JPS61148145A - カルシウムに対する親和性が照射により低下するキレ−ト化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本宅明畦カルシウムに対する親和性が照射によ！７低下
する光不安定ａ　Ｌ　ｐｈｏｔｏ　１ａｂｉ　ｌｅｌ　
Ｃａ’＋キレート化剤に関する。ま九本発明は１−ヒド
ロキシ−を友Ｈ１−アルコキシー１−１２−ニドロアリ
ール）−１−アリールメタンの親規な製法に関する。こ
の型のメタン類はここに開示され、特許請求される元不
安定性Ｃ−＋キレート化剤の製造に重要でるるか、また
は実ＲＶｃこれらを構成する。

現代の細胞生物学の最も動的な領域の１つは細胞内カル
シウムイオンの機能を研究することでろる。カルシウム
があらゆる既刊の種類の筋肉の収縮、腺細胞からのホル
モンの分泌、および神経シナプスからの伝達体、ならび
に池の多数の機能を制御することはすでｒｃ−Ｋｉられ
ている（参照：カンベル、１９ｄ３１゜カルシウムは生
物学の分野で残されている最大の不可思議の幾つか、た
とえば細胞線成長し、分裂する時期をいかにして判断す
るのか、筋肉細胞以外の細胞がそれら自身の動きをいか
にして制御するη・、また神経系が学習したパターンお
工び記憶をいかにして蓄積するかという問題の中心にあ
ると考えられているが、まだ証明されてはいｌｂｏたと
えば神経の学習の分子機構の最も最近の理論２礪（参Ｉ
ＩｆＩ＝カンデル。

１９８１；およびリンチら、１９８４１は大部分の観点
において−Ａなるが、神経シナプス内の細胞質内ａ喘カ
ルシウム水準の局所的な微小な変動が長期的な生化学的
変化とこれらのシナプスにおける情報伝達の効寵とを関
連づける鍵であると仮定している点では一致する。これ
らの重要な生哩過柵を研究する之めには、互いに無関係
な手段によって遊−カルシウム水準の同様な変＠を作り
出すことがきわめて有用でろろう。これｖｃよって、適
正に制御さｆ′Ｌ７ｔカルシウムの餐化Ｖｃ応答してど
の桿度まで自然ｉ象ｒ模倣し、または引き出すことがで
きるかが示されるであろう。

本発明は、Ｃ，２＋、紫外線により照射されるまで生理
的に不活性な形で貯跋し、照射された時点でＣａ２＋が
放出されやすくなり、自由に生理過権を活性化する新規
な化合物につ贋て記述する。放出を１１１制御する元テ
１史用することによりで著しい利点が得られる。光線の
強さ、【劃広さおよび持続時間テきわ６て正確に簡匣ｉ
ｃｄ作することができるからである。これに対しこれま
でに細胞内ＣａＲ＋を高める友めに中込られでいた唯一
の一般的手段は、真菌類から抽出された時定の抗生物’
ｇを投与することであった。こｎらの薬剤、たと、ｔば
Ａ２３１８７およびイオノマイシンは細胞嗅を越えてＣ
ａ！＋を輸送することにより作用するが、作用の正確な
場所ｐ工び！ｉＡ閣を制御することができず、重大ｆＬ
Ｍ毒な創作用をもつ。

ここに示される型の元不安定性Ｃ−＋キレート化剤に対
する要望は、科学研究者にエリなされてい友。たとえば
フラッシュライトを用いる生理学的および薬理学的操作
についての鏝近の痣説中でレスターおよびネルボンネ（
参照二Ｖスターら。

１９８２１は、この槌の元本安定性物質が要望されて贋
ること、および光異性化ＯＴ能なアゾベンゼン眉と既知
のカルシウムキレート化剤（友とえばＥ　Ｄ　’ｒ　Ａ
　：９−　！びＥＧＴＡＩ工りなる感光性キレート化剤
と合成するための彼ら自身の試みが不成功であったこと
について述べて一ハる。

