JPS61126034A - アルド−スを含有するカルシトニン経鼻剤 - Google Patents
アルド−スを含有するカルシトニン経鼻剤Info
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- JPS61126034A JPS61126034A JP59248897A JP24889784A JPS61126034A JP S61126034 A JPS61126034 A JP S61126034A JP 59248897 A JP59248897 A JP 59248897A JP 24889784 A JP24889784 A JP 24889784A JP S61126034 A JPS61126034 A JP S61126034A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明はカルシトニンを有効成分とする鼻内投与用医
薬組成物に関し、特定の吸収促進剤を含有するすぐれた
カルシトニン経鼻剤に関するものである。
薬組成物に関し、特定の吸収促進剤を含有するすぐれた
カルシトニン経鼻剤に関するものである。
カルシトニンは骨多孔症、高カルシウム血症。
ベージェット病等の治療に用いられる９種々の医薬活性
を有するポリペプチドホルモンである。
を有するポリペプチドホルモンである。
カルシトニンは一般の生理活性ペプチドと同様、胃腸管
内で消化液によって分解されるため経口投与ができず、
又、吸収も悪いため９通常は注射による投与が行なわれ
ているが、患者に与える苦痛は太き（、自己投与が出来
ないなど不便であったし、経費もかさむといった難点が
あった。
内で消化液によって分解されるため経口投与ができず、
又、吸収も悪いため９通常は注射による投与が行なわれ
ているが、患者に与える苦痛は太き（、自己投与が出来
ないなど不便であったし、経費もかさむといった難点が
あった。
そこで最近になってカルシトニン類を経鼻ルートで用い
ることにより通常の筋肉注射の場合と同様の効果が奏せ
られることが見出され２種々のカルシトニン経鼻剤組成
物が提案されている。
ることにより通常の筋肉注射の場合と同様の効果が奏せ
られることが見出され２種々のカルシトニン経鼻剤組成
物が提案されている。
しかしカルシトニンの如き分子量の大きなポリペブタイ
ドはそのままでは経鼻吸収がされ難いため、吸収促進剤
として、たとえば界面活性剤を含有させることが普通性
なわれている（特開昭５９−８９６１９．同５９−１３
０８２０号公報）。このとき界面活性剤としては両性、
カチオン性のものも用いられるが、非イオン性、その中
でも特にポリオキシエチレンラウリルエーテルのような
エーテル型界面活性剤の吸収促進性が特にすぐれている
と言われている。しかしながらこのエーテル型界面活性
剤は鼻粘膜を破壊し、それにより内部への薬物透過機能
を発揮するもので。
ドはそのままでは経鼻吸収がされ難いため、吸収促進剤
として、たとえば界面活性剤を含有させることが普通性
なわれている（特開昭５９−８９６１９．同５９−１３
０８２０号公報）。このとき界面活性剤としては両性、
カチオン性のものも用いられるが、非イオン性、その中
でも特にポリオキシエチレンラウリルエーテルのような
エーテル型界面活性剤の吸収促進性が特にすぐれている
と言われている。しかしながらこのエーテル型界面活性
剤は鼻粘膜を破壊し、それにより内部への薬物透過機能
を発揮するもので。
強い組織障害性を有しており、そのまま実用に供するに
は問題があった。
は問題があった。
本発明者等はカルシトニンの吸収を促進させ。
かつ実用に供し得る経鼻投与形態について鋭意研究を重
ねた結果、アルドースおよび／またはグルコサミンを吸
収促進剤としてカルシトニン含有経鼻医薬組成物に添加
することにより上記の目的を達成し得ることを見出し２
本発明に到達したものである。
ねた結果、アルドースおよび／またはグルコサミンを吸
収促進剤としてカルシトニン含有経鼻医薬組成物に添加
することにより上記の目的を達成し得ることを見出し２
本発明に到達したものである。
すなわち本発明は
（イ）カルシトニン および
（ロ）アルドース および／またはグルコサミンを鼻粘
膜に適用するに適した液体希釈剤または担体中に含ませ
てなる鼻内投与用医薬組成物に関するものである。
