばどれでもその概念に含まれ、ストッパー付バイアル、
ホイールボーヂ（ｆｏｉｌ ｐ。
ｕ ｃ ｈ ）等がある。
コントロールをアンプルに充填した時に、Ｐｏ２及びＰ
。ｏ２パラメーターを与えるガス混合物を導入づるため
のヘッドスペースが残されてい＝ ｔすればならない。
。ｏ２パラメーターを与えるガス混合物を導入づるため
のヘッドスペースが残されてい＝ ｔすればならない。
フリーなヘッドスペースの液体懸濁物の体積に対する割
合は重要ではないが、ヘッドスペース体積の液体体積に
対する割合は２以Ｆど１べきである。何故ならばアンプ
ル内の利用し得る表面積が大きくなり、使用に際してコ
ン１〜ロールを適度に混合し適切に操作Ｊることがでな
くなってしまうからである。同様に、もし細胞ｌｉ！濁
液がアンプルの密Ｊ・１に先立ってガス混合物と予め平
衡状態に４丁っているものであれば、この７１１１台は
０ともなり冑る。しかながら、この気体の液体に対する
割合は少なくども０．７５が好ましい。従って好適実施
例に於いては、気体の液体体積に対づる割合が約０．７
５〜約２、更に好ましくは約０．９〜約１．５、例えば
１０となるように充分ｎ１の液体をアンプルに充填する
ものである。
合は重要ではないが、ヘッドスペース体積の液体体積に
対する割合は２以Ｆど１べきである。何故ならばアンプ
ル内の利用し得る表面積が大きくなり、使用に際してコ
ン１〜ロールを適度に混合し適切に操作Ｊることがでな
くなってしまうからである。同様に、もし細胞ｌｉ！濁
液がアンプルの密Ｊ・１に先立ってガス混合物と予め平
衡状態に４丁っているものであれば、この７１１１台は
０ともなり冑る。しかながら、この気体の液体に対する
割合は少なくども０．７５が好ましい。従って好適実施
例に於いては、気体の液体体積に対づる割合が約０．７
５〜約２、更に好ましくは約０．９〜約１．５、例えば
１０となるように充分ｎ１の液体をアンプルに充填する
ものである。
所望量の細胞懸濁液をアンプルに加えた（（、適当な組
成の酸素／二酸化炭化累／不活竹ガス混合物をアンプル
に吹き込みヘッドスペースを占有していた空気を追い出
す。このガスを液体懸濁物の上に重層して懸濁液が泡立
つのを避（］る。周囲の空気を追い出Ｊだけの充分な時
間をか１プ、このアンプルを大気圧下で密封づる。
成の酸素／二酸化炭化累／不活竹ガス混合物をアンプル
に吹き込みヘッドスペースを占有していた空気を追い出
す。このガスを液体懸濁物の上に重層して懸濁液が泡立
つのを避（］る。周囲の空気を追い出Ｊだけの充分な時
間をか１プ、このアンプルを大気圧下で密封づる。
本発明の実施に際して、固定過程の間、赤血球数は重要
なパラメーターである。というのは、それは必要どされ
る架橋剤の化学量論量を決定する際の基礎となるものだ
からである。
なパラメーターである。というのは、それは必要どされ
る架橋剤の化学量論量を決定する際の基礎となるものだ
からである。
本発明のコン１へロールを調製する際に、重要なパラメ
ーターは細胞数だけではなく、！７ ／ｄ１で表わされ
る細胞の全ヘモグロビン含最もそうである。
ーターは細胞数だけではなく、！７ ／ｄ１で表わされ
る細胞の全ヘモグロビン含最もそうである。
細胞のヘモグロビン含量は当業者に公知のどの方法によ
っても測定され（ワる。例えば、既知数赤血球の懸濁液
