JPS61126083A - ４−アミノコチニン及びその製造方法 - Google Patents
４−アミノコチニン及びその製造方法Info
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- JPS61126083A JPS61126083A JP24819184A JP24819184A JPS61126083A JP S61126083 A JPS61126083 A JP S61126083A JP 24819184 A JP24819184 A JP 24819184A JP 24819184 A JP24819184 A JP 24819184A JP S61126083 A JPS61126083 A JP S61126083A
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
近年、人工抗原の研究は人体あるいは薬物による治療な
ど医学的、及び生物学的研究分野において盛んに行なわ
れており、たとえば、インシュリン、モルフイン、 Ｌ
ＳＤなどの人工抗原が実際に合成され、これらが研究の
進展に大きく寄与していることは周知のことである。ニ
コチンや七の代謝産物であるコチニンについても喫煙医
学的見地から０、これが人体に及ぼす影響について長年
にわたシ研究が続けられてお９、これらの人工抗原も合
成され、これが微量コチニンの放射免疫定量への応用に
ついても実際に行なわれている。
ど医学的、及び生物学的研究分野において盛んに行なわ
れており、たとえば、インシュリン、モルフイン、 Ｌ
ＳＤなどの人工抗原が実際に合成され、これらが研究の
進展に大きく寄与していることは周知のことである。ニ
コチンや七の代謝産物であるコチニンについても喫煙医
学的見地から０、これが人体に及ぼす影響について長年
にわたシ研究が続けられてお９、これらの人工抗原も合
成され、これが微量コチニンの放射免疫定量への応用に
ついても実際に行なわれている。
（発明が解決しようとする問題点）
しかし、天然の葉たばこ中に存在するニコチンの代謝産
物であるコチニンはすべて１体で存在しているので、通
常必要とされる人工抗原の抗体は１体のみに特異的に反
応するものが望ましいが、従来の人工抗原の合成方法の
多くは、その合成過程においてラセミ化を起こしてしま
う。そのため、通常必要とされる人工抗原の１体抗体産
出能力を半減してしまう欠点があった０この欠点を改善
し本化合物に類似した光学活性なコチニン誘導体が提案
されている２（持分、昭５４−９１４）。しかし、この
コチニン誘導体は、単離精製が煩雑であり、また極めて
吸湿性の高い化合物であるため、保管や取り扱いが不便
である。
物であるコチニンはすべて１体で存在しているので、通
常必要とされる人工抗原の抗体は１体のみに特異的に反
応するものが望ましいが、従来の人工抗原の合成方法の
多くは、その合成過程においてラセミ化を起こしてしま
う。そのため、通常必要とされる人工抗原の１体抗体産
出能力を半減してしまう欠点があった０この欠点を改善
し本化合物に類似した光学活性なコチニン誘導体が提案
されている２（持分、昭５４−９１４）。しかし、この
コチニン誘導体は、単離精製が煩雑であり、また極めて
吸湿性の高い化合物であるため、保管や取り扱いが不便
である。
本発明は、このような従来の公知のコチ二ノ誘導体に伴
なう欠点がなく、合成方法及び単離方法が極めて容易で
、かつ、光学純度を保ったまま製造しうるコチニン誘導
体を提供することを目的としたものである。
なう欠点がなく、合成方法及び単離方法が極めて容易で
、かつ、光学純度を保ったまま製造しうるコチニン誘導
体を提供することを目的としたものである。
（問題点を解決するための手段）
すなわち、本発明は次式に示す４−アミノコチニン及び
、その製造方法である。
、その製造方法である。
本化合物は、文献未載の新規化合物であシ、以下にその
物性値を示す。
物性値を示す。
４−アミノコチニン
性状；白色結晶
融点：１９５〜１９６℃
Ｉ Ｒ（ｅｘ−’ ） ；
１３７７、１４５３．１４６２．１６００，１６６６、
１６８０ＨＮＭＲ（溶媒ＣＤＣＬ ３ 、内部標準ＴＭ
Ｓ ） ； （ｐｐｍ）２．１５（ｍ、 ＩＨ）、 ２
．３８（ｍ、 ｔＨ） 、２．５１（ｍ、 ＩＨ）２．
５６（ｍ、 ｉＨ） 、 ２．７４（ｓ、 ３Ｈ） 、
４．５５（ｂｓ 、２Ｈ）４．５６ （ｔ 、Ｊ＝８．
１Ｈｚ 、 ＩＨ） 、 ６．５６ （ｄ 、Ｊ＝５．
４Ｈｚ 。
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ＪＨ）、８．０６（ｓ、ＩＨ）、８．１７（ｄ 、Ｊ二
５．４Ｈｚ、ＩＨ）ＣＮＭＲ（溶媒ＣＤＣＬ３．内部標
準ＴＭＳ）二（ｐｐｍ）２４．２１（ｔ） 、２８．３