膜に適用するに適した液体希釈剤または担体中に含ませ
てなる鼻内投与用医薬組成物に関するものである。
本発明で用（・もれるカルシトニンはサーモン力ルシト
ニン、ヒトカルシトニン、エルカトニン、豚カルントニ
ン等９種々のものが用（・られる。
ニン、ヒトカルシトニン、エルカトニン、豚カルントニ
ン等９種々のものが用（・られる。
また、吸収促進剤と１−ては、アルドースおよび／また
はグルコサミンが用いられる。
はグルコサミンが用いられる。
ここに、アルドースとは、たとえば、リボース、グルコ
ース、マンノース、アラビノース。
ース、マンノース、アラビノース。
キシロースなどであるが、この中で特に好適なものはリ
ボースおよびグルコースである。これらのアルドースお
よびグルコサミンは、Ｄ体。
ボースおよびグルコースである。これらのアルドースお
よびグルコサミンは、Ｄ体。
Ｌ体、これらの混合物のいずれを用いていてもよい。
本発明の鼻内投与用医薬組成物は水性溶液。
ヒドロゲルまたは固体粉末の形態とすることができる。
水性溶液はカルシトニン及び吸収促進剤を水または緩衝
液に常法によ−り溶解して製造され。
液に常法によ−り溶解して製造され。
このとき必要に応じ添加剤を添加、溶解しても良い。水
性溶液は安定性の点からｐＨ３〜５が好ましい。
性溶液は安定性の点からｐＨ３〜５が好ましい。
緩衝液としてはクエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩等が
用いられ、 ｐＨ３〜５が好ましい。
用いられ、 ｐＨ３〜５が好ましい。
添加剤としては経鼻用に通常用いられる。殺菌剤、防腐
剤、増粘剤、界面活性剤、安定化剤等を加えることがで
きる。
剤、増粘剤、界面活性剤、安定化剤等を加えることがで
きる。
殺菌剤、防腐剤は鼻内用組成物に通常用いられるもので
よ（、パラオキシ安息香酸エステル。
よ（、パラオキシ安息香酸エステル。
プロピレングリコール、塩化ベンゼトニウム。
ソルビン酸（Ｎａ）等が例として挙げられる。
増粘剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、デキストラン等を用いることができる。
リドン、デキストラン等を用いることができる。
界面活性剤は各種添加剤の分散、乳化剤として添加され
、粘膜刺激のほとんどない非イオン性界面活性剤が好ま
しい。これらの非イオン性界面活性剤としては、たとえ
ばポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油等が用いられる。
、粘膜刺激のほとんどない非イオン性界面活性剤が好ま
しい。これらの非イオン性界面活性剤としては、たとえ
ばポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油等が用いられる。
安定化剤としてはゼラチンやアルブミンが挙げられる。
投与形態としては、鼻腔内投与のため滴下容器、スプレ
ー容器または鼻用エアゾールアプリケータなどを用いて
９滴下あるいは噴霧投与する方法が使用される。
ー容器または鼻用エアゾールアプリケータなどを用いて
９滴下あるいは噴霧投与する方法が使用される。
粉末形態の場合９通常の粉剤の場合と同様。
賦形剤を加え、溶解後、凍結乾燥し、得られた固体を微
粉末として経鼻投与する。この場合。
粉末として経鼻投与する。この場合。
吸収促進剤として上述した糖類は賦形剤を兼ねることも
できる。このような粉剤はカプセルに充填し、該カプセ
ルを、針を備えたスプレー器具にセットして釧を貫通さ
せ、カプセルの上下に微小孔をあけ、空気をゴム球等で
送り込み粉剤を噴出させる方法等が採られる。
できる。このような粉剤はカプセルに充填し、該カプセ
ルを、針を備えたスプレー器具にセットして釧を貫通さ
せ、カプセルの上下に微小孔をあけ、空気をゴム球等で
送り込み粉剤を噴出させる方法等が採られる。
水性ゲル剤の場合、一般に用いられるゲル基剤９例えば
天然ガム類、メチルセルロース類。
天然ガム類、メチルセルロース類。
アクリル酸重合体、ビニル重合体又は多糖類等を用いて
水性ゲルとする。
水性ゲルとする。
本発明の医薬組成物における。有効成分たるカルシトニ
ン、吸収促進剤及び各種添加剤の使用割合は、溶液、ゲ
ル、粉末の形態等に応じ適宜決めることができる。カル
