JPS61122268A - 置換ピペリジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、場合によりさらに窒素原子においてアルキル
化されていてもよい６位及び／又は４位において置換さ
れたピペリジンの製法に関する。

ピペリジンは有効物質の合成上重要である。

すなわち医薬品ならびに植物保護用有効物質のためには
、種々の置換ピペリジンが必要である。

その製造は普通は置換されたピリジン、ピリジニウム塩
又は環状アミドを還元することによつて行われる（ホウ
ベン−ワイル１１／１巻、１９５７年６９６〜６９５．
６９８．７２８及び５９５１５９４頁参照）。非環状物
から合成するためには、例えば置換された１、５−ジハ
ロゲン化物、１，５−ハロゲンアミン、１，５−アミノ
アルコール、１，５−ジアミン又はＮ−アリールグルタ
ルイミドから出発する（ホウベン−ワイル１１／１巻１
９５７年１１７及び２５５頁、ならびにＯｒｇ、　５ｙ
ｎｔｈ。、　Ｃｏ１１．１１巻１９６６年７９５及び８
１６頁参照）。

グルタルジアルデヒドの還元アミン化によってピペリジ
ンを製造することに関しては、わずかな例がある。すな
わちＪ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ。

１２　（１９７５）１．１６１には、７−アミノ−１，
５，５−）リアザアダマンタンをグルタルジアルデヒド
及び水素と酸化白金触媒の存在下に反、　　　　応させ
ることが記載されている。テトラカルボニル水素化鉄酸
塩によると、グルタルジアルデヒド及び−級アミンから
Ｎ−置換ピペリジンを製造することができる（　Ｂｕｌ
ｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊｐ。

４９　（１９７６）８．２６０２参照）。例えば１，４
−又は１．５−ジカルボニル化合物を一級アミン又はア
ンモニアと反応させて５員又は６員の複素環化合物とす
るため、シー・エフ・レーンは選択的還元剤として水素
化ナトリウムシアノ硼素を推奨している（シン上シス１
９フ５．１３５参照）。これまでＣ−置換ピペラジンは
、グルタルジアルデヒド誘導体の還元アミノ化によって
は合成されなかった。

これら種々の合成法の変法によっても、特定の置換体を
得ることは困難である。したがって本発明の課題は、置
換ピペリジン特に３位又は４位及び場合によりさらに窒
素原子において置換された化合物を簡単に入手しうる方
法を開発することであった。

本発明者らは、一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は後記の意味を有する）で表わされ
る２位及び／又は６位で置換されたグルタルジアルデヒ
ドを、アンモニア又は１〜４個の炭素原子を有する一級
アミン及び水素と、水素化触媒の存在下に高められた温
度及び高められた圧力において反応させることによって
、一般式 （式中Ｒ１及びＲ２は同一でも異なってもよく、それぞ
れ分岐状もしくは直鎖状のアルキル基、シクロアルキル
基、アリール基又はアルアルキル基を意味し、あるいは
両者が結合して５員又は６員の環を形成してもよく、あ
るいはＲ１及びＲ２の一方は水素原子でもよ＜、Ｒ３は
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基又は水素原子を意味する）で表
わされる３位及び／又は４位で置換されたピペリジンが
特に有利に製造されることを見出した。

下記反応式に従って進行する２位及び／又は６位で置換
されたグルタルジアルデヒドのアミン化水素化によれば
、６位及び／又は４位で置換されたピペリジンが良好な
収率及び選択率において提供される。

グルタルジアルデヒド（ｎ）は、好ましくは４位及び／
又は５位で置換された２−アルコキシ−６，４−ジヒド
ロビランを、例えば西独特許出願公開９６８５１１号明
細書に記載されるように酸性加水分解することによって
製造される。このものは純粋な形ではきわめて不安定で
あるから、溶剤−グルタルジアルデヒド混合物の形で用
いられる。ジアール（ＩＩ）へ安定化のため添加される
溶剤成分は、その溶解性が反応中に第二の液相を生じな
いようにあるべきである。ジアルデヒドの安定化のため
にも、ジアール−溶剤混合物のアミン化水素化のために
も好適なものは、ジオキサン又はグリコールの低級ジア
ルキルエーテル、例えばエチレングリコール−ジメチル
エーテル又ハエチレンクリコールージエチルエ・−チル
であって、テトラヒドロフランが特に適している。