を酸化剤及び細胞溶解を引き起す試薬を含むシアン化物
溶液と反応させる。ヘモグロビンのシアン化物誘導体は
公知の吸光係数を持っている。従って実験室の分光光度
計を用いて試料の全ヘモグロビン含聞が測定され得る。
っても測定され（ワる。例えば、既知数赤血球の懸濁液
を酸化剤及び細胞溶解を引き起す試薬を含むシアン化物
溶液と反応させる。ヘモグロビンのシアン化物誘導体は
公知の吸光係数を持っている。従って実験室の分光光度
計を用いて試料の全ヘモグロビン含聞が測定され得る。
本発明の利点は以下の実施例を参照することににっでよ
り容易に理解されよう。記載される全ての操作は殺菌状
態下で無菌的に実施される。
り容易に理解されよう。記載される全ての操作は殺菌状
態下で無菌的に実施される。
実施例 １
１単位の古くなった全血液をＩＢＭ Ｈｏｄｅｌ ２９
９１−１遠心分１ｉｌ１機及び０，９％食塩溶液を用い
た３回の洗浄ステップで洗った。この洗浄溶液約１１を
各ステップに使用した。軟膜（ｂｕｏｙ ｃｏａｌ、）
を除去し、洗浄済赤血球を食塩溶液中に懸濁した。
９１−１遠心分１ｉｌ１機及び０，９％食塩溶液を用い
た３回の洗浄ステップで洗った。この洗浄溶液約１１を
各ステップに使用した。軟膜（ｂｕｏｙ ｃｏａｌ、）
を除去し、洗浄済赤血球を食塩溶液中に懸濁した。
実施例 ２
殺菌赤血球の固定
本発明に於（プるオキシヘモグロビン及びカルボキシヘ
モグ１コビン細胞の調製に際して、ｐＨ９．２の固定緩
衝液を以下の組成で調製した。
モグ１コビン細胞の調製に際して、ｐＨ９．２の固定緩
衝液を以下の組成で調製した。
表 ■
成 分 ５１に対する重炭酸ナト
リウム ７．２２９重炭酸ナトリウ
ム １４８ｇ脱イオン水
必要量塩化ナトリウム
必要川固定緩衝液の調製に際して、ｐｌｌは重炭酸す
１−リウム及び炭酸す１〜リウムの０．１Ｍ溶液を用い
て調節した。１１＋１を高くづるために炭Ｍ塩を用い、
低くするために重炭酸塩を用いて、ｐＨを９．２±０．
５に調節した。塩化ナトリウムは溶液の浸透圧を３２０
ｍｏｓｍ／Ｎ９±５ ｍ０５ｍ／Ｊ（ｇに調節づるため
に加えられた。約５ｇ／ｆｌの塩化すｉ〜リウムが必要
であった。
リウム ７．２２９重炭酸ナトリウ
ム １４８ｇ脱イオン水
必要量塩化ナトリウム
必要川固定緩衝液の調製に際して、ｐｌｌは重炭酸す
１−リウム及び炭酸す１〜リウムの０．１Ｍ溶液を用い
て調節した。１１＋１を高くづるために炭Ｍ塩を用い、
低くするために重炭酸塩を用いて、ｐＨを９．２±０．
５に調節した。塩化ナトリウムは溶液の浸透圧を３２０
ｍｏｓｍ／Ｎ９±５ ｍ０５ｍ／Ｊ（ｇに調節づるため
に加えられた。約５ｇ／ｆｌの塩化すｉ〜リウムが必要
であった。
Ａ、オギシヘモグロビン細胞
実施例１に記載された方法に従って調製された全血液１
単（Ｃ／から得られた洗浄流赤血球（ＲＢＣ３）を固定
緩衝液に懸濁し、細胞数を６．Ｏｘ １０５±０．２
ｘ １０５（ＲＢＣｓ／成）に調節した。固形のジメチ
ルアジピミデートジハイドロクロライトをＤＮＡ−１ｌ
ｃｆｆがｏ、９ｓ／ｐになるにうに加えた。一定速度で
撹ＩＹシながら酸素ガスを直ちにこの懸濁液に吹き込ん
だ。撹拌とガスの吹ぎ込みを２５℃にて２５分間続けた
。この後、遠心分離し緩衝液で洗Ｅした。洗浄緩衝液組
成は以下の通りである。
