JPS61126097A - 抗ヘルペス性を有する新規ヌクレオシド誘導体、該誘導体を含む製薬組成物および有効成分の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗ウィルス！１ｍ！組成物、ウィルス増殖を
抑制する方法、上記組成物に有用な新規ヌクレオシド誘
導体およびそれら誘導体のＸ＊方法に係る。

本発明は、特に、式（１） （上記式中、ＲおよびＲ′は、同じであるかまたは異な
っており、水素または随時置換されたアシルまたは好ま
しくは随時置換されたｉｉａもしくは枝分れ鎖アルカノ
イルまたは随時置換されたシクロアルカノイルまたは随
時置換されたアロイルまたは随時置換されたヘテロアロ
イルを表わす）の新規スフレオシド誘導体、ならびにこ
れらの製薬上許容できる酸付加塩に係る。

さらに、本発明は、上記化合物を含んでなる買薬配合物
、それらの抗ウィルス薬としての使用ならびに式（１）
の化合物およびそれらの製薬上許容できる酸付加塩の調
製方法に係る。

５１！！換ウラシル塩基の２′−デオキシヌクレオシド
が非常に優れた生体外および生体内抗ウイルス効果を示
すことは当業で知られている（Ｍｅｔｈ、ａｎＪ　　Ｆ
ｉｎｄ、Ｅｘｐｔｌ、Ｃｌ１ｎ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２，２５３　（１９８０））。

既知のヌクレオシドから、特に（Ｅ）−５−（２−プａ
モビニル）−ウランルー２′−デオキシヌクレオシドが
単純ヘルペス　ウィルス変種に対して有効であった（Ｐ
ｒｏｃ、Ｎａｔ　１．Ａｃａｃｌ。

ＳＣ）、ＵＳＡ　　？６，２９４７　（１９７９））−
これらの化合物が、生体内条件下で非常に速い分解を受
け、生体内で生じるプロセス（β−グリコシド結合が開
裂する）の結果として効力のない化合物に変化すること
も当業において知られている（Ｂｉｏｍｅｄ、Ｂｔｏｃ
ｈｅｎ、Ａｃｔａｖ４２．３５−３８　（１９８３）：
パイオケミカル７ｙ−ｖフロシイ　（Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）３２　　（２３）？
３５８３−３５９０　　（１９８３））。

−ＱＬＭヘルペス　ウィルス変種に対して効果のある上
記化合物についで、生体内条件下での（れら化合物の安
定性を増大せしめ、かくしてそれら化合物の治療活性を
増大せしめるために、系統的化学転位を行った。

上記化合物の２，２′−アンヒドロ誘導体が、５−エチ
ル、５−・ニープロピル−または５−インプａビル−２
，２’　−７ンヒドロー１−β−り一７ラビノ７ラノン
ル　ウラシルの場合について記載されているように、そ
れほど効果がなくすなわち生物学的に効果がないことは
当業において知られている〔ジェー・カルボハイドレイ
ト、ヌクレオシド、ヌクレオチド（Ｊ、Ｃａｒｂｏｈｙ
ｃｌ　−ｒａｔｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃ
−１ｅｏｔ　１ｄｅｓ）６，２９５−３０８（１９７９
））。

本発明によるスフレオシド誘導体は、生体外抗ウイルス
効果において、既知のクラシル誘導体、例えば５−　、
ｃチル−２′−デオキシウリノンもしくは（Ｅ）−５−
（２−ブロモビニル）−２’　−デオキシウリノンと同
じ効果を奏するかまたはより良好な効果を奏するが、こ
れら誘導体は生体内条件下で分解せずかつ本発明の化合
物について行なわれた生体内試験は、それら化合物の毒
性が既知のヌクレオシド誘導体の場合よりもずっと低い
ことを証明した。

式（１）の化合物のうち好ましい抗ウィルス化合物は、
ＲおよびＲ′が互いに独立して、水素または随時置換さ
れた直鎖もしくは枝分れ頻フルカッイルを表わしている
ものならびにそれらの酸付加塩である。

式（１）の化合物のうち最も好ましい抗ウィルス化合物
は、（Ｅ）−５＝　（２−ブロモビニル）−２、２’−
アンヒドロ−１−β−Ｄ−アラビノ７テ／シル　ウラシ
ル、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）　−２、２’−
アンしドロー３′−アセチル−１−β−Ｄ−アラビノ７
ラノシル　ウラシル、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル
）−２，２’−アンヒドロ−３′、５’　−ノアセチル
−１−β−Ｄ−アラビノ７ラノンル　中ラシルおよびこ
れらの酸付加塩である。

上記式（１）において、′直鎖もしくは枝分れ領アルカ
ノイル基“は、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する
直鎖もしくは枝分れ頷アルカノイル基、例えば、ホルミ
ル、７セチル、ブぴピオニル、ｉ−プロピオニル、ブチ
リル、ｉ−ブチリル、バレリル、ｉ−バレリル、カプロ
イル、ピバロイル、ヘプタノイル、オクタノイル基であ
る。

