JPS6113478B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はセフアロスポリン化合物の改良された
製造法に関する。さらに詳細には本発明はセフア
ロスポリン核の７位にα−アミノアセトアミド置
換基を有するセフアロスポリン類の改良製造法を
提供する。 α−アミノアセトアミド置換基を有する多くの
セフアロスポリン抗生物質は既知である（たとえ
ば英国特許第985747、1174335、1265315、
1276314、1283811、1284227および1288282号各明
細書を参照されたい）。これらおよびその他の多
くの特許明細書に開示されている該既知化合物は
一般式： 〔ただし式中R¹は水素、ヒドロキシ、アシルオキ
シまたはヘテロ環状チオ基のようなチオ置換基で
あり；R²は水素またはカルボン酸保護基であ
り；Ｒは

【式】（ただしR³は部分的 にまたは完全に不飽和な環状ヒドロカルビル基ま
たはヘテロ環状基である）で表わされる基であ
る〕で示されうる。上記の化合物は次のようにし
て製造される。すなわち一般式（）においてＲ
が水素でありR²がカルボン酸保護基である対応
する化合物を活性型の酸 （ただし式中R³は上記定義のとおりであり、R⁴は
アミン保護基である）と反応させ、次にそのアミ
ン保護基を除き、所望によつてはそこで得られる
生成物を脱エステル化してR²が水素である一般
式（）の化合物を製造することによつて上記の
化合物が製造されうる。一つの好適なアミン保護
基R⁴はエナミン（enamlne）であつてこのエナミ
ンは適正なβ−ジカルボニル化合物との反応によ
つて形成されるが、この保護基の有用性は時には
エナミンの開裂に続く所望の生成物の単離に関連
する問題によつてその価値を減じられることがあ
りうる。すなわち開裂反応によつて生成されるβ
−ジカルボニル化合物の反応性にもとづきα−ア
ミノアセトアミド化合物と再反応しうるので次工
程の精製および単離の際に収率の減少を生じる。
この問題はエナミン開裂を次のように行なうこと
によつて克服されうる。すなわち一般式（）の
遊離アミノセフアロスポリンエステルを反応溶媒
から沈殿させ生成されたβ−ジカルボニル化合物
を母液中に残存せしめ、次に脱エステル化し、精
製し、単離する。この方法は上記の最初の問題の
解決にはなるがただし一般式（）の遊離アミノ
エステル単離のために補充工程の追加導入を要
し、これが収率を減少させるのであつてたとえ従
来以上になることはないにしても従来と同程度に
減少させることになるので収率減少の問題の解決
にはならない。 したがつて本発明の目的はアシル化反応中にα
−アミノ置換基をエナミン生成によつて保護した
７−α−アミノアセトアミドセフアロスポリン化
合物の改良された製造法の提供である。 したがつて本発明の最も広い態様によれば次の
諸工程すなわち： (a) β−ジカルボニル化合物との反応にもとづき
エナミンを生成することによつてアミノ基が保
護されたα−アミノ酢酸の活性型と７−アミノ
セフアロスポリン−４−カルボン酸エステルと
を反応させ、 (b) 得られる７−α−アミノアセトアミドセフア
ロスポリン化合物からアミノ保護基を除き、 (c) 工程(b)において製造された７−α−アミノア
セトアミドセフアロスポリン化合物とβ−ジカ
ルボニル化合物との再反応を阻げうるに充分な
量のヒドラジンまたはその誘導体を反応混合物
に対して添加し、 (d) 必要があれば、得られるセフアロスポリンエ
ステルを脱エステル化して所望の７−α−アミ
ノアセトアミドセフアロスポリン−４−カルボ
ン酸を生成させる。 ことからなる７−α−アミノアセトアミドセフア
ロスポリン−４−カルボン酸の製造法が提供され
る。 工程(a)においてアシル化は好適には中性
（aprotic）の溶媒たとえばジメチルホルムアミド
またはアセトニトリルの中で行なわれる。アシル