単（Ｃ／から得られた洗浄流赤血球（ＲＢＣ３）を固定
緩衝液に懸濁し、細胞数を６．Ｏｘ １０５±０．２
ｘ １０５（ＲＢＣｓ／成）に調節した。固形のジメチ
ルアジピミデートジハイドロクロライトをＤＮＡ−１ｌ
ｃｆｆがｏ、９ｓ／ｐになるにうに加えた。一定速度で
撹ＩＹシながら酸素ガスを直ちにこの懸濁液に吹き込ん
だ。撹拌とガスの吹ぎ込みを２５℃にて２５分間続けた
。この後、遠心分離し緩衝液で洗Ｅした。洗浄緩衝液組
成は以下の通りである。
表 ■
成 分 ２
ｐ ＋、１対二ｌ奥ｌＩ［ＰＥｓ
２８．５６ ｇ重炭酸す１ヘ
リウム ３．３８ ｇ脱イオン水
必要量この緩挿ｉ液のｐｌｌを５Ｎ
Ｎａ０１ｌを用いて７．１５ に〇、 ４に合わせ、
浸透バを３２０ ｍｏｓｍ／ Ｋｇ二！ ５ ｍｏｓｍ
／ ＫｙにＮａＣρ （約６ｇ／ｌを用いて調節した。
ｐ ＋、１対二ｌ奥ｌＩ［ＰＥｓ
２８．５６ ｇ重炭酸す１ヘ
リウム ３．３８ ｇ脱イオン水
必要量この緩挿ｉ液のｐｌｌを５Ｎ
Ｎａ０１ｌを用いて７．１５ に〇、 ４に合わせ、
浸透バを３２０ ｍｏｓｍ／ Ｋｇ二！ ５ ｍｏｓｍ
／ ＫｙにＮａＣρ （約６ｇ／ｌを用いて調節した。
この溶液を０．２２μｓミリポアフィルタ−を通して濾
過した。この洗浄細胞をバルクボ１−ルに集めた。
過した。この洗浄細胞をバルクボ１−ルに集めた。
Ｂ、カルボキシヘモグロビン細胞
Ａキシヘモグロビン細胞を調製Ｊる際の操作を、酸素に
変えて一酸化炭素を用いて行４１いカルボ４シヘモグロ
ビン細胞を１！？Ｉこ。
変えて一酸化炭素を用いて行４１いカルボ４シヘモグロ
ビン細胞を１！？Ｉこ。
４０ 一
実施例 ３
血液ガスーヘモグ［１ビン分析用コントロールのり
生理的血液条４！１に類似した３つのレベルの血液ガス
−ヘモグロビン分析用コン］・ロールを調製した。レベ
ルニーアシド−シス；レベル■−常態；レベル■−アル
カローシス。レベル■及びｍにはＡ：１ニジヘモグロビ
ンとカルボキシヘモグロビン細胞どの配合物を用いた。
−ヘモグロビン分析用コン］・ロールを調製した。レベ
ルニーアシド−シス；レベル■−常態；レベル■−アル
カローシス。レベル■及びｍにはＡ：１ニジヘモグロビ
ンとカルボキシヘモグロビン細胞どの配合物を用いた。
各レベルの懸濁媒体の組成を表■に示した。
表 ■
成 分 １ｌに対づる聞レベル レベル
レベル ｌｌＴｌ［Ｉ 生血清アルブミン ６０ｇ ６０ｇ ｓｏ
ｑ＋１ＥＰＥｓ緩衝剤 １４．２８０ １４．
２８（１１４，２８（１ジチオエリスリトール ０．１
５４０ ０．１５４ｏ Ｏ，１５４（１硫酸ネオマイ
シン ０．１１０ｏ Ｏ，１１０ａ Ｏ，１１
００クロラムフＴ二］−ル ０．３３０（＋ ０．３
３００ ０．３３００Ｅ［ｌＴＡ
２．２３ｇ ２．２３ｇ ２．２３！／重
炭酸ナトリウム ０．８４５Ｑ ２．８０！ｉ（
１り、 １ｏｇ脱イオン水 必要ω 必弱Ｂ
１ 必要ｎｌｌ塩化ナトファム 必要量 必要ｆ
ｆｉ 必要ｎ１ｐＨ７，１５７，４７，６５ ± ０．４ ± ０．４ 二１０．４各レ
ベルに・於いて、ｐＨは５Ｎ Ｎａ０１ｌを用いて調節
した。溶液の浸透圧は３２０１１１０ＳＩＩＩ／ Ｋｆ
ｌ ｊ： ５１１１０Ｓｍ／ ＫＦＩに約２ｗ／ＩＩの
ＮａＣρを用いて調節した。
レベル ｌｌＴｌ［Ｉ 生血清アルブミン ６０ｇ ６０ｇ ｓｏ
ｑ＋１ＥＰＥｓ緩衝剤 １４．２８０ １４．