本発明の目的は、カルシウムに対する親和性が照射によ
り低下する新規な一群の光子安定性キレートｒヒ剤を提
供することである。

本発明の他の目的は、１−ヒドロキシ−または１−アル
コキシ−１−（２−ニドロアリール）−１−アリールメ
タンの製法１に提供することである。

本晴明の他の目的は添付の図面と関連づけた以Ｆの記述
から当業者ｒｃａ明らかになるであろう。

＠１図はニドルー１１　ｎ１ｔｒ−１１、ニドルー２１
ｎｉｔｒ−２１およびニドルー６１ｎｉｔｒ−６）　　
に至る合成経路を示す１ヒ学フローチヤートである。

＠２図はニドルー２のＣ−十錯本の光分解を示す化学フ
ローチャートである。

＠６図は種々のＣａ２＋　ｍＷのニドルー２に関する照
射前の吸光スペクトルを示すグラフである。

＠４図＃ｉ５６５　ｎｍ　ｖｃｂいて照射されたｈｃ”
”不伍下でのニドルー２ＶＣ，関する吸光スペクトルを
示すグラフである。

＠５図畦３６５　ｎｍにお電ハて種々の期間照射されｔ
ニドルー２のＣａｌ＋ｆｉＫの吸光スペクトルを示すグ
ラフである。

＠６図は禰々のＣ，２＋濃度にかけるニトロソベンゾフ
ェノン光分解生成吻の吸光スペクトルを示すグラフであ
る。

第１図ｑニドルー２を注射され九ノイａンが照射に討し
てわずかに高分子ｉを示すことを表わす時間−電圧のプ
ロットである。

第８図はニドルー２を注射されたノイロンの照射に工９
外向きの電流が誘導されることと示す時間−電圧のプロ
ットである。

ここに示される新規な元本安定性ＣｌＩ２＋キレート化
削は数字の１を小文字のエルと区別するためにハイフン
を用ハで、友とえばニドルー１、ニドルー２．ニドルー
６などの工うに命名される。

ここで述べる化せ′吻の幾つかに関する化学式Ｌａ−マ
敢字で表示さｔＬる。これらのローマ数字をこれらの化
合＊１表示する略号として本明細磐全体ｔ、自じて用い
る（・時に後記の本発明の詳細な記述の部分を参照され
たい１゜ ここで用いるニドルー１は１’　−１２−アミノ−５−
（１−メトキシ−１−（２−ニトロフェニル）メチル）
フェノキシ１−２−＋２’−アミノ−５′−メチルフェ
ノキシ１エタン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸エリ
なる化合”ｍを蝋味する。ニドルー１をここでは化合゛
吻鴇と呼ぶ。

ここで用いるニドルー２は１−（２−アミノ−５−（１
−メトキシ−１−（２−ニドｃｔ−４．５−メチレンジ
オキシフェニル］メチル）フェノキシ）−２−１２’−
アミノ−５′−メチルフェノキシ）エタン−Ｎ、Ｎ、Ｎ
’、Ｎ’−テトラ酢酸りりなる化合物全意味する。ニド
ルー２をここでは化合＊ＸＩと呼ぶ。

ここで用いるニドルー６ｈ１−（２−アミノ−５−（１
−メトキシ−１−（２，６−ジニトａ−６−メドキシフ
エニル）メチル）フェノキシ）−２−＋２’−アミノ−
５′−メチルフェノキシ）エタン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’
−テトラ酢酸よりなる化合物を意味する。ニドルー６１
にここでは化合＊ＸｆＶと呼ぶ。

ここで用Ａるｒｖｓ−トリフｖ　−）　１ｔｒｉｆｌａ
ｔｅ）またｄＴＭｓ−ＯＴｆはトリフルオルメタンスル
ホン酸トリメチルシリルを意味する。

ここで用いるＭＯＰＳＨ３−（Ｎ−モルホリノ１７”ｏ
パンスルホン＄を意味ｆ、６゜ ここで用いるＥＧＴＡはエチレングリコールビス（β−
アミノエチルエーテルｌ−Ｎ、Ｎ、Ｎ’。

Ｎ′−テトラ酢竣ｒ意味する。

ここで用いるＢＡＰＴＡ蝶１，２−ビス（２−アミノフ
ェノキシ）エタン−Ｎ、Ｎ９Ｍ’、Ｎ’−テトラ酸＃！
を意味する。ＢＡＰＴＡの化学構ｆ＆式は下記のとおり
である。