“シクロフル７＞メイル基１は、好ましくは、４〜９４
ｇの炭素原子を有するシクロアルカノイル基、例えば、
シクロヘキサノイル基である。

“アロイル基”は、好ましくは、７〜１１個の炭素原子
を有する７ａイル基、例えば、ベンゾイルまたはす７ト
イル基である。

鶴ヘテロ７０イル基”は、好ましくは、４〜１１個の炭
素原子とヘテロ原子としての酸素、硫黄および／または
窒素原子とを有する７０イル基、例えば、７０イル、ニ
コチノイルまたはイソニコチノイル基である。

上記基は、好ましくはアルキル基およびアリール基の群
から選ばれた１〜３個の置換基によって置換されていて
もよい。

７アルキル基”は、好ましくは、１〜６個の炭Ｘ原子を
有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル
、ｉ−プロピル、エチル、ｉ−２チル、ペンチル、ｉ−
ペンチル、ヘキシルまたはｉ−ヘキシル基である。

“アリール基”は、好ましくは、６〜１０（１の炭；１
原子を有するアリール基、例えば、フェニルまたはす７
チル基である。

上記した置換基のうち最も好ましい置換基はメチルまた
はフェニルである。

治療に都合よく使用することのできる式（１）の化合物
の塩には、乳酸、酢酸、リンゴａ！またはｐ　−）ルエ
ンスルホン酸のような有機酸の生理的に許容できる塩な
らびに塩酸または硫酸のような鉱酸の生理的に許容でき
る塩が含まれる。

式（１）（式中、ＲおよびＲ′は相互に独立して、水素
または遮断基（ｂｌｏｃｋｉｎｇｇｒｏｕｐ）であるが
、ただしＲおよびＲ′の少なくとも１つは遮断基を表わ
す）の新規化合物は、式（１）の抗ウィルス化合物をｌ
ｌ製するための有用な中間体である。・ 上記式において、ｉ！ｃＷＲ基は、有機化学で用いられ
るいずれかの遮断基であって、（Ｅ）−５−（２−ブロ
モビニル）−２，２′−アンヒドロ−１−β−Ｄ−アラ
ビ／７うエチル　ウラシル構造を害することなく裂開せ
しめ得るものであることができる。

好ましい遮断基は（４−メトキシ−トリ７エ二ル）−メ
チル基である。

式（１）の化合物は、式（「）、 ロ ー１ＬＩ　　　ＵＨ の化合物を、式（ＩＩＩ） （上記式中、Ｒは上記定義と同じである）の化合物と反
応せしめ、その後、所菫により、かくして得られた化合
物を式（ＩＶ）、 Ｙ　−ＣＩ　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）または式
（Ｖ） （上記式中、Ｙは、水素を除いて、ＲまたはＲ′につい
て定義したのと同じ意義を有する）の７シル化剤で７ン
ル化し、脱アシル化し、そして再び７シル化することに
よって調製することが可能である。

式（１）（式中、Ｒ＝Ｒ’　＝ｌｌ）の化合物の調製の
ためには、 （ａ）ＲおよびＲ′が同じかまたは異なっておりかつア
シル基を表わす式（＋）の化合物をナトリフム　メチラ
ートで脱アシル化し、または（１：、）　ＲおよびＲ′
の１つが７シル基であり、他方が保護基である式（１）
の化合物をナトリウム　メチラートで脱アシル化し、そ
の後保護基を裂開する。

ＲおよびＲ′の両方がアシル基を表わす式（Ｉ）の化合
物の調製のためには、 （ａ）Ｒ’が水素でありかつＲがアシルである式（１）
の化合物を式（ｆｆ）または（■）（式中、Ｙは上記定
義の通りである）の化合物で７シル化し、または （）））式（Ｉｔ）の化合物を式（［［［）　　（式中
、Ｒは上記定義の通りである）の化合物と反応させ、次
いでか（して得られた式（１）の化合物を式（■）また
は（■）（式中、Ｙは上記定義の通りである）の化合物
と反応させ、または （ｃ）Ｒおよびｌじの１つが、水素を表わしかつ他ノｊ
がアシル基を表わす式（１）の化合物を式（■）または
（■）（式中、Ｙは上記定義の通りである）の化合物で
７シル化する。

Ｒが水素を表わしかつＲ′が７ンル基を表わす式（ｆ）
の化合物の調製のためには、（ａ）ＲおよびＲ′の両方
が７シル基を表わす式（１）の化合物をメタノール性ア
ンモニアで処理するか、または （１＝、）　Ｒが保護基を表わしかつＲ′がアシル基を
表わす式（１）の化合物から、保護基を除去する。

Ｒがアシル基を表わしかつＲ′が水素を表わす式（Ｈの
化合物の調製のためには、 （ａ）式（■）の化合物を式（■）（式中、Ｒは上記定
義の通りである）の化合物と反応させるか、または （１：Ｉ）　Ｒがアシル基を表わしかつＲ′が保護基を
表わす式（１）の化合物から、保護基を除去す上記反応
は次のような反応スキーム（ｒｃ−ａｃｔｉｏｎ　　ｓ
ｃｈｅｍｅ）によって　図示される。

反応スキーム　１ （［［）　十（ＩＩＩ） Ｒ’＝Ｈ Ｒ＝Ｒ’＝アシル　　　　　Ｒ’＝遮断基Ｒ’＝７ンル Ｒ＝７シル 反応の完了後、遊離塩基の形で得られた式（１）の化合
物を、所望により、９に薬上許容できる酸付加塩に転位
せしめ為か、またはｎ離塩基を塩から遊離せしめる。