１（ｓ）、３Ｏ−４３（ｔ） 、６１．００（ｄ）、１
１０．７９（ｄ）、１１７．５１（ｓ）、１４９．２２
（ｓ）。
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１４９．８９（ｄ ） 、 １５１．００（ｄ ） 、
１７５．７５（Ｓ ）ＭＡＳＳ； （ｍ／Ｚ） １９１（Ｍ十；１００）、９８（４１）、１１９（５３
）、１２０（２５）１３３（３９）、１３４（４５）、
１４８（３３）、１６２（７１）。
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１６３（３４）、１７６（２１）
旋光度； （ｍ） ＝−１１７，９（ｃ＝２．２．Ｍ
ｅＯＨ）４−アミノコチニンは、コチニンを過酸で酸化
してコチニンーＮ−オキシドとした後、濃硫酸。
ｅＯＨ）４−アミノコチニンは、コチニンを過酸で酸化
してコチニンーＮ−オキシドとした後、濃硫酸。
発煙硝酸でニトロ化し、酢酸中、鉄で還元することによ
り容易に得ることができる。以下た、その製造方法を後
述の製造例にもとづいて詳細に説明する１、 コチニンを、コチ二ノに対し２〜５倍食、望ましくは３
倍量の酢酸に溶解させ、酢酸に対し０．２倍量の３０％
過酸化水素水を加え、７０℃で１〜１０時間、望ましく
は５時間反応させる。反応後減圧下溶媒を留去させ、エ
チルアルコール、メチルアルコール等のアルコールを適
当量加え、過剰の過酸化水素を分解させ、水を加え減圧
下溶媒を留去させる、得られた油状物質に炭酸カリウム
。
り容易に得ることができる。以下た、その製造方法を後
述の製造例にもとづいて詳細に説明する１、 コチニンを、コチ二ノに対し２〜５倍食、望ましくは３
倍量の酢酸に溶解させ、酢酸に対し０．２倍量の３０％
過酸化水素水を加え、７０℃で１〜１０時間、望ましく
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チルアルコール、メチルアルコール等のアルコールを適
当量加え、過剰の過酸化水素を分解させ、水を加え減圧
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。
炭酸す） ＩＪウム等のアルカリを加え中和させ、クロ
ロ７＃ルム、ジクロロメタン等の有機溶媒で抽出し、硫
酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等で乾燥させ、減圧下
溶媒を留去させると、コチニンーＮ−オキシドが収率９
５〜９９チで白色結晶として得られる。
ロ７＃ルム、ジクロロメタン等の有機溶媒で抽出し、硫
酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等で乾燥させ、減圧下
溶媒を留去させると、コチニンーＮ−オキシドが収率９
５〜９９チで白色結晶として得られる。
得うれたコチニンーＮ−オキシドを、それに対し１０〜
２０倍量、望ましくは１２２倍量濃硫酸及び同量の発煙
硝酸に溶解させ、１３０℃で３〜１０時間、望ましくは
５時間反応させる。反応後１反応液を、加えた濃硫酸の
２倍景穆度の氷に注意深く注ぐ。次に、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等のアルカリを加え中和し、クロロフォ
ルム、ジクロロメタン等の有機溶媒で抽出する。抽出液
を硫酸ナトリウム、砕酸マグネシウム等で乾燥させた後
、減圧下溶媒を留去し、少量のクロロ７＃ルムで再結晶
させると、４−ニトロコチニンーＮ−オキシドが収率３
０〜４５％で薄黄色の結晶として得られる。
２０倍量、望ましくは１２２倍量濃硫酸及び同量の発煙
硝酸に溶解させ、１３０℃で３〜１０時間、望ましくは
５時間反応させる。反応後１反応液を、加えた濃硫酸の
２倍景穆度の氷に注意深く注ぐ。次に、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム等のアルカリを加え中和し、クロロフォ
ルム、ジクロロメタン等の有機溶媒で抽出する。抽出液
を硫酸ナトリウム、砕酸マグネシウム等で乾燥させた後
、減圧下溶媒を留去し、少量のクロロ７＃ルムで再結晶
させると、４−ニトロコチニンーＮ−オキシドが収率３
０〜４５％で薄黄色の結晶として得られる。
得うした４−ニトロコチニンーＮ−オキシドを。
それに対し５〜２０倍量、望ましくは８倍量の酢酸に溶
解させ、４−ニトロコチニンーＮ−オキシドに対し１〜
３倍量、望ましくは２倍量の鉄粉を加え、２〜１０時間
、望ましくけ３時間酢酸の沸点で還流させる。反応後、
未反応の鉄粉をろ過し、減圧上酢酸を留去した後、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリで中和し、クロ
ロフォルム。
解させ、４−ニトロコチニンーＮ−オキシドに対し１〜