２８（１１４，２８（１ジチオエリスリトール ０．１
５４０ ０．１５４ｏ Ｏ，１５４（１硫酸ネオマイ
シン ０．１１０ｏ Ｏ，１１０ａ Ｏ，１１
００クロラムフＴ二］−ル ０．３３０（＋ ０．３
３００ ０．３３００Ｅ［ｌＴＡ
２．２３ｇ ２．２３ｇ ２．２３！／重
炭酸ナトリウム ０．８４５Ｑ ２．８０！ｉ（
１り、 １ｏｇ脱イオン水 必要ω 必弱Ｂ
１ 必要ｎｌｌ塩化ナトファム 必要量 必要ｆ
ｆｉ 必要ｎ１ｐＨ７，１５７，４７，６５ ± ０．４ ± ０．４ 二１０．４各レ
ベルに・於いて、ｐＨは５Ｎ Ｎａ０１ｌを用いて調節
した。溶液の浸透圧は３２０１１１０ＳＩＩＩ／ Ｋｆ
ｌ ｊ： ５１１１０Ｓｍ／ ＫＦＩに約２ｗ／ＩＩの
ＮａＣρを用いて調節した。
コントロールは検査用の１０００アンプルのロットに調
製された。各アンプル３ｄには１．７ｍＱの物質を入れ
た。アンプルを調製する際の配合を以下の表に示す。
製された。各アンプル３ｄには１．７ｍＱの物質を入れ
た。アンプルを調製する際の配合を以下の表に示す。
表 ■
２．９ｊ！ ３．ｌｌｌ１３．５ｊ！”懸濁媒体１
３ ３ オキシヘモグロビン細胞２９５８ｄ’ １．７ｊ
！ １３０３ｄ’力ルボキシヘモグロビン細胞
２２１７ｍｆ！−１０５０ｄ ガス混合物％０２−χＣＯ２，２０−５１２−５７−１
０残り Ｎ２ Ｐｃｏ、ａｊｌ（１２０±７３２５±７６０±７全ヘモ
グロビン（ｇ／ｄｊり ９±１ １３±１
１７±１％オキシヘモグロビン ８３±
３ ９６±２ ６３±３％カルボヘモグロビン
１５±２ ＜５ ３２±３％メト
ヘモグロビン ＜３ ＜３
＜３１、表■で記載した懸濁媒体。
３ ３ オキシヘモグロビン細胞２９５８ｄ’ １．７ｊ
！ １３０３ｄ’力ルボキシヘモグロビン細胞
２２１７ｍｆ！−１０５０ｄ ガス混合物％０２−χＣＯ２，２０−５１２−５７−１
０残り Ｎ２ Ｐｃｏ、ａｊｌ（１２０±７３２５±７６０±７全ヘモ
グロビン（ｇ／ｄｊり ９±１ １３±１
１７±１％オキシヘモグロビン ８３±
３ ９６±２ ６３±３％カルボヘモグロビン
１５±２ ＜５ ３２±３％メト
ヘモグロビン ＜３ ＜３
＜３１、表■で記載した懸濁媒体。
２、実施例２△及びＢに於ける記載のにうに調製したも
の。
の。
３、おおＪ：そのｍ
４、洗浄溶液（表■）中のｍ胞懸濁液からの配合物。使
用するカルボキシヘモグロビン含有細胞の一定１を選択
し、これに適当量のＡキシヘモグロビン含有ＩＩｌ胞を
加える。
用するカルボキシヘモグロビン含有細胞の一定１を選択
し、これに適当量のＡキシヘモグロビン含有ＩＩｌ胞を
加える。
コントロールの３つのレベルは検査装置ｄの較正を行な
う範囲をカバーするように考えられている。
う範囲をカバーするように考えられている。
例えば、全ヘモグロビンは６〜２０％Ｗ／Ｖである。
全ヘモグロビンの常態レベルは約１２％であり、一方低
範囲（レベルＴ）は約８−９％、高範囲（レベル■）は
約１Ｂ−１９％である。
範囲（レベルＴ）は約８−９％、高範囲（レベル■）は
約１Ｂ−１９％である。
３ｄのアンプルに１．７ｄの懸濁物を充填する。
密封するに先立ってアンプル内の全ての空気を追い出す
ために適当なガス混合物を勢い良く注ぎ込む。このガス
を液体の」−に液体をあわだてないＪ：うにして重層す
る。
ために適当なガス混合物を勢い良く注ぎ込む。このガス