化は通常約０℃またはそれ以下、最も有利には−
15〜−50℃の範囲内の温度で行なわれる。 本発明によつてアシル化されうる好適な７−ア
ミノセフアロスポリン−４−カルボン酸エステル
は式： （ただし式中R²は上述のとおりであり、R⁵は水
素、アセトキシまたはヘテロ環状チオ基、特にチ
アジアゾリルチオまたはテトラゾリルチオ基であ
る）を有する化合物、およびその塩たとえば塩酸
塩およびトシレート（tosylate）塩である。 R²はセフアロスポリン分子のカルボン酸の機
能を保護するために一般に使用される基のいずれ
でもよい。この基の例としてはベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３・５−
ジメトキシベンジル、ジフエニルメチル、２・
２・２−トリクロルエチル、第三級ブチル、フエ
ナシル、ベンジルオキシメチルおよびテトラヒド
ロピラニル基がある。最も有効なのは一般式
（）の化合物がｐ−ニトロベンジル７−アミノ
デスアセトキシセフアロスポラネートの場合であ
る。 工程(a)において用いられる保護されたα−アミ
ノ酢酸は好適には式： （ただし式中R⁷はC_1〜4アルキル、またはC_1〜4ア
ルコキシで好適にはメチル、エチル、メトキシま
たはエトキシであり、R⁶はチエニルであるかま
たは任意にC_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキシ、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ニト
ロまたはトリフルオルメチル基で置換されたフエ
ニルまたはシクロヘキサ−１、４−ジエニル基で
ある）を有するものである。この式（）を有す
る化合物は式

【式】をもつ酸または その塩と、式CH₃−CO−CH₂−CO−R⁷をもつβ
−ジカルボニル化合物との反応によつて容易に製
造される。式（）をもつ酸のα−炭素原子は不
斉炭素原子であるからこの酸は２種の光学活性異
性型すなわちＤ−型とＬ−型として、また同様に
ラセミ混合物の状態で存在しうる。理解されるよ
うに式（）をもつ酸のα−炭素の立体配置はア
シル化の際に変化しないで保存され、最終生成物
セフアロスポリンのＤ−型が好適であるので、Ｄ
−型をもつ式（）の酸を使用することもまた好
適である。最も有利なのは式（）のＤ−型酸で
あつてそのR⁶が非置換フエニル、シクロヘキサ
−１・４−ジエニルまたはチエニルであると共に
R⁷がメトキシであるものを使用する場合であ
る。 上述のように式（）の酸の活性型を工程(a)に
おけるアシル化剤として使用する。この活性型は
酸塩化物または無水物であつてもよいが好適には
混合無水物たとえばC_1〜4アルキルクロロホルメ
ート、特にメチルクロロホルメートと個々の酸の
塩との反応で生成するものである。 上記の工程(b)においてアミノ保護基は当業界で
既知の方法たとえば希酢酸または塩酸を用いる酸
加水分解によつて除去される。加水分解に続いて
遊離の７−α−アミノアセトアミドセフアロスポ
リンが得られるがそれと同時に最初にそのα−ア
ミノ酢酸アシル化剤を保護するために用いられた
β−ジカルボニル化合物の生成物が共に得られ
る。この段階において工程(c)として、β−ジカル
ボニル化合物が７−アセトアミドセフアロスポリ
ンのα−アミノ基と再反応するのを阻げうるだけ
のヒドラジンまたはその誘導体（たとえばヒドラ
ジンハイドレートまたは好適にはセミカルバジド
或いはその塩酸塩）をその反応混合物に添加す
る。このヒドラジンは通常の場合にそのβ−ジカ
ルボニル化合物と等モル比で使用されるが所望に
よつては過剰のヒドラジンを使用しうる。 この工程に続いて、必要があれば、得られるセ
フアロスポリンエステルを通常法たとえば酢酸水
溶液と亜鉛末とによる処理、無水トリフルオル酢
酸による処理、亜鉛と鉱酸（たとえば塩酸）水溶
液とによる処理、または除去すべきエステル基に