生成物は、それ自体既知の方法、例えば溶媒抽出、溶媒
蒸発等によって、反応混合物から分離することができる
。に生ｒＲ物は、それ自体既知の方法、例えば、再結晶
法、クロマトグラフィ法またはｊｉｌＩｔＡの方法によ
りで、さらに精製することができる。

以下述べる種々の生物学的ｖＬ験の結果は、本発明の化
合物には種々のウィルス変種を抑制する性質があること
を証明している。

試験には、２種の単純ヘルプス　ウィルス変種を用いた
１国際的な文献中では、ＨＶＳ−１は“ＨＩＬ”と祢３
れ、ＨＶＳ−２は”ＮＡＨ”　と称されでいる。これら
の１回の増殖時開は２４〜２６時間であり、ＴＣＩＤｓ
ｏ値は１０６であった。

上記ウィルスを、二倍性染色体の＃ｌａ茅Ｊ１１＆培−
ｊ！物上で培養せしめた。ｌ＃たに単離した細胞を液体
窒素中に貯蔵し、試験にはその融解＃ＩＩ！を用いた。

ニルもの細胞上で、ＨＶ、　Ｓ−１およびＨＶＳ−２の
両方が容器に増殖し得る。ｌａ胞培養物中にマイコプフ
ズマは観測されなかった。

豚の胃ムチンの１０％水溶液、ｌ０ＮＥ／−のペニシリ
ンおよび１００ｗＩ！／ｄのスＹレプトマイシンを補っ
た７−ルス塩（Ｅａｒｌｅｓ　　５ａｌｔｓ）を含む最
小必須イーグル（ＭｉｎミｍａｔＥｓｓｅｎｔ　ｉａｌ
　　Ｅａｇｌ　＊ＭＥＭ＊　ＧＩＢＣＯ）を、試験にお
ける培養プロス（ｃｕｌ−ｔｕｒｅ　　ｂｒｏｔｈ）（
ｐＨ＝７．４）として用いた。

＃Ｉｙｌ＆の若い、はとんど融合性の培養物（ｃｏｎ−
ｆｌｕｅｎｔ　　ｃｕｌｔｕｒｅ）を、極めてゆっくり
と増殖することができたウィルス（ＴＣＩＤ。

＝　０．０１　）で感染させた。ウィルスを吸収せしめ
た（３７°Ｃにおいて２時間）後、吸着されなかったウ
ィルスを細胞培養物から流し出し、新しい培養プロスを
細胞培養物上に適用した。

７５％細胞変性効果がａｍされ得た時、細胞を３回、順
次凍結、融解せしめた。破壊された細胞小片を遠心分離
（１５分、３０．０００回転／分）によって除去した。

ウィルスＳ濁物は一７０℃で貯蔵され、使用に供される
。

上記プロスを用いる標準微量希釈法（コンフス、セオド
ール、ビー（Ｃｏｎｒａｔｈ、Ｔｈｅｏ−ｄｏｒｅ、Ｂ
、））によるハンドブック　オプマイクロタイター　プ
ロセデエアーズ（Ｈａ　ｎ　ｃｉ−１）ｏｏｋ　　ｏｆ
　　Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ　　Ｐｒｏ−ｃｅｃ（ｕｒｅ
ｇ）、１９７２、グイナテツク　コーボレーシタン、ケ
ンブリック、マサチェーセツツ（Ｄｙｎａｔｅｃｈ　　
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ＋Ｃａｍｂｒｉｃ１ｇｅ、Ｍａ
ｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）］を用いて５０％ｍｍ培養物
感染置物（ｔｉｓｓｕｅｃｕｌｔｕｒｅ　　１ｎｆｅｃ
ｔｉｖｅ　　ｃｏｏ−８ｉ　ｓ％ＴＣＩ　Ｄｓｏ）を測
定した。この値は、接！ＩＩｉされた細胞＠置物の５０
％を感染せしめることができるウィルスの量を意味して
いる。

本発明の化合物の効力を、ウィルスのＴＣｒ　Ｄ５゜値
に及ぼす影響に基づいて測定した。希釈したつィルス患
濁液を３７°Ｃの温度で２時間ｌ！１鞄培養物に吸収せ
しめた。未＠着ウィルスは、リン酸塩で４Ｎ衝した塩水
（ＰＢＳ、ｐＨ＝２．４）ｔ’ｎ浄して除去した。かく
しで感染された細胞培養物に、種々の濃度で本発明の化
合物を含んでなる新規培養プロスを適用した。

各試験を繰返して４回の反復試験を行った。＃Ｉ胞培豊
物は、未処理の感染細胞培養物において最大ＴＣＩＤＳ
Ｏ値が得られるまで、インキユベーシヨンされた。

ウィルスのＴＣＩＤｓ。値を１対敗単位だけ減少するこ
とのできる最小の有効成分濃度を測定した。

このデータは、化合物の効力を充分特全プけることがで
きかつ化合物を相互に比較することを可能にする。かく
して得られたデータを表Ｉにまとめ森−ｆ 化合物の最小卯制濃度（〜／、ｄ） ヘルペス脳炎を＃種したネズミについて、本発明の化合
物の生体内抗ウイルス効力を測定した。