を液体の」−に液体をあわだてないＪ：うにして重層す
る。
この血液ガス−ヘモグロビン分析用〕ン１〜［１−ルは
４℃で保存した場合に約１５５−４３０日間安定してい
ることが判明した。比較として、米国特許第３、９７３
．９１３号明細四の開示に従って、以下に記載するよう
に修正して調製したホルムアルデヒド安定化赤血球は６
０日間に満たない安定性しか持ち（ｑイ【かった。
４℃で保存した場合に約１５５−４３０日間安定してい
ることが判明した。比較として、米国特許第３、９７３
．９１３号明細四の開示に従って、以下に記載するよう
に修正して調製したホルムアルデヒド安定化赤血球は６
０日間に満たない安定性しか持ち（ｑイ【かった。
上記特許に開示の操作を次のように修正した。
（１） 細胞をＰ。６２レベルに調節固定した後に炭
酸ナトリウムを加えなかった。
酸ナトリウムを加えなかった。
■ 最終緩衝液は０．７５ｍ１１１ＥＰＥＳ Ｏ，０７
５ＨＮａＣ４、ｐＨ７，４であった。
５ＨＮａＣ４、ｐＨ７，４であった。
（，１アンプルに密閉覆る前の最優のｐＨ調節は行なわ
なかった。
なかった。
市販のホルムアルデヒド固定赤血球調製物は約６０日の
貯蔵身命であった。
貯蔵身命であった。
実施例 ４
タンパク質架橋剤の比較
細胞を、ホルムアルデヒド、テトラヂオネートナトリウ
ム、ジアミド、ジ１ヂルオキシジホルメート及びジメチ
ルスベリミデートによって架橋して調製したコントロー
ルについて比較研究を行った。ホルムアルデヒドは効果
的な固定剤であるがＤＭＡで得られたような安定性は付
与しなかった。
ム、ジアミド、ジ１ヂルオキシジホルメート及びジメチ
ルスベリミデートによって架橋して調製したコントロー
ルについて比較研究を行った。ホルムアルデヒドは効果
的な固定剤であるがＤＭＡで得られたような安定性は付
与しなかった。
ジメチルスベリミデートは効果的な架橋剤であったが、
ＤＭＡで固定した細胞に較べて、日毎のそしてアンプル
毎の差が激しかった。
ＤＭＡで固定した細胞に較べて、日毎のそしてアンプル
毎の差が激しかった。
ジアミド及びテトラチオネー１〜ナトリウムによる固定
はバースト・シー・ダブリュー・エム（１１ａｅｓｔ、
Ｃ，Ｗ、Ｈ）等による記載の゛’Ｓｌ＋一酸化剤による
完全赤血球及びゴースト赤血球の膜タンパクの細胞内及
び細胞間の架橋″バイオケム・バイオフィズ・アクタ（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、＾ｃｔａ） 、
４６９．２２６−２３０頁、 １’１７７年に従って、
それにある修正を加えて行った。反応時間を３時間に延
長して、バッチ式の洗浄システムの代りにヘモネティク
ス（ｌｌａｅｍｏｎ−Ａ ６ − ｅｔ ｉｃｓ）１５Ｍ細胞洗浄システムを用いた。
はバースト・シー・ダブリュー・エム（１１ａｅｓｔ、
Ｃ，Ｗ、Ｈ）等による記載の゛’Ｓｌ＋一酸化剤による
完全赤血球及びゴースト赤血球の膜タンパクの細胞内及
び細胞間の架橋″バイオケム・バイオフィズ・アクタ（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、＾ｃｔａ） 、
４６９．２２６−２３０頁、 １’１７７年に従って、
それにある修正を加えて行った。反応時間を３時間に延