応じてその他の便利な温和な加水分解または水添
分解によつて脱エステル化する。したがつて多く
の場合に工程(b)におけるエナミン保護基の開裂に
使用される酸加水分解または水添分解は所望の脱
エステル化をも達成することが理解されよう。そ
してそれぞれ式（）および（）の反応体を保
護するために用いられたエステルおよびエナミン
基は同時除去を可能にするように選ばれねばなら
ないということが本発明の好適な態様なのであ
る。たとえばR²がｐ−ニトロベンジルでR⁷がメ
トキシであると工程(b)における亜鉛と塩酸との使
用は同時にアミノ基とカルボキシル基とを脱ブロ
ツクし、直接に所望の７−α−アミノアセトアミ
ドセフアロスポリン−４−カルボン酸を生成さ
せ、この生成酸はその反応混合物に対するヒドラ
ジン化合物の添加に続く慣用法の適用によつて精
製され単離されうる。 本発明方法は好適にはセフアレキシン（cepha
−lexin）として知られるセフアロスポリン抗生
物質すなわち式： をもつ化合物の製造に使用される。 本発明方法によるセフアレキシンの製造におい
て、７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン
酸のｐ−ニトロベンジルエステルをＮ−（２−メ
トキシカルボニル−１−メチルビニル）−Ｄ−α
−フエニルグリシンの混合無水物とジメチルホル
ムアミド中で反応させ、得られる７−〔Ｎ−（２−
メトキシカルボニル−１−メチルビニル）−Ｄ−
α−アミノフエニルアセトアミド〕デスアセトキ
シセフアロスポラン酸のｐ−ニトロベンジルエス
テルを酸性媒体中で還元してアミノ基およびカル
ボキシル基の保護基を除き、生成されたセフアレ
キシンとアセト酢酸メチルとの再反応を妨げうる
に充分な量のヒドラジン化合物を添加し、セフア
レキシンを次に慣用法で単離して高純度のセフア
レキシンを得る。特に、ここに得られるセフアレ
キシンは不純物の芳香族アミンを実質的に含まな
いが、この不純物は７−アミノデスアセトキシセ
フアロスポラン酸のｐ−ニトロベンジルエステル
のエナミン保護用フエニルグリシンによるアシル
化を含む先行技術によつて製造されたセフアレキ
シン中には存在しうるものである。これらの先行
技術による製造法はセフアレキシンを高収率で製
造しうるが、上記の芳香族アミン不純物の存在に
もとづき高価な余分の精製工程を用いない限りセ
フアレキシン（不純物含有）を使用することはで
きない。そしてこの余分な工程の結果として全体
の収率は急速に減じ、著しく高いコストが追加さ
れる。 上記の説明によるのみでも当業界の熟練者には
本発明方法の実施方法が教示されると思われる
が、本発明の改良法の実際操作に関連して実施の
詳細を例示するために次の諸例を示す。 例 １ ジメチルホルムアミド含有の１フラスコに
24.8ｇのＮ−（２−メトキシカルボニル−１−メ
チルビニル）−Ｄ−α−フエニルグリシンのナト
リウム塩（Ｄ−α−フエニルグリシンナトリウム
塩とアセト酢酸メチルとから製造されたもの）を
０℃の温度下に添加した。この混合物を−40℃に
冷却しメチルクロロホルメート（7.5ml）とジメ
チルベンジルアミン（0.26ml）とを添加した。25
分間の撹拌の後にｐ−ニトロベンジル７−アミノ
デスアセトキシセフアロスポラネート（32.8ｇ）
をその塩酸塩として加え、続いて20分間でトリエ
チルアミン（12.1ml）およびジメチルホルムアミ
ド（140ml）を加えた。反応混合物を−25〜−35
℃で２時間撹拌してから０℃にあたため、水（32
ml）を加えた。得られる溶液に対し塩酸（54ml）
を加え、続いて５分間にわたつて少量宛亜鉛
（21.8ｇ）を加え、その間の温度を５〜10℃に保
つた。さらに塩酸（35ml）を加えその溶液を15〜
20℃で７時間撹拌した。 この溶液のPHをトリエチルアミンで3.3に調整
しセミカルバジド塩酸塩（9.5ｇ）を加えた。こ
の混合物にさらにトリエチルアミンを加えPH＝３