ここで用いるキン−１１ｑｕｉｎ−１１は２−〔〔２−
〔ビス（カルボキシメチル）アミノコ−５−メチルフエ
ノキシ〕メチル）−８−（ビｘｌカルボキシメチル）ア
ミノコキノリンを意味する。　　　　　　　ｉことで用
いるキン−２１（ｌｕｉｎ−２１は２−〔〔２−〔ビス
（カルボキシメチル）アミノコ−５−メチルフエノキシ
〕メチル〕−６−メドキシー８−〔ビス（カルボキシメ
チル）アミノコキノリンを意味する。キン−２の化学構
造式づド記のとかりである。

ここで中いるＢＡＰＴＡｔＭ［ＢＡＰＴＡ−１ｉｋｅｌ
とＨ，２個のビス（カルボキシメチル）アミノ置換フェ
ニル環の本質的特性？保有し、これらの２つの環がアミ
ンに対するオルト位で原子４個の架橋に１り結合してお
り、その際各フェニル環に隣接する原子がＮまたは（）
であり、中央の２個の原子がそれぞれＣである１３ＡＰ
’ｒＡ置換誘導体を意味する。この定義は”ＢＡＰＴＡ
様”がキン−１およびキン−２様の化合物を冴むことを
軟昧する。

ここで用いる薬剤学的に受′各で久るエステルとは、製
剤工業において知られておりかつ用いられている容易に
加水分解しつるエステル、％にｄ、−アシルオキシアル
キルエステルｔｔ昧するう一般にフエレス＋１９８ＱＩ
ｂ工びウエルムス＋１９８０）を参照きれたＡｏ ここで用いる薬剤学的に受容できる無毒性塩とは、吋イ
オンがすべてｆｊＪｌ、に、ＮＲ，＋　１ここでＲ＝Ｈ
％Ｃ，Ｃ，アルキル基、またはそれらの混合物）、Ｃａ
もしく蝶Ｍｇ２またはこれら対イオンのろる櫃の組合せ
であるカルボン酸塩、あるいは酸塩またはこれらの対イ
オン＋遊＠酸基のある種の組合せを意味する。

ここで用いる（Ｃａ”〕ｉは細胞内遊離カルシウムを意
味するう ここで用１ハるμＭはマイクロモルａ度ｆｒ、を味する
。

＠度はここでは℃で示される。

ここに引用した学術文献を丙に参考として採用する。

１、　カムペル、ニー・ケー、＋１９８．５１．”細＠
内カルシウム”、ワイリー、ニューヨーク。

２．カンデル、イー・アール、＋１９８１１”ネイチャ
ー”２９３：６９７−７０００ Ｓ　リンチ、ジーか工びボードリー、エム、＋１９８４
１”サイエンス″２２４：　１０５７−ＩＯ６，５゜４
、　レスター、エッチおよびネルボンネ、ジェイ。

１９８２１”アン九しビ１．バイオフィシ、バイオエン
ジ、　Ｉ　Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、　８３
　ｏｅｎｇ、ｌ”１１：１５１−１７！り。

５、チェノＩＴ！１ｉｅｒｌｌ　、アールーワイ、（１
９８０１瞬バイオケミストリー”１９：２３９６−２４
０４゜＆　ノヨリ、アール；ムラタ、ｓおよびスズキ。

エム、′″テトラヘドロン　６７：３８９９−６９１ｕ
。

ｌ　マーシー、ジエイ・ピーら、＋１９６５１ゞジエイ
、オルガ、ケミ、＋Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、ビ３０：２
４９１−２４９２゜ ８、　７ライフエルダー、エム、ｆ１９７１１″接触水
＃Ｄ実際”、ワイリー、ニーーヨーク。

９　ノヨリ、アール、＋１９８２１”テトラヘドロン”
５７：５８９９゜ １０８　マーチ、ジェイ、Ｎ９７７）”有機比学の進歩
第２［、マツフグロー拳ヒル、４９８−４９９頁。

１１、　　ミーチ。アール・ダブリュー、Ｎ９７８１１
アンナ、レビュ、バイオフィシ、バイオエンジ、′７：
１−１８゜ １２、ハツｆＪ！−ドお工びパーカー、＋１９５６１１
ブａシ、ロイ、ソサ、Ｔ：１ンド、　（Ｐｒｏｃ、Ｒｏ
ｙ。