６−アルコキシ−ジヒドロピランの分解によって得られ
る粗製反応混合物は、多くの場合に加熱して遊離蟻酸を
留去したのち、アミノ化水［素化に直接に使用できるの
で、１操作工程すなわち蒸留によるジアール（Ｉｔ）の
精製が節約され、それによって物質の損失が避けられる
。

本発明方法に用いられるグルタルジアルデヒド責■）は
、その置換基Ｒ１及び／又はＲ２が分岐状又は直鎖状の
アルキル基、例えば１〜２０個特に１〜１０個特に好ま
しくは１〜５個の炭素原子を有するもの、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
、イソブチル基、三級ブチル基、ペンチル基又はインペ
ンチル基を意味する化合物である。これらアルキル基は
、さらに反応条件下で不活性な基、例えば１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシ基により置換されていてもよ
い。

そのほかＲ１及び／又はＲ２としては、５〜８個の炭素
原子を有するシクロアルキル基も用いられる。両方の基
Ｒ１とＲ２は結合して、５員又は６員の環を形成しても
よい。

さらにＲ１及び／又はＲ２は、６〜１５個の炭素原子を
有するアリール基又は７〜１６個の炭素原子を有するア
ルアルキル基を意味しうる。この芳香族核は、置換基と
してアルキル基例えばメチル基、エチル基、プロピル基
、イソプロピル基、ブチル基、インブチル基、三級ブチ
ル基、ペンチル基又はインペンチル基を有するほかに、
反応条件下で不活性な基例えばアルコキシ基又はハロゲ
ン原子により置換されていてもよい。

両方の基Ｒ１とＲ２は同一でも異なってもよく、そして
その一方又は両方が水素原子であってもよ゛い。

アミン成分としては、１〜４個の炭素原子を有する低級
アルキルアミン、例えばブチル−、プロピル−又はエチ
ルアミンがあげられる。室温でガス状のアミン、例えば
メチルアミンそして特にアンモニアが好適である。アミ
ン成分は好ましくはＨに対し過剰に用いられる。その場
合普通はグルタルジアルデヒド（ＩＩ）の１モルに対し
、１．１〜ＺＯ特に１．５〜４モルのアミン又はアンモ
ニアが用いられる。

アミン化水素化に際してオートクレーブ中で２液相が生
成することを避けるためには、アミン又はアンモニアを
低級アルコール例えばメタノール、エタノール又はイン
プロパツールと混合することが好ましい。無水のアンモ
ニアと２相混合物を形成するより高級のアルコールは好
適でない。

■のアミノ化水素化は１例えば５０℃以上で２００℃以
下の温度、特に７０〜１２０℃特に好ましくは８０〜１
１０℃で、適当な水素化触媒の存在下に、そのため普通
の技術手段によって加圧下に行われる。

水素化触媒を製造するためには１例えば白金族金属であ
るルテニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウム及び
白金ならびにニッケル及びコバルトを使用する。触媒は
担体なしのもの例えばラネーニッケル又はラネーコバル
トでもよ（、また担持触媒として使用してもよい。非担
持触媒は。

本発明によれば金属の化合物好ましくはその酸化物であ
ってもよい。担体としては、例えば炭末、シリカゲル、
珪酸アルミニウム又は酸化アルミニウムが適する。担持
触媒の製造は任意の手段で、例えば担体を金属塩の対応
溶液で浸漬することにより、あるいは各成分を粉砕しな
がら練合又は混合することにより行われる。触媒特に担
持触媒の製造の詳細に関しては、ホウベンーワ＼イル著
メトーテン・デル・オルガニツシエン・ヘミ−４／２巻
１６７頁以下が参照される。担持触媒では触媒の金属含
量は、担体材料の重量に対し普通は０．０５〜１９５重
量％好ましくは０゜５〜１５重量％である。水素化触媒
の金属は、普通は出発物質■に対し０．１〜１００重、
量％特に０．５〜２０重量％の量で用いられる。

水素化触媒としては特にラネーコバルト及びラネーニッ
ケルが有利である。反応後に触媒は、濾過又は沈降によ
り反応混合物から分離でき、そして有利に次の水素化に
用いられる。