シトニン点鼻用組成物が水性溶液の形態の場合２００〜
６０００ＩＵ／ ｍｌの濃度が一般的であり、好ましく
は５００〜２０００ＩＵ／ｍｔの濃度である。投与量は
０．０５〜０．２ ｍｌ ／回が好ましく、投与回数は
１日１〜５回が適当である。また吸収促進剤として上記
糖類は、水性溶液の形態の場合０．２〜１５％（Ｗ／Ｖ
）が一般的な濃度であり、好ましくは０．５〜１０％（
Ｗ／Ｖ）である。
ン、吸収促進剤及び各種添加剤の使用割合は、溶液、ゲ
ル、粉末の形態等に応じ適宜決めることができる。カル
シトニン点鼻用組成物が水性溶液の形態の場合２００〜
６０００ＩＵ／ ｍｌの濃度が一般的であり、好ましく
は５００〜２０００ＩＵ／ｍｔの濃度である。投与量は
０．０５〜０．２ ｍｌ ／回が好ましく、投与回数は
１日１〜５回が適当である。また吸収促進剤として上記
糖類は、水性溶液の形態の場合０．２〜１５％（Ｗ／Ｖ
）が一般的な濃度であり、好ましくは０．５〜１０％（
Ｗ／Ｖ）である。
ゲル形態または粉末形態の場合も投与量、投与回数は溶
液形態に順じて決めることができろ。
液形態に順じて決めることができろ。
（ニ）作用
カルシトニン経鼻剤における吸収促進剤としてアルドー
スおよび／またはグルコサミンを用いることにより、鼻
腔粘膜からの吸収効率が高まり、しかも組織障害等の副
作用も起こさず。
スおよび／またはグルコサミンを用いることにより、鼻
腔粘膜からの吸収効率が高まり、しかも組織障害等の副
作用も起こさず。
すぐれたカルシトニン経鼻剤ということができる。
（ホ）実施例及び効果
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが２
本発明はこれに限定されるものではな（・。
本発明はこれに限定されるものではな（・。
製造例１ １ｒｎｌ中
サーモン力ルシトニン ３５０ ＩＵクエン酸氷
水和物 １２．２ｍｇクエン酸ナトリウム
１２．４ｍｇ吸収促進剤
（第１表参照）サーモン力ルシトニン及び吸収促進剤を
表記の２倍の濃度になるように２表記濃度のクエン酸−
水和物及びクエン酸ナトリウム溶液に各々溶解し、１規
定塩酸水＠液又は１規定苛性ソーダ水溶液でｐＨ４，０
とした後、水を加えて１ｍｔとし両者を等容量混合する
。
水和物 １２．２ｍｇクエン酸ナトリウム
１２．４ｍｇ吸収促進剤
（第１表参照）サーモン力ルシトニン及び吸収促進剤を
表記の２倍の濃度になるように２表記濃度のクエン酸−
水和物及びクエン酸ナトリウム溶液に各々溶解し、１規
定塩酸水＠液又は１規定苛性ソーダ水溶液でｐＨ４，０
とした後、水を加えて１ｍｔとし両者を等容量混合する
。
実施例１
１８時間絶食させたＳＤ系雄性ラット（１１５−１４５
ｇ）をベンドパルビタール麻酔（５０１Ｔ１ｇ／ｋｇ、
腹腔内注射）し、製造例１で作成した水性カルシトニン
製剤ａ、ｂを５ＩＵ／ｋｇ投与した。
ｇ）をベンドパルビタール麻酔（５０１Ｔ１ｇ／ｋｇ、
腹腔内注射）し、製造例１で作成した水性カルシトニン
製剤ａ、ｂを５ＩＵ／ｋｇ投与した。
投与方法はポリエチレンチー−プ（ＰＥ１０゜クレイ・
アダムス）を連結したマイクロシリンジ（２ｎ）を用い
鼻中隔５〜５ ｍｍのところに体重に応じて約２μｇ注
入した。カルシトニン製剤の鼻粘膜からの吸収性の評価
は血清中カルシウム濃度を測定することにより行ない、
カルシウムメーター（ＣＡ−３０，常光）を用〜・カル
シウム。
アダムス）を連結したマイクロシリンジ（２ｎ）を用い
鼻中隔５〜５ ｍｍのところに体重に応じて約２μｇ注
入した。カルシトニン製剤の鼻粘膜からの吸収性の評価
は血清中カルシウム濃度を測定することにより行ない、
カルシウムメーター（ＣＡ−３０，常光）を用〜・カル
シウム。
濃度を定量した。投与前及び投与５．Ｑ、 １．２゜
３時間後に順次ラットを層殺し、下行大静脈より採血し
た。第１図のグラフに示した値は３匹のラットの平均値
である。
３時間後に順次ラットを層殺し、下行大静脈より採血し
た。第１図のグラフに示した値は３匹のラットの平均値
である。
第１図からＤ−リボースの添加による血清中Ｃａ濃度は
対照と比較し有意に低下していることがわかる。
対照と比較し有意に低下していることがわかる。
Ｃａ低下度は投与後１時間がピークであったので ｌ）
ＩＪボース以外の糖類についてはＣａ低下度は投与
後、１時間の値を観察した。