Ｓｏｃ、　Ｌｏｎｄ、　ｌ”Ａ２．５５：５２８゜１五
クネ一ペナーゲルｌＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌｌ　、イー
１１９１３）、”リービツヒス・アナーレン・デル・ヘ
ミ−”４０２，１１１−１４８゜ １４、　　ブラウン、ジー・エッチ編、′化学技術”。

ＩＩワイリー・インターサイエンス、ニューヨーク＋１
９７１１゜６４−５７頁の１ホトクａミズム”参照。

本発明は、＠射された場合カルシウムに対する親和性が
低下する新規な一重の化合吻からなる。

これらの化合物にはＥＧＴＡまたｄＨＡＰＴＡに脣徴的
な入牢配位キレート化基をもつテトラカルボキシレート
系母体化合物にカップリングした元本が定性ニトロベン
ジル誘導体がよまれろ。

第１形帽の場合、＃現出合物はノーニトロソベンゾフェ
ノンの光化学的前駆・物質である２−ニトロベンジル、
１１導体１個にカップリングし次Ｂ　ＡＰＴ　Ａ嘩キレ
ート化剤工９なる。この彩りの１Ｍ会、新規化合物は一
般式 〔式中Ａ＃１−ＮＯ，または−Ｈで、δす；Ｒ１は−）
１　（Ｒ”がＨで、らる場合を啼（＋　、　−ＣＨ，。

−Ｆ　、　−（Ｊお工び−Ｂｒであり：Ｒ２は−）ｔ　
（Ｒ’　　がＨである場合を除＜ｌ、−Ｃ）ＩＩ。

−Ｆ’、−（Ｊ、−Ｂｒお工びＣ，−Ｃ４アルコキシ基
であり： Ｒ”、Ｒ４Ｔｈ　！　ヒＲ’ｌｄ互イ［ｍ関係［−Ｈ、
−ＯＨ。

−ＮＲ’Ｒ’またはアルコキシ基であるか、あるいはＲ
”　とＲ’Ｈ−緒［−０ＣＨ，Ｏ−ｔｅＨ−ＯＣＨ，Ｃ
Ｈ，０−テロリ、Ｒ’ｉ’！−Ｈ，−ＯＨ，−ＮＲ’Ｒ
’　ｔ７を框フル＝ｒキシ基であるか、あるいは Ｒ′とＲ５は一緒に一〇〇）（，０−ま定け一０ＣＨ２
Ｃ’ＨｔＯ−テアリ、Ｒ”Ｈ−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ”　
Ｒ”ｌ　＊ｈ　７　ルコキシ基であり； Ｘｆｌ−ＯＨ，アルコキシ基、−Ｃ１，−Ｂｒ。

−ＮＲ’Ｒ’、−０ＣＯＣ山、−０ＣＯＣＦ’、、−０
ＣＯＣＨ，ＮＨ，。

−０ＰＯ，Ｈ，および−□Ｓ　０ｔＣＨｓ工ｖｆＬる詳
から４は江Ｒ６およびＲ’　ｄ互いに無関係に−Ｈ，メ
チル基またはエチル基であり： Ｄは０　、　Ｎ　、　Ｎ　Ｈま之はＮ−アルキルであり
；ＱはＤがＮである場合は二重結合であり、池の場合は
一重結合であり： Ｒ６け−Ｈであり、Ｒｏ　　は−Ｈであるか、あるいけ Ｒ’、！：Ｒ’は異種原子Ｄ、Ｒ６に隣接する炭素原子
、卦よびＲｅ　　に隣接するフェニル環と一緒にキノリ
ン環系Ｉ　Ｄ＝Ｎ　、　Ｑ＝二重結合）を杉成し；そし
て Ｗは−Ｈ，−ＤＨまたゆ−ＮＨＲ’である〕を有する出
会′吻ならびにそれらの薬剤学的に受各できる無毒性の
塩およびエステルからなるう＃ｃ２の杉椹の場合、新規
イヒ会吻はそれ自体関連する２−二トロンベンゾフェノ
ン類の光化学的前駆′物質でめる２−ニトロベンジル誘
４本にカップリングレｆｃＢＡＰＴＡ様キレート化剤エ
リなる。