にもどし、PH＝３で30分間撹拌した。得られた混
合物を４時間にわたつてトリエチルアミン添加に
よつてPH＝6.8に調整した。種物質の添加
（seeding）をPH＝4.5になつた時に行なつた。沈
殿したセフアレキシンを別し、ジメチルホルム
アミド（200ml）で洗浄しセフアレキシンを回収
した。収率75％。 例 ２ 上記の操作を繰返したがただしセミカルバジド
塩酸塩の添加工程を省略した。セフアレキシンの
収率は48〜52％に相当し、これによつて本発明方
法の価値が示された。 例 ３ 例１の操作を繰返したがセミカルバジド塩酸塩
のかわりにヒドラジンハイドレート（4.26ｇ）を
添加した。添加後にそのPHは4.5〜5.0に上昇し
た。反応混合物に種物質を添加し、30分間撹拌し
た。次にそのPHを例１に記載したようにゆつくり
と6.8に上昇させ、沈殿するセフアレキシンを
別し、ジメチルホルムアミドで洗浄して回収し
た。収率70〜75％。 例 ４ 例１の操作を繰返したがＮ−（２−メトキシカ
ルボニル−１−メチルビニル）−Ｄ−α−フエニ
ルグリシンのナトリウム塩をＮ−（２−メトキシ
カルボニル−１−メチルビニル）−Ｄ−α−シク
ロヘキサ−１・４−ジエニルグリシンのナトリウ
ム塩で置換した。セフラジン（cephradine）の
収率はセミカルバジドを用いない方法の場合に達
成しうる収率よりも改善された。 本発明の関連事項を以下の通りに記載する。 (1) ７−アミノセフアロスポリン−４−カルボン
酸エステルが一般式： （ただし式中R²はカルボン酸保護基であり、R⁵
は水素、アセトキシまたはヘテロ環状チオ基で
ある）を有する化合物およびその酸付加塩であ
る特許請求の範囲に記載の製造法。 (2) α−アミノ酢酸が一般式： （ただし式中R⁷はC_1〜4のアルキルまたはC_1〜4
のアルコキシであり、R⁶はチエニル基である
かまたは任意にC_1〜4アルキル、C_1〜4アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換アミ
ノ、ニトロまたはトリフルオルメチルで置換さ
れたフエニルまたはシクロヘキサ−１・４−ジ
エニル基である）を有する特許請求の範囲に記
載の製造法。 (3) R⁶が非置換フエニル、シクロヘキサ−１・
４−ジエニルまたはチエニルであり、R⁷がメ
トキシである第２項に記載の製造法。 (4) ４−カルボン酸エステルが７−アミノデスア
セトキシセフアロスポラン酸のｐ−ニトロベン
ジルエステルであり、α−アミノ酢酸の活性型
がＮ−（２−メトキシカルボニル−１−メチル
ビニル）−Ｄ−α−フエニルグリシンである特
許請求の範囲に記載のセフアレキシンの製造
法。 (5) 特許請求の範囲に記載の製造法によつて得ら
れるセフアロスポリン抗生物質。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ７−α−アミノアセトアミドセフアロスポリ
   ン−４−カルボン酸を製造するに当り、 (a) ７−アミノセフアロスポリン−４−カルボン
   酸エステルを活性型のα−アミノ酢酸と反応さ
   せ、その際そのα−アミノ酢酸のアミノ基をβ
   −ジカルボニル化合物と反応させてエナミンと
   して保護しておき、 (b) 得られる７−α−アミノアセトアミドセフア
   ロスポリン化合物からそのアミノ基の保護基を
   除去し、 (c) 前工程(b)で生成された７−α−アミノアセト
   アミドセフアロスポリン化合物とβ−ジカルボ
   ニル化合物とが再反応することを阻止しうるに
   充分な量のヒドラジンまたはその誘導体を反応
   混合物に添加し、 (d) 得られたセフアロスポリンエステルを必要あ
   れば脱エステル化して所望の７−α−アミノア
   セトアミドセフアロスポリン−４−カルボン酸
   を製造すること を特徴とする上記のセフアロスポリン化合物の製
   造法。