ＩＪボース以外の糖類についてはＣａ低下度は投与
後、１時間の値を観察した。
実施例２
製造例１で作成した水性カルシトニン製剤Ｃ〜ｈを実施
例１で示した方法で投与し１時間後における血清カルン
ウム濃度を測定した。カルシウム低下度は投与前の血清
カルシウム濃度に対する値として示した。結果を第２表
に示す。
例１で示した方法で投与し１時間後における血清カルン
ウム濃度を測定した。カルシウム低下度は投与前の血清
カルシウム濃度に対する値として示した。結果を第２表
に示す。
第 ２ 表
カルシトニン（５ＩＵ／ｋｇ）の鼻腔内投与後１時間に
おける血清カルシウム濃度 以上の結果からアルドースおよび／またはグルコサミン
が、カルシトニンの鼻粘膜からの吸収を促進することが
わかる。一方ケドースであるＤ−フルクトースでは吸収
されなかった。
おける血清カルシウム濃度 以上の結果からアルドースおよび／またはグルコサミン
が、カルシトニンの鼻粘膜からの吸収を促進することが
わかる。一方ケドースであるＤ−フルクトースでは吸収
されなかった。
製造例１と同様にして、以下の製造例に示すカルシトニ
ン経鼻剤組成物を得た。これらのカルシトニン溶液は実
施例１と同様に血清のＣａの低下を示しており、吸収促
進剤の効果が犬であった。
ン経鼻剤組成物を得た。これらのカルシトニン溶液は実
施例１と同様に血清のＣａの低下を示しており、吸収促
進剤の効果が犬であった。
製造例２
カルシトニン １４００ＩＵＤ−リボース
３０ｒＩ′１ｇ リンゴ酸 １３．４１［１ｇバラ
オキシ安息香酸メチル ５ｍｇパラオキシ安息香
酸プロピル ２１Ｔ１ｇＩＮ苛性ソーダ水溶液でｐ
Ｈ４，０とし、水を加えて最終容量を１ ｍｌとする。
３０ｒＩ′１ｇ リンゴ酸 １３．４１［１ｇバラ
オキシ安息香酸メチル ５ｍｇパラオキシ安息香
酸プロピル ２１Ｔ１ｇＩＮ苛性ソーダ水溶液でｐ
Ｈ４，０とし、水を加えて最終容量を１ ｍｌとする。
製造例３
Ｄ−リボース３０ｍｇの代りにＤ−グルコース３０■を
用い製造例２と同様にして最終容量を１ ｍｌの水溶液
とする。
用い製造例２と同様にして最終容量を１ ｍｌの水溶液
とする。
製造例４
豚カルシトニン １４００ＩＵＤ−リボース
３０ｍｇ塩石酸 ３０
ｍｇ 塩化ベンゼトニウム ０．１ Ｔｒ１ｇＩＮ苛
性ソーダ水溶液でｐＨ４，０とし、水を加えて最終容量
を１ ｍｌの水溶液とする。
３０ｍｇ塩石酸 ３０
ｍｇ 塩化ベンゼトニウム ０．１ Ｔｒ１ｇＩＮ苛
性ソーダ水溶液でｐＨ４，０とし、水を加えて最終容量
を１ ｍｌの水溶液とする。
製造例５
エルカトニン １５００ＩＵＤ−キシロー
ス ３０１Ｔ１ｇ塩化ベンゼトニウム
０．１ ｍｇクエン酸−水和物 １２
．２１Ｔ１ｇクエン酸ナトリウム １２．４
ｍｇ水を加えて最終容量を１ ｍｌとする。
ス ３０１Ｔ１ｇ塩化ベンゼトニウム
０．１ ｍｇクエン酸−水和物 １２
．２１Ｔ１ｇクエン酸ナトリウム １２．４
ｍｇ水を加えて最終容量を１ ｍｌとする。
製造例６
製造例２の処方に更にＤ−グルコース２０ｍｇを加え同
様にして水溶液を得る。
様にして水溶液を得る。
第１図は本発明のカルシトニンを有効成分とする鼻内投
与用液体医薬組成物と、吸収促進剤としてのアルドース
および／またはグルコサミンを含まな−・対照カルシト
ニン含有医薬組成物とを、各々投与したラットの血清中
のＣａ濃度を示すグラフである。
与用液体医薬組成物と、吸収促進剤としてのアルドース
および／またはグルコサミンを含まな−・対照カルシト
ニン含有医薬組成物とを、各々投与したラットの血清中
のＣａ濃度を示すグラフである。
Claims (3)
- （１）（イ）カルシトニン、および （ロ）アルドースおよび／またはグルコサミンを鼻粘膜
に適用するに適した液体希釈剤または担体中に含ませて
なる鼻内投与用医薬組成物。 - （２）アルドースがリボースである特許請求の範囲第１
項記載の鼻内投与用医薬組成物。 - （３）アルドースがグルコースである特許請求の範囲第