この形態のｑ４合、新規ｆヒ会′吻は一般式〔式中Ａｌ
−ｊ−Ｎｏ、まｆｃ＃１−ｆ（でめり：Ｒ”　、　Ｒ’
　Ｄ！＋／Ｒ’　＃ｉ互イ１ｃｍ１１４係［−Ｈ。

−ＯＨ、−ＮＲ’　Ｒ’　　ま之はアルコキシ基である
か、あるいは Ｒ票とＲ′は一緒に一〇　〇　Ｈ，０−または−〇ＣＨ
？ＣＨ，０−テあす、Ｒ’Ｈ−Ｈ，−ＯＨ，−ＮＲ’Ｒ
’　ｔたｕフルコキシ基であるか、あるｈは Ｒ４とＲ５社−緒に一０ＣＲ，０−または−ＯＣＨｔＣ
Ｈｔ　Ｏ−であり、Ｒ３は−）ｔ、−０）（。

−ＮＲ’Ｒ”　またはアルコキシ等であり：Ｘは−ＯＨ
，アルコキシ基、−Ｃ１，−Ｂｒ　、−ＮＲ’Ｒ’　。

−０ＣＯＣＲ，、−０ＣＯＣＦ、、−０ＣＯＣ山付Ｈ１
−ＯＰ□、）ｉ、および−ＯＳ　Ｏｔ　ＣＨｓ　よりな
る詳から−ばれ、 Ｒ６およびＲ７ζ互いに無関係に−に、メチル基または
エチル基であり： １）Ｖｉ□　、　Ｎ　、　Ｎ）ｉまた框Ｎ−アルキルで
あり：Ｑ框りがＮである場合クニ重結合であり、他の　
　　　１場合は一喧結合であり： Ｒ’　　ｄ−１（’？？ア’）、　Ｒ＠’ｒｌ−Ｈテｈ
４カ１，６るいけ Ｒ８お工びａｌｌは異種原子Ｄ、Ｒ６に隣接する炭素原
子、レエびＲ’　　ＩＣ＠接すうフェニル環と一緒　−
にキノリン環系（Ｄ＝Ｎ　、Ｑ＝二市結合）を形成し；
そして Ｗ１４−）（、−（ＩＨま友蝶ＮばＲ６Ｒ１である〕を
有する化合物、ならびにそれらの外削学的に受容できる
１およびエステル力１もなる。

また本発明は１−ヒドロキシ−または１−アルコキシ−
１−（２−二トロアリ〜ル）−１−アリールメタンを製
徒するための新規ｆＬ方法からなる。

この唄のメタン類はここに開示され、特許請求さｒｔ友
光元本定性Ｃａ　２＋キレ〜ト比化合物の製造に１要で
あるか、あるいは実際にこれらの化合物を構成する。

本発明の新規り法によれば、現電子芳香族置換反応を行
うアリール化合′吻約１当墳、立木障害を何するπ三ア
ミン約１〜２当暖、警工びＴＭＳトリフレート約２〜４
当景を混合し；仄いでこれに１−ホルミル−ノーニド自
アリール化合物またはソノジアルコキシアセタール約１
〜２当ｔを添加し：そして反応が終結するまで反（６本
を攪拌することにより、式 （式中Ｒ＝Ｃ，Ｃ，アルキル ＲＩＧ＝アリール ａ　１１　＝　２−二トロアリール） を有する１−ヒドロキシ−または１−アルフキシー１−
（２−ニドロアリール）−１−アリールメタンがａ造さ
れる。

本発明は曝光さ／′Ｌ九場合カルシウムに対する親和性
が低下する新規な一詳のカルシウムキレート化剤からな
る。これらの元本安定性化合慟の一般式は先きに示され
ている。

仁こに開示され、特許請求され友をの化合物は＃換メチ
レン橋にエリ連結されたＣ、ｔ＋キレート化弱部分工び
ニドロアリール部分か１−）なろうこれらの新規な光不
安定性化合物Ｖ′ｃクニトルー１、ニドルー２およびニ
ドルー６がよまれるう第１図はこれらの化合物の製ｆＸ
に際して用いられる合成経路を略記したものである。反
し６条沖の全体的説明を以ＦｖＣ述べる。図面おＬび以
Ｆの論述において種々の化合物を定める省略手段として
時にローマ数字を用いる。