長して、バッチ式の洗浄システムの代りにヘモネティク
ス（ｌｌａｅｍｏｎ−Ａ ６ − ｅｔ ｉｃｓ）１５Ｍ細胞洗浄システムを用いた。
ジアミド又はテトラチオネートナ１ヘリウムで固定した
赤血球は非常に不安定で４°Ｃ又は２５℃で貯蔵して３
週間後には完全に溶解してしまった。２５℃に於いて溶
解した細胞を引き続いて貯蔵しておいたら２ケ月後に【
まゼラチン化してしまった。
赤血球は非常に不安定で４°Ｃ又は２５℃で貯蔵して３
週間後には完全に溶解してしまった。２５℃に於いて溶
解した細胞を引き続いて貯蔵しておいたら２ケ月後に【
まゼラチン化してしまった。
ジエヂルオキシジホルメ−１〜による安定化細胞を調製
づる際には、食塩懸濁媒体の代りに０．１ＭＮａＣ４１
−０，５Ｍｔ−ＩＪス緩衝液ｐＨ９，Ｏｌｉ 用イタ。
づる際には、食塩懸濁媒体の代りに０．１ＭＮａＣ４１
−０，５Ｍｔ−ＩＪス緩衝液ｐＨ９，Ｏｌｉ 用イタ。
０．４ｍｌ！のジエヂルオキシジホルメートを１２５ｍ
ｆｆ１の細胞懸濁液に加え、その混合物を２５°Ｃにて
２時間撹拌した。
ｆｆ１の細胞懸濁液に加え、その混合物を２５°Ｃにて
２時間撹拌した。
ジエヂルＡキシジホルメートで調製したコントロールも
又満足し得るものではなかった。４℃で貯蔵した時にＰ
。えは少なくとも５ケ月は安定であったが、Ｐｃｏえの
日毎のそしてアンプル毎の差は許容しがたいものであっ
た。
又満足し得るものではなかった。４℃で貯蔵した時にＰ
。えは少なくとも５ケ月は安定であったが、Ｐｃｏえの
日毎のそしてアンプル毎の差は許容しがたいものであっ
た。
大ＪＬ［−上
ナイスタヂン、乳酸、コレステロール、フマル酸ナトリ
ウム及びキシリト−ルを加えても、ジグオエリスリトー
ルを含むコントロールに較べてヘモグロビンの実際の安
定化期間を改良づることばなかった。
ウム及びキシリト−ルを加えても、ジグオエリスリトー
ルを含むコントロールに較べてヘモグロビンの実際の安
定化期間を改良づることばなかった。
表 Ｖ
％Ｈｅｔｌｌｂ １．ナイスタチン ０．１ ４
．０２、キシリトール ０．２ ４．８３、フマル
酸塩 ０．３ ５．８４、］レステ １．
４ ３．４０−ル ５、乳１ｉ塩 ０．３ ３．１６ コントロ
ール ０．４ ５．９７、ジチＡエリス ０．３
２．５■リトール （１）３回測定の平均値 （２） １９６日後の値 本明細書の開示を参考にして当業者には明らかなように
、本発明はキットの形で分配するのが一番適切である。
．０２、キシリトール ０．２ ４．８３、フマル
酸塩 ０．３ ５．８４、］レステ １．
４ ３．４０−ル ５、乳１ｉ塩 ０．３ ３．１６ コントロ
ール ０．４ ５．９７、ジチＡエリス ０．３
２．５■リトール （１）３回測定の平均値 （２） １９６日後の値 本明細書の開示を参考にして当業者には明らかなように
、本発明はキットの形で分配するのが一番適切である。
好ましくは、キットは各レベル（アシド−シス、常態及
びアルカローシス）のアンプルを少なくとも１つ含むの
が良い。各レベルの生理的ｐｌ値はアシド−シスが７．
０〜７．３．常態が７．４±０．１．アルカローシスが
７．６±０．１である。
びアルカローシス）のアンプルを少なくとも１つ含むの
が良い。各レベルの生理的ｐｌ値はアシド−シスが７．
０〜７．３．常態が７．４±０．１．アルカローシスが