実験には、体［１８，のパルプ（Ｂａｌｂ）／Ｃネズミ
を用いた。

ウィルス６６７と祢するウィルス（ＭＥＭ培豊プａス０
．０５ｄｔ’希釈された）の１０２１Ｄｓ。投与量で、
麻酔せずに、ネズミを大脳内（ｉ、Ｃ，）感染せしめた
。

ネズミにおけるウィルス６６７のＩＤ５ｏ値は１０’　
／Ｑ、ｉｄである。対象ネズミは培養プロスのみを用い
で処理した。ネズミには、感染の当日および感染後各日
に再度、試験化合物１４０η／ムを腹腔内投与せしめた
（　０．２　ｄ、１日１回）。

有効成分は生理食塩水に溶解され、対照群は生理食塩水
のみで処Ｊ！！！された。比較化合物として、既知の（
Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’　−デオキシ−
ウリノンを用いた。（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）
−２′−デオキシ−ツリノンの有効投与量は１４０η／
ムであることが従来技術〔アンチバイラル　リサーチ　
ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ）、２，２５５　
（１９８３））によって教示されているので、試験化合
物は同じ投与量で用いた。

かくして得られたデータを表■にまとめる。

及−１ ２５１５５１５５１５５／ｓ ３　　　　　５１５　５１５　　Ｓ１５　５１５ウラシ
ル 感染していない細胞培養物に対する化合物の毒性もまた
毎日測定した。その結果を処理していない細胞培養物の
データと比較した１本発明の化合物は投与量では毒性が
なかったことが確証され得た。

本発明の抗ウィルス薬は、活性薬物と生体内の薬物の作
用点との接触が生じろような手段で投与することができ
る。該ウィルス薬は、個々の治療薬としてまたは治療薬
の組合せとして、薬剤に関連して使用するために利用可
能な通常の手段で投与することができろ。該抗ウィルス
薬は、単独で投与することができるが、一般には、所定
の投与ルートおよｃ／１ｆＸ準の製薬上のブラクチスに
基づいて選ばれた製薬上のキャリヤーと共に投与される
。

投与量は、勿論、特定の薬およびその作用様式の薬力学
特性ならびに投与ルート：レシピエント（ｒｅｃｔｐ＋
ｅｎｔ）の年令、健康および体重；症状の性質および程
度、同時に効く治療の種類、治療の頻度ならびに所望の
効果のような既知の７Ｔクターに依って変化する６通常
、活性成分の１日量は体重１ｋＪ！当たり約１００〜５
（１０，であり、１日２〜４回の分割量でまたは持続放
出形で投与することができる。これらの薬はまた、非経
口的に投与してもよい。

製薬岨或物において、有効成分は通常、岨戊物の全重量
基準で約０．５〜９５重量％の量で存在する。

有効成分は、カプセル剤、錠剤、散剤等のような固形の
剤形でまたはエレキシル剤、シロップ剤、懸濁剤等のよ
うな液体の剤形で経口的に投与することができる。また
、無菌の液体の剤形で非経口的に投与することもできる
。

ゼラチン　カプセル剤は、活性成分と、乳糖、蔗糖、マ
ンニトール、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マ
グネシウム、ステ７りン酸等のような粉末キャリヤーと
を含んでいる。同様の賦形剤を用いて、圧縮錠剤を造る
ことができろ。錠剤９よりカプセル剤は両方とも、持続
放出性製品として製造され、一定期間にわたって連続的
投薬放出をなすことが可能である。圧縮錠剤は、砂糖で
波覆しまたはフィルムで被覆して、不快な味をマスキン
グしかつ錠剤を雰囲気から保護することができ、あるい
は胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶性被膜で被覆す
ることができる。

経口投与のための液体の剤形には、患者に服用し易くす
るために、着色剤お上び肩昧剤が含まれ得る。

非経口投与用溶液に遇したキャリヤーには、一般に、水
、過当な油、塩水、デキストロース（グルコース）およ
び類似糖の水溶液ならびにプロピレン　グリコールおよ
びポリエチレン　グリコールのようなグリコール等があ
る。非経口投与のための溶液には、好ましくは有効成分
の水溶性塩、適当な安定化剤および必要ならば緩衝剤物
質が含まれる。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ムまたはアスコルビン酸のような酸化防止剤が適当な安
定化剤であり、これらは単独で用いられまたは併用され
る。クエン酸、クエン酸の塩およびＥＤＴＡ　　ナトリ
ウムもまた使用される。さらに、非経口投与用溶液には
、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパ
ラベンおよびクロロブタノールのような保存剤が含まれ
得る。

適当な９１′ａ上のキャリヤーは、この分野における標
準の参照テキストであるレミントンズ　７フーマセウチ
カル　サイエンスズ、エイ、オソル（Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ−ｔｉｃａｌ　　５ｃｉ
ｅｎｃｅｓ＋Ａ、Ｏｓｏ＋）に記載されている。