不発明はト′リフルオルメタンスルホンぼトリメチルシ
リルｆｒ縮合剤として用りて２−ニトロベンズアルデヒ
ドま７’？ｔｌｉそのアセタールをアリール化侍゛宏と
縮合さする新規ＰＩ法の採用に依存する。縮合４１がな
い場合、縮合は行われない。本方法の全体的説明をここ
に化合物泗、ＸおよびＸＩの合成について説明すること
により以′Ｆに示す。

特許哨求された化合物の合成ｄ丁記のニドルー１（化合
物糧）、ニドルー２（化合吻ＸＩ　ｌおよびニドルー６
１化合吻ＸＩＶ）の詳細な合成に説明される。当業者ｖ
ｃ畦、関連する合成法および出発物質を用いて他の新規
な形のこれら元本安定性Ｃａ２＋キレート化剤と製造し
うること呟認められるであろう。

本発明ｖｃおいて中Ｃ１ｌ＃１本として用いるのに適し
たカルシウムキレート比化合吻の映債につ“ハでは文献
に記載されている（参照：チェ７．１９８０＋。

そこに記載さｎ７’２化会吻のほかに、標醜的手法に１
９Ｎ１々のＲ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、ＷおよびＤ癌をよ
むこれらの化合物の誘４本＋！−製造しうることは当業
者には認められるであろう（上記の一般式を参照され之
いＩＩ、これらの誘導体も本宅間の範囲によまれろ。−
列としてＳ′−メチル−ＢＡＰＴＡテトラメチルエステ
ルＩＲ’　＝Ｒ”＝Ｒ”＝Ｗ＝Ｈ，Ｒ”＝ＣＨ５，Ｄ＝
ｏ　ｒの合成について以下に説明する（化合物ＶＩＩ１
１゜この合成は２櫨の置換２−ニトロフェノキシド類か
ら出発する。当業者には、適宜な＃換苓Ｒ１、Ｒ２およ
びＷをもつ他の２−二トロフエノキシド類を同様に用い
て池のＢＡＰＴＡｇ導本ｆｒ：製造しうることが認めら
れるで・らろう。安約スると、ニトロフェノキシド翰ｆ
　’ＩＩ　ｌ矢ジブａムエタンと縮合させ、還元しくＨ
，／Ｐｄｌ、ブロム酢酸エチルま友ハメチルでアルキル
比する。

本発明の範囲に象まれる他のキレート比基ｖＣはキノリ
ン誘導体（キノリン環のＲ８およびＲ′１　　部分：が
ぎまれる。８ＡＰＴＡのキノリン同族体の襄直について
は文献に記載されて晩ハる（参照：チェン、１９８（Ｊ
ｌ。本発明のＩ＃ｌ八囲へよまルる１司様なキレート１
ヒ比合吻はチェ７＋　１９．８０年１　ｔＤ方法または
本発明方法を用いて製造することカ孟できる。

新規化合物のニトロフェニル部分は適切な２−ニトロベ
ンズアルデヒドま７’ｃＨ２，６−シニトロベンズアル
デヒドに由来する。アルデヒド倉直接に用いてＸ　＝　
０１（を才む化合物を規１竜することがでキ、するいは
アルデヒド？アセタールＶＣ聞え。