３倍量、望ましくは２倍量の鉄粉を加え、２〜１０時間
、望ましくけ３時間酢酸の沸点で還流させる。反応後、
未反応の鉄粉をろ過し、減圧上酢酸を留去した後、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリで中和し、クロ
ロフォルム。
ンクロロメタン等の有機溶媒で抽出し、硫酸ナトリウム
、硫酸マグネシウム等で乾燥させ、減圧下溶媒を留去さ
せた後、少量のクロロフォルムで再結晶させると、４−
アミノコチニンが収率４ｏ〜６５チで白色結晶として得
られる・ 以上詳細に説明したように、本発明による製造方法は、
アミン基が位置選択的に４位に導入でき、さらに光学純
度を失なうことなく製１告することがｆｆｉることから
、後で述べるように、コチニンの人工抗原として極めて
重要な特徴である、ピリジ／環、ピロリドン環、さらに
光学活性を維持しているという利点がある。以下にその
製造例を示す（実施例） １００ｍｌ ナスフラスコ中、３．４ｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）のコチニンを、１２ｍ１の酢酸に溶解させ、その溶
液中に３０チ過酸化水素２．４ｍｌを加えて７０℃で５
時間反応させる。反応後、減圧上酢酸を留去しエチルア
ルコールを加え過°剰の過酸化水素を処理し、水を加え
減圧下溶媒を留去し、炭酸カリウムで中和し、クロロフ
ォルムで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を留去し
、コチニンーＮ−オキシドを白色結晶として３．７ｇ（
収率９８チ）得た。
、硫酸マグネシウム等で乾燥させ、減圧下溶媒を留去さ
せた後、少量のクロロフォルムで再結晶させると、４−
アミノコチニンが収率４ｏ〜６５チで白色結晶として得
られる・ 以上詳細に説明したように、本発明による製造方法は、
アミン基が位置選択的に４位に導入でき、さらに光学純
度を失なうことなく製１告することがｆｆｉることから
、後で述べるように、コチニンの人工抗原として極めて
重要な特徴である、ピリジ／環、ピロリドン環、さらに
光学活性を維持しているという利点がある。以下にその
製造例を示す（実施例） １００ｍｌ ナスフラスコ中、３．４ｇ（２０ｍｍｏ
ｌ）のコチニンを、１２ｍ１の酢酸に溶解させ、その溶
液中に３０チ過酸化水素２．４ｍｌを加えて７０℃で５
時間反応させる。反応後、減圧上酢酸を留去しエチルア
ルコールを加え過°剰の過酸化水素を処理し、水を加え
減圧下溶媒を留去し、炭酸カリウムで中和し、クロロフ
ォルムで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を留去し
、コチニンーＮ−オキシドを白色結晶として３．７ｇ（
収率９８チ）得た。
得られ六コチニンーＮ−オキシド３．７，９（１９ｍｍ
ｏ＋）をｌ ＱＱｍ Ｉナス７ラスコ中、濃硫ｆｆ４０
ｍ１．発煙硝酸４９ｍ１に溶解させ１３０℃で５時間反
応させる。反応後、反応液を１００ｍ１の氷に注き゛炭
酸カリウムで中和し、クロロ７ｔルムで抽出し硫酸ナト
リウムで乾燥させ溶媒を留去した後、少量のクロロフォ
ルムで再結晶させ、４−ニトロコチニノーＮ−オキシド
を薄黄色の針状結晶として１．８．！ｉｒ（収至４０％
）得た、 得うｈ タ４−二トロコチニンーＮ−オキシド１、８１
（７，６ｍｍｏ Ｉ ）を１００ｍ１ナス７うｘ＝ｒ
中、酢藪２０ｍ１［溶解させ、鉄粉４ｇを加え３時間還
流させる。反応後、未反応の鉄粉をろ過し、減圧上酢酸
を留去した後、炭酸カリウムで中和し、水酸化鉄をろ別
し、クロロフォルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ 溶媒を減圧下留去した後、少量のクロロフォルムで
再結晶させ、４−アミノコチニンを１．０ ！！（収率
５６％）得た。
ｏ＋）をｌ ＱＱｍ Ｉナス７ラスコ中、濃硫ｆｆ４０
ｍ１．発煙硝酸４９ｍ１に溶解させ１３０℃で５時間反
応させる。反応後、反応液を１００ｍ１の氷に注き゛炭
酸カリウムで中和し、クロロ７ｔルムで抽出し硫酸ナト
リウムで乾燥させ溶媒を留去した後、少量のクロロフォ
ルムで再結晶させ、４−ニトロコチニノーＮ−オキシド
を薄黄色の針状結晶として１．８．！ｉｒ（収至４０％
）得た、 得うｈ タ４−二トロコチニンーＮ−オキシド１、８１
（７，６ｍｍｏ Ｉ ）を１００ｍ１ナス７うｘ＝ｒ
中、酢藪２０ｍ１［溶解させ、鉄粉４ｇを加え３時間還
流させる。反応後、未反応の鉄粉をろ過し、減圧上酢酸
を留去した後、炭酸カリウムで中和し、水酸化鉄をろ別
し、クロロフォルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ 溶媒を減圧下留去した後、少量のクロロフォルムで
再結晶させ、４−アミノコチニンを１．０ ！！（収率