本発明による化合物およびそれら化合物の調製法を、以
下の非制限的実施例により説明する。

χＪＪＬＬ （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）　−２、２″−アン
ヒドロ−３′−〇−アセチル−１−β−り一７ラビノ７
う７シル　ウラシル　塩酸塩の調製（Ｅ）−５−（２−
ブロモビニル）−ウリノン２５Ｆ！（０，０７１モル）
を乾燥７セトニトリル２５０ｄ中に懸濁させ、その後７
七チルサリチル酸クロライド３５．５　、　（０，１７
９モル）を加え、反応混合物を５０〜６０℃の外部温度
で１０分間撹拌した。１０分後、鮮明な澄んだ溶液が得
られた。外部からの加熱をやめ、反応混合物を室温でさ
らに１時間撹拌した。１５〜２０分後、結晶が沈澱した
。結晶を炉別し、次いで四肢を５０゛Ｃで外部からの加
熱によって濃縮した。残留シロップなエーテル１００ｄ
″ｔ’ａｉかく分散しくｔ　ｒ　ｉ　ｔ　−ｕｒａｔｅ
）、かくして得られた結晶を炉別し、エーテル２０ｄ で洗浄した。

粗生成物の重量は２５２であり、融点は１２０〜１３０
°Ｃであった。粗生成物を、塩ｆｉ２〜３％を含んでな
るメタノール５０ｗＡに溶解し、必要な場合には枦遇し
そして５倍量のエーテルで飽和せしめる。かくして得ら
れた生成物を冷却装置内に一晩ｔｌ装置し、析出した結
晶を炉別し、乾燥した。

かくしで、目的化合物の塩酸塩が得られ、収量＝２０〜
２２１（収率ニア４〜８１％）、融点：　−１５２〜１
５５℃であった。

元素分析： 計算値（％）　　　実測値（％） Ｃ３５，５３３５，３５ Ｈ３，７６４゜１Ｏ Ｎ　　　　　　７．６８　　　　　・　　７．５０８ｒ
　　　　２１３２　　　　　２１．６２ＣＩ　　　　　
　９．４６　　　−　　９．５０Ｘ１男」工 （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２，２’−アンヒ
ドロ−３′　、５’　−ノー〇−アセチル−１−β−Ｄ
−アラビノ７ラノシル　ウラシルのｇＳ（実施例１に従
って得られた粗生成物７ＦＩに、無水酢［４０ｉｌ、ト
リエチル　アミン２−お上ゾル−ツメチルアミノ　ピリ
ジン触媒２０ｔＩ！を加えた。

物質の大部分は直ちに溶解した１反応混合物を一晩装置
Ｌ、＋ｙ＞ｔ＆５０−６０’Ｃの温度で真空ｌ５Ｊｌｉ
！せしめた。残留シロップをクロロホルム５０ｄに溶か
し、炭酸水素カリウムの飽和水溶液２０ｄで２回抽出し
た。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
乾燥剤を除去後真空蒸発せしめた。残留結晶質生成物を
エタノールから再結晶した。収量：５〜５．５１Ｆ（収
率：６４〜７０％）、融点＝１７７℃ 元素分析： 計算値（％）ｙ！、測値（％） Ｃ４３，２８４３，５４ Ｈ３，８４，１ Ｎ　　　　　　６．７３　　　　　　６．７９Ｂｒ　　
　　１９．１９　　　　　１９．２０に嵐涯よ （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）　−２、２’−アン
ヒドロ−１−β−Ｄ−７ラビノ７ラノンルウラシルの調
製 実施例１で得られた粗生成物１０３に、０．５　Ｍナト
リウム　メチラー）１００ｄを加えた。鮮明な、澄んだ
溶液が得られ、二りを室温で３時間放置した。溶液にグ
ラエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０Ｈ”ｌｌｌ脂を加えて溶
液を中性にし、その後樹肥を枦遇して取り除き、洗浄し
、混合物を５０℃の温度で真空蒸発せしめた。結晶質生
成物を水から再結晶せしめた。

収量：５〜６ｙ（収率：６３〜７９％）、融点＝１９３
℃ 元素分析： 計算値（％）　　　実測値（％） Ｃ３９，６６３９，８０ Ｈ３，３３４，１ Ｎ　　　　　　８，６０　　　　　　８．５９Ｂｒ　　
　　２３，９９　　　　　２４．００Ｘ海１土 （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）　−２、２′−アン
ヒドロ−３′　−〇−プロピオニルー１−β−Ｄ−アラ
ビア７う／シル　ウラシルの調製（Ｅ）−５−（２−ブ
ロモビニル）−ウリノン３．４９１！　（１０ミリモル
）を乾燥７セトニトリル３０ｄ中に懸濁させ、次いで、
プロピオニル　サリチル酸クロライド６．３８ｇ（３０
ミリモル）を加え、反応混合物を５０〜６０℃の温度で
１ｏ分間撹拌した。１０分後、鮮明な、澄んだ溶液が得
られた０次いで、外部からの加熱をやめ、溶液を室温で
さらに１時間撹拌した。かくして得られた生成物を５０
℃の温度で真空濃縮せしめた。残分に乾燥メタノール２
０ｄを加え、蒸発を繰返して、過剰量の酸クロライドを
分解せしめた。残留シロンプにエーテル１００ｄを加え
、この溶液を室温で２時間攪拌した。かくして、Ｆ別し
かつ乾燥すると、目的化合物の塩酸塩が得られた。粗生
成物の重量は３．であり、融点＝１５０〜１６０℃であ
った。