水素圧は広範囲内で変更できる。最適の収率を得るため
に選択すべき圧力は、反応混合物の攪拌の強さに依存す
る。反応は液相で行われるので、懸濁触媒による水素化
反応のための水素、　　　　の供給は、溶解性ならびに
反応のための追加により最適に定められるべきである。

低い水素分圧では強く攪拌しながら操作することができ
るが、あまり強力に攪拌しないいかり型攪拌器を用いて
オートクレーブ内容物を混合するときは、反応をより高
い水素分圧で進行させることが有利である。

本発明方法のためには特に磁気攪拌式オートクレーブが
適しており、その中でアルコール中に触媒を装入し、ア
ミン成分を圧入し、反応温度に加熱し、水素の後からの
圧入により全圧を１００〜３００バール特に１００〜２
００バール特に好ましくは１６０〜１７０バールにする
。

次のように操作することが好ましい。グルタルジアルデ
ヒド−溶剤混合物を添加する前に、反応条件例えば圧力
及び温度を調整し、次いで好ましくは良好にガスを吹込
みかつ攪拌しながら行われるその添加を、数時間普通は
５〜１０特に６〜８時間かけて一様に行う。安定化した
グルタルジアルデヒドをオートクレーブに圧入したのち
、反応混合物を反応条件下でさらに数時間普通は２〜６
時間攪拌することが好ましい。

仕上げ処理は好ましくは次のように行われる。

例えば反応混合物を冷却し、その際冷却を促進するため
、冷却相から過剰のアンモニア又はアミン及び水素を脱
気排出する。次いで触媒を分離したのち、アルコール及
びジアール−浴剤混合物ならびに反応により生成した水
を留去する。

溶剤もアミン成分も次回の反応に再使用できる。

本発明方法により製造されたピペリジンは、好ましくは
分留によって残留する反応混合物と分別できる。蒸留は
そのために普通の技術により、常圧で又は特に大きい置
換基の場合は減圧で行われる。

本発明により■をアミン化水素化することによって、置
換ピペリジンが良好な収率及び高純度で得られる。３位
及び４位で置換された生成物を合成する場合は、基Ｒ１
とＲ２は主としてトランス配置にある。

下記実施例により本発明をさらに詳しく説明する。参考
例は、６位及び／又は４位で置換されたピペリジンを窒
素においてアルキル化することにより、殺菌作用を有す
る化合物が得られることを示す。価値の高い薬理作用例
えば血小板凝集抑制作用を有する化合物を合成するため
には、置換された（特にアリール置換された）ピペリジ
ンが基礎物質として役立つ。すなわち西独特許出願公開
３３０２０２１号明細書の第７〜９頁に記載の方法によ
れば、対応するハロゲン化合物を窒素において非置換の
ピペリジンと、場合により補助塩基及び／又は触媒とし
てのヨウ化物の存在下に反応させることによって、例え
ば次式 （Ｒ４は３位及び／又は４位で置換されたピペリジル基
を意味する）の６−アリール−４，５−ジヒドロ−６（
２Ｈ）−ピリダジノンが得られる。

実施例１ 蒸留された６−フェニルグルタルジアールのアミン化水
素化による４−フェニルピペリジンの合成 ５１の磁気攪拌式オートクレーブに、メタノール６２５
ｇ中のラネーコバルト１００ｇを装入し、オートクレー
ブを気密に閉鎖して窒素で洗浄する。アンモニア５００
ｇを圧入したのち。

オートクレーブを１１０℃に加熱し、水素を圧入するこ
とにより全圧を１５０バールにする。

攪拌のスイッチを入れ、オートクレーブに７時間かけて
、蒸留された約９９％の６−フェニルグルタルジアルデ
ヒド９６８ｇ及びテトラヒドロフラン４６９ｇからの混
合物を２００ｇ／時でポンプ導入する。圧入導管をきれ
いに洗うため、ジアール混合物をポンプ導入したのちテ
トト　　　ラヒドロフラン２００ｇをポンプ導入する。

このグルタルジアルデヒド溶液を圧入したのち、オート
クレーブをさらに前記反応条件に６時間保持する。希望
の水素圧を保持−するために、毎時消費される分の水素
を圧入する。

反応終了後６０’Ｃに冷却し、水素の放出と共に過剰の
アンモニアの一部を回収する。オートクレーブ中に存在
するガスの放出後、窒素で洗浄し、オートクレーブ内容
物を取り出し、濾過により懸濁したラネーコバルトを分
別する。