７．６±０．１である。
“安定化Ａキシヘモグロビン含有赤血球パ及び゛″安定
化カルボキシヘモグロビン含有赤血球″という用語は、
本発明の方法に従って、それぞれ酸素及び一酸化炭素を
結合し安定化されている赤面球を意味する。本川ｍｅを
通（）て、ヘモグロビン。
化カルボキシヘモグロビン含有赤血球″という用語は、
本発明の方法に従って、それぞれ酸素及び一酸化炭素を
結合し安定化されている赤面球を意味する。本川ｍｅを
通（）て、ヘモグロビン。
オキシヘモグロビン及びカルボキシヘモグロビンｔよそ
の他特に記載がなＣプれば赤面球内に含Ｊ：れている種
類のものを指している。
の他特に記載がなＣプれば赤面球内に含Ｊ：れている種
類のものを指している。
本発明の記載から明らかなように、これは多くの方法に
変更され得る。このＪ：うな変更は本発明の範囲及び思
想からはずれたものと考えてはならない。このような修
正、変更は本発明の範囲内に含まれるものである。
変更され得る。このＪ：うな変更は本発明の範囲及び思
想からはずれたものと考えてはならない。このような修
正、変更は本発明の範囲内に含まれるものである。
Claims (25)
- （１）血液ガス−ヘモグロビン分析用コントロール中で
使用するための哺乳類赤血球を安定化する方法に於いて
、 （ａ）緩衝剤の水溶液を含みｐＨが約７．３〜約１１．
３である緩衝固定媒体中で該赤血球を懸濁させ；（ｂ）
約２０℃〜約３０℃の温度で約１５分〜約６０分の反応
時間、タンパク質架橋剤の存在下、酸素又は一酸化炭素
と該赤血球を接触させ； （ｃ）安定化赤血球を回収する； ことを含む該方法。 - （２）前記赤血球がヒト赤血球である特許請求の範囲第
１項記載の方法。 - （３）前記タンパク質架橋剤がイミドエステルである特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - （４）前記イミドエステルがジメチルアジピミデート又
はジメチルスベリミデートである特許請求の範囲第３項
記載の方法。 - （５）前記固定媒体のｐＨが約８〜約１０である特許請
求の範囲第１項記載の方法。 - （６）前記ガスが酸素である特許請求の範囲第１項記載
の方法。 - （７）前記緩衝剤がアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属
重炭酸塩又はそれらの混合物である特許請求の範囲第１
項記載の方法。 - （８）前記固定媒体がヒト血液と実質的に等しい浸透圧
を持つ特許請求の範囲第１項記載の方法。 - （９）前記赤血球が前記固定媒体中に１μｌ当り約１×
１０＾４〜約１×１０＾７個存在する特許請求の範囲第
１項記載の方法。 - （１０）前記ジメチルアジピミデートが約０．７７〜約
８．０ｇ／ｌで存在する特許請求の範囲第４項記載の方
法。 - （１１）前記赤血球がヒト赤血球であり、前記固定媒体
のｐＨが約８〜約１０であり、前記タンパク質架橋剤が
該固定媒体中に約０．８５〜約４．０ｇ／ｌの濃度のジ
メチルアジピミデートであり、前記反応が約２３℃〜約
２８℃の温度で約１８分〜約４０分間行われる特許請求
の範囲第１項記載の方法。 - （１２）特許請求の範囲第１項記載の方法で調製された
安定化赤血球。 - （１３）（ａ）緩衝剤の水溶液を含みｐＨが約６．８〜