５６％）得た。
（発明の効果）
・１−アミノコチニンは上述したように、カルボキシル
基を有する蛋白質などの高分子化合物とペプチド合成試
薬を用いて結合させることにより、コチニンの人工抗原
として利用することができ、これらの人工抗原は高い抗
体価の抗体を産出せしめる能力がある。すなわち、本発
明の化合物の構造式から明らかなように、これらの人工
抗原は本発明化合物の一級アミノ基において高分子化合
物と結合しているので、コチニンの構造、特にその特徴
であるピリジン環、Ｎ−メチルピロリドン環になんらの
変化を加えることなく、特異性の高い抗体を産出せしめ
る一因となっている。
基を有する蛋白質などの高分子化合物とペプチド合成試
薬を用いて結合させることにより、コチニンの人工抗原
として利用することができ、これらの人工抗原は高い抗
体価の抗体を産出せしめる能力がある。すなわち、本発
明の化合物の構造式から明らかなように、これらの人工
抗原は本発明化合物の一級アミノ基において高分子化合
物と結合しているので、コチニンの構造、特にその特徴
であるピリジン環、Ｎ−メチルピロリドン環になんらの
変化を加えることなく、特異性の高い抗体を産出せしめ
る一因となっている。
さらに、本発明化合物よシ得られた人工抗原が動物体内
に産出させる抗体はキーコチニンに対して特異的に反応
し、ｄ−コチニンとの交叉反応が小さいなど従来知られ
ているコチニンの人工抗原に比し極めてすぐれた利点が
ある。
に産出させる抗体はキーコチニンに対して特異的に反応
し、ｄ−コチニンとの交叉反応が小さいなど従来知られ
ているコチニンの人工抗原に比し極めてすぐれた利点が
ある。
手続補正書（自発）
昭和６０年１月：Ｌ１日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式で表される４−アミノコチニン ▲数式、化学式、表等があります▼ ２ コチニンを過酸で処理しコチニン−Ｎ−オキシドと
した後濃硫酸、発煙硝酸と反応させ、４−ニトロコチニ
ン−Ｎ−オキシドとし、酢酸中、鉄で還元することを特
徴とする４−アミノコチニンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24819184A JPS61126083A (ja) | 1984-11-26 | 1984-11-26 | ４−アミノコチニン及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24819184A JPS61126083A (ja) | 1984-11-26 | 1984-11-26 | ４−アミノコチニン及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61126083A true JPS61126083A (ja) | 1986-06-13 |
| JPH0160468B2 JPH0160468B2 (ja) | 1989-12-22 |
Family
ID=17174556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24819184A Granted JPS61126083A (ja) | 1984-11-26 | 1984-11-26 | ４−アミノコチニン及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61126083A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992012975A1 (en) * | 1991-01-16 | 1992-08-06 | Abbott Laboratories | Haptens, tracers, immunogens and antibodies for immunoassays for cotinine |
-
1984
- 1984-11-26 JP JP24819184A patent/JPS61126083A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992012975A1 (en) * | 1991-01-16 | 1992-08-06 | Abbott Laboratories | Haptens, tracers, immunogens and antibodies for immunoassays for cotinine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0160468B2 (ja) | 1989-12-22 |
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