上記したようにして得られた粗生成物をメタノール１０
〜２０Ｗｉ中に溶解し、そして溶液のｐＨが５に１１９
２Ｆされるまで（ｐＨｉｌ１節は支持薬試験紙によって
なされる）、ナトリフムメチラートを加えた。かくして
得られた溶液を真空蒸発せしめ、残分を酢酸エチル２０
−に溶解した。沈澱を炉別゛し、酢酸エチル５ｄで２回
洗浄し、次いで、合わせた溶液を５０℃の外部からの温
度で真空濃縮した。かくして得られた残分をエタ／−ル
５ｄに溶解し、室温で放置した。目的生成物はゆっ（ワ
と晶出した０次の日に、これを炉別し、乾燥せしめた。

収ｔ：　２，５　ｙ　（＠率：　８４．４３％）、融点
：１９１〜１９２℃ Ｒｆ＝０．５６（酢酸エチルとメタノールとの９５：５
Ｆ＃、介物中） 元素分析（Ｃ＋４Ｈ＋５ＢｒＮ２０ｓ　：　Ｍｗ＝　３
８７．１９　）　：計算値（％）　　　笑側値（％） Ｃ４３，４２４３，１３ Ｈ３，９０４，０３ Ｎ　　　　　’　７．２３　　　　　　７．００Ｂｒ　
　　　２０．６３　　　　　２０，４０【１涯１ユｉ。

適当な出発物質を用いて、実施例１〜４記載の方法に従
って、表■に要約された新規化合物を調製した。

Ｘ農、ｆＬＬＬ （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）　−２、２’−アン
ヒドロ−５’　−（４−メトキシトリ７ヱニルメチル）
−１−β−Ｄ−アラビ／７ラノンルウラシルの調製 （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）　−２、２’−アン
ヒドロ−１−β−Ｄ−アラビア７ラノシルクラシル３．
３１ｇ（１０ミリモル）を乾燥ピリノン２０ｄ１こ溶解
し、次いで４−メトキントリフェニルメチル　クロライ
ド３．１２１Ｆ（１１，４ミリモル）を撹拌下添加した
。溶液を室温で２０ｖ！閏攪拌し、太いで蒸発乾固させ
た。残分をクロロホルムに溶解し、水で抽出した。乾燥
後、有機相を蒸発させ、その後メタノール中に溶解し、
シリカデル約２０ｇ上で減圧蒸留によって乾燥せしめた
。

シリカゾル上にかくして適用された物質はシリカゾルカ
ラムに層状に積み重なっており、この物質を酢酸エチル
と石油エーテルとの８〜２混合物、次いで酢酸エチルと
メタノールとの８：２混合物で溶出せしめた。所望生成
物を含む画分を蒸発とせ、生成物をシクロヘキサンとメ
タノールとの混合物から晶出させた。

収量：２．５〜２．８ｇ（Ｉｊ！Ｌ率：８０〜９０％）
、融ｉ、：１２１℃。

元素分析 計算値（％）　　　実測位（％） Ｃ６１，７６２，２ Ｈ４，５１４，３９ Ｎ　　　　　　４．６４　　　　　　４．８０［ （Ｅ）　−５−（２−ブロモビニル）　−２、２’−ア
ンヒドロ−３′−〇−アシルー１−β−り一７ラビノ７
うエチル　ウラシル類の調製５’　−（４−７トキシト
リフエニル／チル）−２，２′−アンヒドロ−（Ｅ）−
５−（２−ブロモビニル）ウリノン　３゜０１Ｆ（５ミ
リモル）を乾燥ビリノン１０ｄ中に溶解し、その後、適
当なカルボン酸クロライド１１ミリモルを、撹拌下かつ
水冷下、滴加した０反応混合物を一夜撹拌し、その後メ
タノール５０ｄを加えた。ｆＩ液を真空蒸発せしめ、次
いで残分をクロロホルムに溶解し、そして水５ｄで３回
抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空蒸発乾固せしめた。残分を８０％酢酸＋５０−に溶解
し、室温で４時間放置した。均質の溶液を蒸発乾固せし
めた。残分をクロロホルムを加えて晶出せしめ、結晶を
炉別し、クロロホルムで洗った。収量：所望生成物の２
．５〜４ミリモル（ＥＩＩ率＝５０〜８０％）。

Ｘ１１」」− （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル＞　−２９２’−アン
ヒドロ−３′　−ベンゾイル−１−β−り一アラビノ７
ラノシル　ツラシルの調製 ５’−（４−メトキシトリフェニルメチル）−２，２′
−アンヒドロ−（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウリ
ノン３．０２ｇ（５ミリモル）を乾燥ピリジン１〇−中
に溶解し、ベンゾイル　クロ２イド１．２８ｄ（１１ミ
リモル）を撹拌下かつ水冷下、溶液に滴加した０反応混
合物を室温で一夜撹拌し、次いで、メタ／−ル５０ｄを
導入した。

溶液を真空蒸発せしめ、残分をクロロホルムに溶解し、
水で３回抽出した。有機相を蒸発乾固し、固形残分を、
８０％酢酸１５０ｄ中に、撹拌下溶解せしめた。４時間
後、反応混合物を真空蒸発せしめ、水全量を、エタノー
ルとの共沸蒸留を繰返すことによって除去した。残分を
クロロホルムから晶出せしめ、生成物を炉別し、乾燥せ
しめた。