１項記載の鼻内投与用医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59248897A JPS61126034A (ja) | 1984-11-26 | 1984-11-26 | アルド−スを含有するカルシトニン経鼻剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59248897A JPS61126034A (ja) | 1984-11-26 | 1984-11-26 | アルド−スを含有するカルシトニン経鼻剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61126034A true JPS61126034A (ja) | 1986-06-13 |
Family
ID=17185061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59248897A Pending JPS61126034A (ja) | 1984-11-26 | 1984-11-26 | アルド−スを含有するカルシトニン経鼻剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61126034A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989002279A1 (en) * | 1987-09-14 | 1989-03-23 | Novo Industri A/S | Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof |
| US5122376A (en) * | 1989-05-12 | 1992-06-16 | Isf Societa Per Azioni | Calcitonin gene related peptide |
| US5183802A (en) * | 1987-11-13 | 1993-02-02 | Isf Societa Per Azioni | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of calcitonin |
| JPH0796034A (ja) * | 1988-10-11 | 1995-04-11 | Schiapparelli Salute Spa | カルシトニンを含む鼻内投薬のための噴霧装置 |
| US5441933A (en) * | 1990-01-19 | 1995-08-15 | Sciavo S.P.A. | Pharmaceutical compositions and dosage forms for the oral administration of calcitonin |
-
1984
- 1984-11-26 JP JP59248897A patent/JPS61126034A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989002279A1 (en) * | 1987-09-14 | 1989-03-23 | Novo Industri A/S | Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof |
| US5183802A (en) * | 1987-11-13 | 1993-02-02 | Isf Societa Per Azioni | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of calcitonin |
| JPH0796034A (ja) * | 1988-10-11 | 1995-04-11 | Schiapparelli Salute Spa | カルシトニンを含む鼻内投薬のための噴霧装置 |
| US5122376A (en) * | 1989-05-12 | 1992-06-16 | Isf Societa Per Azioni | Calcitonin gene related peptide |
| US5441933A (en) * | 1990-01-19 | 1995-08-15 | Sciavo S.P.A. | Pharmaceutical compositions and dosage forms for the oral administration of calcitonin |
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