短路蒸留により６７ｍパールで、まずアンモニア、テト
ラヒドロフラン及びメタノールを分離する。これら成分
が留去されたのち、加熱及び４０ｍバールへの圧力低下
により、反応の際に生成した水を追い出す。同じ圧力で
、生成した４−フェニルピペリジンが１４６〜１５６°
Ｃの温度範囲で留出する。こうして４−フェニルピペリ
ジンが６５４ｇ得られる。ガスクロマトグラフ分析によ
れば、この留分は９ｃ１５％以上が４−フェニルピペリ
ジンである。このアミンは長針状晶に結晶する。融点は
６６℃である。

収率は使用した６−フェニルグルタルジアールに対し５
９６％である。その品質は有効物質合成のための次の加
工における要求を満足する。

実施例２ 蒸留されない６−フェニルグルタルジアールアミノ化水
素化による４−フェニルピペリジンの合成 ４−フェニル−６−インブトキシ−５，６−シヒドロピ
ラン（１５６（１）の蟻酸による酸性分解によって得ら
れた３−フェニルグルタルジアール１１６５．９を、溶
剤及び蟻酸の蒸留除去により精製し、安定化のためテト
ラヒドロフラン２９１ｇを混合し、以下実施例１と同様
に反応させて４−フェニルピペリジンにする。

反応混合物（２６２７ｇ）の仕上げ処理において、濾過
、溶剤分離及びそれに続く４０ｍバールの圧力及び１４
６〜１６４℃の移行温度での４−フェニルピペリジンの
分留によって、純度９９５％以上の４−フェニルピペリ
シンカ７６６９得られる。蒸留により得られた８１ｇの
後留には、さらにアミ１５７．！ｉ＋が存在する。しか
しこの後留は４−フェニルピリジンを約７゜％含有する
にすぎない。

有効物質合成のため直接に用いられるアミンの収率は、
反応に使用した４−フェニル−６−イツプトキシー５，
６−シヒドロビランに対し６８．１％である。後留中に
存在するアミン量を考慮に入れると、収率は７６６２％
となる。

実施例１と同様にして実施例６ないし１１を行い、その
結果を第１表にまとめて示す。

第　　１　　表 置換グルタルジアルデヒドのアミン化水素化による１次
式の６位及び４位で置換されたピペリジンの合成 参考例 ４−　（４’−三級プチル−フェニル）−６−メチルピ
ペリジンのアルキル化；Ｎ−へキサヒドロベンジル−４
−（４’−三級プチル−フェニル）−６−メチル−ピペ
リジン（Ｘｌの合成４−　（４’−三級プチル−フェニ
ル）−３−メチループベリジン（実施例８）３０．９を
、ヘキサヒドロベンズアルデヒド１７．５　ｆｉと混合
する。

２時間放置したのち蟻酸３６ｇを添加し、反応混合物を
１２時間還流加熱する。短路蒸留による分留によって下
記の留分が得られる。

１．１８５°Ｃ／　７　ｍｂａ　ｒまで　　ＧＣ分析に
より４ｇ２．１９０°（：、／７ｍｂａｒまで　　約８
６％の（Ｘ）３１ｇ３、蒸留残査　　　　　　　４Ｉ ＮＭＲ−及びＩＲ−スペクトルにより、西独特許出願Ｐ
３１４１９２７号による殺菌剤として用いられる化合物
（Ｘ）の生成が確認される。夾雑物としてなおＮ−ホル
ミル化物が存在する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記の意味を有する）で表わ
   される２位及び／又は３位で置換されたグルタルジアル
   デヒドを、アンモニア又は１〜４個の炭素原子を有する
   一級アミン及び水素と、水素化触媒の存在下に高められ
   た温度及び高められた圧力において反応させることを特
   徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一でも異なつてもよく、そ
   れぞれ分岐状もしくは直鎖状のアルキル基、シクロアル
   キル基、アリール基又はアルアルキル基を意味し、ある
   いは両者が結合して５員又は６員の環を形成してもよく
   、あるいはＲ＾１及びＲ＾２の一方は水素原子でもよく
   、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基又は水素原子を
   意味する）で表わされる３位及び／又は４位で置換され
   たピペリジンの製法。