収ｉ１：１．６（収率ニア５％）、融息：２４０〜２４
１℃ Ｒｆ＝０．５０（酢酸エチルとメタノールとの９５：５
混合物中） 元素分析 一計算値（％）　　　実測値（％） Ｃ４９゜６７　　　　　４９．７８ Ｈ３，４７３，３８ Ｎ　　　　　　６，４４　　　　　　６．４１上記した
方法に従って、実施例６〜１０に上る化合物を調製した
。得られた化合物の物理定数は、麦■記載のもあと同じ
であったが、収率は次の通りであった。

化合物　　　　　　収率（％） Ｘ庫１」」ニニＬ灸 （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）　−２、２’−アン
ヒドロ−５″　−０−アンルー１−β−Ｄ−アラビ／７
ラノンル　ウランル類のａｇｌ（Ｅ）−５−（２−ブロ
モビニル）　−２、２’−アンヒドロ−３′，５′　−
ノー〇−アシルー１−β−Ｄ−７ラビ７７ラノンル　ウ
ラシル１０ミリモルをメタノール性水酸化アンモニウム
溶液（メタノールを０℃の温度でアンモニアで飽和せし
め、使用前にそのアンモニア濃度の１／１ｏに希釈した
）１００ｄ中に溶解した６反応混合物を入れかつコルク
で密閉したフラスコを室温で１０〜２０分間放置し、次
いで蒸発乾固せしめた。かくして得られた固形生成物を
メタノールから再結晶した。

生成物の化学構造をＮＭＲ分光学により実証し、該生成
物の純度を融、αの測定によりかつ薄層クロマトグラフ
ィにより照査した。ＴＬＣ分析は、溶出液としてベンゼ
ンとメタノールとの９＝１１昆合物を用いて、ンリカデ
ル層で行ない、スポットを紫外線で検出した。

かくして得られた（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）＝
２．２’　−７ンヒドロー５′−〇−アシルー１−β−
Ｄ−アラビノ７う７シル　７２シル薙の物理定数および
収率を表■に示す。

実施例１７〜２９ （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル”）　−２、２’−ア
ンヒドロ−３’、Ｓ’　−ジー〇−アシルー１−β−Ｄ
−アラビノフラノシル　ウラシル誘導体の調製 １、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２゜２′−ア
ンヒドロ−１−β−Ｄ−７ラビ／７う／シル　ウラシル
をアシル化することによる（Ｅ）−５−（２−ブロモビ
ニル）　−２、２’−アンヒドロ−３’−０−７シルー
１−β−Ｄ−アラビノ７ラノシル　ウラシル類の５１１
製　　　　　　１ａ）酸無水物によるアシル化 （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）　−２、２’−アン
ヒドロ−１−β−Ｄ−７２と７７う／シルウラシル１ミ
リモルに、適当な酸無水物（ｊｌｌ［氷酢酸、無水プロ
ピオン酸等）の５ミリモル、トリエチルアミン０．２ｄ
および４−ノ／チｌし７ミノビリツン触媒４〜５■を加
え、その後反応混合物を水分を排除して６０〜８０℃に
加熱した。Ｕ明な澄んだ溶液が得られ、これを室温で放
置した。

０．５時間後、結晶が沈澱し始めた。５〜６時間後、酬
（しで得られた結晶を戸別し、少量のエーテルで洗った
。＠生成物をアルコールから再結晶した。

し）酸クロライドによるアシル化 （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）　−２、２’−アン
ヒドロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルワラシル１ミ
リモルに、乾燥ピリジン３−およ１過当な酸クロライド
２．５ミリモルを加えた０反δ混合物を水分を排除して
６０〜８０℃の温度に１熱した。鮮明な、澄んだ溶液が
得られた。約１寺間後、最初の結晶が現われた。約３〜
４時間後、を澱した結晶を戸別し、その後少量の冷エタ
ノ−ｐしで洗い、エタノールまたはツノチル　ホルムア
ミドから再結晶した。

２、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２゜２′−ア
ンヒトｏ−３’　−ｏ−アシル−１−β−Ｄ−アラとノ
フラノシル　ウラシルを７シル化することによる目的化
合物の調製 ｌ）酸無水物によるアシル化 低級カルボン酸無水物を用いて、上記１．ａ）の方法に
従って、７ンル化を行なりな。

）））ＰＩ＆クロライドに上る７シル化上記１．ｂ）の
方法を行なった。ただし、出発化合物１ミリモル当たり
で計算して、酸クロライド２．５ミリモルの代りに酸ク
ロライド１．２５ミリモルを加えた。