約８．０である緩衝懸濁媒体；及び （ｂ）該懸濁媒体中に約３〜約２４ｇ／ｄｌの全ヘモグ
ロビン濃度が存在し、該ヘモグロビンは約６０〜１００
％のオキシヘモグロビン及び約０〜３５％（ｗ／ｗ）の
カルボキシヘモグロビンを含んでいるような量で該懸濁
媒体中に存在している、特許請求の範囲第１項記載の方
法によって調製された安定化赤血球； を含む血液ガス−ヘモグロビン分析用コントロール生成
物。 - （１４）前記懸濁媒体が血清アルブミンを含む特許請求
の範囲第１３項記載の生成物。 - （１５）前記血清アルブミンが牛血清アルブミンであり
、前記懸濁媒体１ｌ当り約４０〜約６０ｇで存在する特
許請求の範囲第１４項記載の生成物。 - （１６）前記緩衝剤がアミン緩衝剤と重炭酸ナトリウム
の混合物であり、該アミン緩衝剤が少なくともＮ−（ト
リス−ヒドロキシメチル）−メチル−２−アミノエタン
スルホン酸及びＮ−２ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ
−２−エタンスルホン酸の１つである特許請求の範囲第
１３項記載の生成物。 - （１７）前記懸濁媒体中に該懸濁媒体１ｌ当り約０．０
７〜約０．７７ｇのジチオエリスリトールを含む特許請
求の範囲第１３項記載の生成物。 - （１８）前記懸濁媒体中に、該懸濁媒体１ｌ当り約０．
１０〜約０．１２ｇの硫酸ネオマイシン及びエチレンジ
アミンテトラ酢酸１ｌ当り約０．３２〜約０．３４ｇの
クロラムフェニコールを含む特許請求の範囲第１３項記
載の生成物。 - （１９）前記赤血球が、オキシヘモグロビン含有赤血球
、カルボキシヘモグロビン含有赤血球、及びそれらの混
合物から成る群から選択される特許請求の範囲第１３項
記載の生成物。 - （２０）アンプルに密封されており、該アンプル内の雰
囲気が約２０〜約４００ｍｍＨｇの分圧を持つ酸素、約
１０〜約７５ｍｍＨｇの分圧を持つ二酸化炭素、及び不
活性ガスを含む特許請求の範囲第１３項記載の生成物。 - （２１）前記赤血球が安定化オキシヘモグロビン及びカ
ルボキシヘモグロビン赤血球の混合物である安定化赤血
球の配合物を含む特許請求の範囲第２０項記載の生成物
。 - （２２）特許請求の範囲第２０項記載の生成物のアンプ
ルを少なくとも１つ含むキット。 - （２３）哺乳類の血清アルブミンの緩衝水溶液を含み、
液体媒体上に酸素、二酸化炭素及び不活性ガスを含むヘ
ッドスペースを持つガス密閉容器内に封入された該液体
媒体を含む血液ガスコントロール。 - （２４）前記アルブミンが牛血清アルブミンである特許
請求の範囲第２３項記載のコントロール。 - （２５）前記水溶液のｐＨが約６．６〜約８．０である
特許請求の範囲第２３項記載のコントロール。
Applications Claiming Priority (2)
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| US06/667,947 US4711852A (en) | 1984-11-05 | 1984-11-05 | Control for blood gas analyzers and hemoglobin analysis |
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