上記方法に従って調製した化合物、それら化合物の物理
定数、収率、元素分析データおよびその方法で用いた出
発物質を表Ｖにまとめて示す。

本発明の化合物の投与の有用な製薬上の剤形を次のよう
に説明することができる。

ＬＬＬ　　　　　　　　　　　　　　　１錠当りキャリ
ヤー　　　　　　　　　　適ｊｌ（ｑ、ｓ、）館１エ　
　　　　　　　　　　　　　１錠当ワキャリャー　　　
　　　　　　　適　　量に肚１　　　　　　　　　　　
　　１錠当りキャリヤー　　　　　　　　　　適　　量
ｐニゲーｅ／ｌ仏師−１カプセル当リ アスコルビン酸ナトリウム　　　　３０ｙキヤリヤー　
　　　　　　　　　適　　量点滴薬　ｄｒｏｐＳ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中、ＲおよびＲ′は、同じであるかまたは異な
   つており、水素または随時置換されたアシルまたは好ま
   しくは随時置換された直鎖もしくは枝分れ鎖アルカノイ
   ルまたは随時置換されたシクロアルカノイルまたは随時
   置換されたアロイルまたは随時置換されたヘテロアロイ
   ルを表わす） で示される化合物およびその製薬上許容できる酸付加塩
   。
2. （２）ＲおよびＲ′が、同じであるかまたは異なつてお
   り、水素または１〜８個の炭素原子を有する随時置換さ
   れた直鎖もしくは枝分れ鎖アルカノイルまたは４〜９個
   の炭素原子を有する随時置換されたシクロアルカノイル
   または７〜１１個の炭素原子を有する随時置換されたア
   ロイルまたは４〜１１個の炭素原子とヘテロ原子として
   １個もしくは２個の酸素、硫黄、および／もしくは窒素
   原子とを有するヘテロアロイル基を表わしている、特許
   請求の範囲第（１）項に記載の式（ I ）で示される化
   合物およびその製薬上許容できる酸付加塩。
3. （３）ＲおよびＲ′が、同じであるかまたは異なつてお
   り、水素または１〜４個の炭素原子を有する随時置換さ
   れた直鎖もしくは枝分れ鎖アルカノイルを表わしている
   特許請求の範囲第（１）項に記載の式（ I ）で示され
   る化合物およびその製薬上許容できる酸付加塩。
4. （４）随時存在する置換基がアルキルおよび／またはア
   リール基である特許請求の範囲第（１）〜（３）項のい
   ずれか１項に記載の式（ I ）で示される化合物。
5. （５）随時存在する置換基が１〜６個の炭素原子を有す
   るアルキルおよび／または６〜１０個の炭素原子を有す
   る炭素環式アリールである特許請求の範囲第（１）〜（
   ４）項のいずれか１項に記載の式（１）に示される化合
   物。
6. （６）（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２，２′−
   アンヒドロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルウラシル
   、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２，２′−アン
   ヒドロ−３′−アセチル−１−β−Ｄ−アラビノフラノ
   シルウラシル、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２
   ，２′−アンヒドロ−３′，５′−ジアセチル−１−β
   −Ｄ−アラビノフラノシルウラシルおよびこれらの製薬
   上許容できる酸付加塩からなる群から選ばれた化合物。
7. （７）ＲおよびＲ′が、同じであるかまたは異なり、そ
   して、水素または適当な遮断器を表わし、ただし、Ｒお
   よびＲ′の少なくとも１つが封鎖基である、特許請求の
   範囲第（１）項に記載の式（ I ）で示される化合物。
8. （８）ＲおよびＲ′が、同じであるかまたは異なつてお
   り、水素または（４−メトキシトリフエニル）−メチル
   を表わし、ただし、ＲおよびＲ′の少なくとも１つが（
   ４−メトキシトリフエニル）−メチルである、特許請求
   の範囲第（１）項に記載の式（ I ）で示される化合物
   。
9. （９）式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中、ＲおよびＲ′は、同じであるかまたは異な
   つており、水素または随時置換されたアシルまたは好ま
   しくは随時置換された直鎖もしくは枝分れ鎖アルカノイ
   ルまたは随時置換されたシクロアルカノイルまたは随時
   置換されたアロイルまたは随時置換されたヘテロアロイ
   ルを表わす） で示される化合物およびその製薬上許容できる酸付加塩
   の調製方法であつて、 式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物を、式（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上記式中、Ｒは上記のものと同じである）で示される
   化合物と反応させ、その後随時、次の反応、 ａ）式（ I ）（ただし、ＲおよびＲ′の少なくとも１
   つは水素である）で示される化合物を、式（IV）、 Ｙ−Ｃｌ（IV） または式（Ｖ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （上記式中、Ｙは、水素を除いて、ＲおよびＲ′につい
   て規定したものと同じ意味を有する）で示される化合物
   でアシル化すること、ｂ）式（ I ）（ただし、Ｒおよ
   びＲ′の少なくとも１つはアシルを表わす）で示される
   化合物を、メタノール性アンモニアまたはナトリウムメ
   チラートで脱アシル化すること、 ｃ）式（ I ）（ただし、ＲおよびＲ′は共に水素原子
   を表わす）で示される化合物に封鎖基を導入し、かくし
   て得られた化合物を式 （IV）または（Ｖ）で示されるアシル化剤でアシル化し
   、かくして得られた化合物を脱アシル化することの１種
   以上を行ない、そして遊離塩基の形で得られた式（ I
   ）で示され る化合物を製薬上許容できる酸付加塩に転位させまたは
   その塩から該遊離塩基を遊離させることを特徴とする調
   製方法。
10. （１０）特許請求の範囲第（１）〜（６）項のいずれか
    で定義されたような式（ I ）で示される化合物の少な
    くとも１種の適当な製薬上のキャリヤーとから本質にな
    る抗ウィルス製薬組成物。
11. （１１）特許請求の範囲第（１）〜（６）項のいずれか
    で定義されたような式（ I ）で示される化合物の少な
    くとも１種の過当量を投与してなるウィルス感染を抑制
    する方法。