Ｘ＝０−アルコキシをよむ化合物に導くこともできる。

ニトロベンズアルデヒドを用ｌ八る利点は、これらのア
セタールとＢＡＰＴＡ１１ｊ芳香族系の縮合がＦ記の、
ｆｒ硯な方法を用ハで食わぬで緩和な条件下で進行する
ことである。アセタール装置１処ニトロベンズアルデヒ
ド頃とメトキシトリメチルシランを触媒としてのＴＭＳ
−トリフレートの；ｅ用Ｆに反１６させることにより製
造される（参照：ノヨリら、１９８１１゜ 各１の＃換基Ｒ訃りびＷｖｃより、多数り関連化合物ｔ
−製造することができる。Ｗか−（ＩＦ（、−７・ルコ
ヤシ〆またけ−ＮＨＲ’である場合、その積重原子が電
子的お工び立本的な彰婦を与えて死活性な遷移状帳を変
化させる可能性がある。Ｒ１およびＲ２を変えて分子の
キレート比剤部分のＫｄを変化さセ、カつニトロベンズ
アルデヒド誘導体の親電子芳香族置換を制御して元本安
定４１個まｆｃは２個ｔ−曖終分子に・収込ませること
ができる。＃換基Ｒ３〜ｎｓはニドａフェニル環の電子
層ｌｆに影庫？与え、従って光反１′５を活性化するの
に必要ｆＬ波長に影響で与えることがで永る。

ことＶｃ開示され、苔許積求された比合吻？製造する際
の砿要な工程は、２−ニトロベンズアルデヒドジアルキ
ルアセタールと芳香１ｉ％ＢＡＰＴＡ喋キレート比削と
の縮合である。ベンゾヒトロールを合成するための明白
ｆＬ教科書的方法は、目的分子上に他の置換基が多数あ
るため成功しないかまた社不滴当である。たとえば芳香
＃テアルｆヒドまたはケトンと縮合させる古眞的乃法（
”ヒトミキシアルキル１ヒ”、参照：マーチ、１９７７
１Ｈベンゾヒドロ〜ルの段階で停止せず、トリアリール
メタンにまで進むことが知られている。ま念アルデヒド
を活性化するために必要な一般のルイス酸は、それらυ
アミノ官覗注のためＢＡＰＴＡｆｉ基質を不活化するで
ろるり。既知の方法の多くで不成功であったのに吋し、
意外なことＬＣ，本発明者らは新規な異同に遺択性の高
いルイス酸であるトリフルオルメタンスルホン醒トリメ
チルシリル（参照二ノヨリら、１９８１１ｔ−用いるこ
とにより、要求される親電子芳香Ｉｓ置換反＞Ｓｔ行い
うることを見出した。ＴＭＳ　−トリフレート上用いて
芳香族４質とＣ−Ｃ結合全形成するアルデヒドまたはア
セタールの反応を促進することについての列はこれまで
報告されていない。これまでの報文（参照：ノヨリら、
１９８１＋にお贋では、４質ｄ虜ｖＣ脂肪族エノールシ
リルエーテルであり、芳香疾化合勿でなｆＬかつ友。本
発明の新規り法は、１当曖のアリール比会吻お工びｔ体
１滝群を有する第ヨアミンを互いＶＣ混合し、欠・）で
ＴＭＳ−）１１フレート！！ｉ−添Ｉノロし、最後ｖｃ
２−ニドａアリールアルデヒドまたはそのジアルキルア
セタールｔａｖ口することにエリ実施することカよで所
た。−列として本発明者ら番′工この方法を中いて化合
物■、ＸおよびＸＩ　　を−造した（陵記の合成を参照
されたｈ）。

友とえは比合吻Ｖｌｌ框、５′−メチル−１（ＡＰＴＡ
−テトラメチルエステルｔ−２，６−ジーｔ−ブチルピ
リジンお工びＴＶＩＳ−トリフレートと混合し、次Ａで
２−二トａベンズアルデヒドジメチルアセタールを添Ｖ
口することにエフ化は物Ｖｉ１．５−（１−（２−ニト
ロフェール）−１−メトキシメチル）ＢＡＰＴＡメチル
エステルが製造され友。

１１固のみの元本女定性ニドａベンジル４を才む本発明
化合物の製造１１Ｃ際して、８２カ；水素原子以外のい
ずれかである嚇合、この環の５立が嗅閉され。

ニトロベンジル化？ｆｉ４−Ｗ−フェニル環ｔｅ＃ｉ相
当スるキノリンもしくはベンゾピランの目的とす　　　
　　ｉる５立ｖｃおいてのみ行われｂ６Ｒ”が水素原子
でろる４合、Ｒ１にハロゲン原子が存圧するとこの環が
親電子置換に対して不活化され、ニトロベンジル化は主
として目的とする位置において行われるでろろう。Ｒ”
＝ＨおよびＲ’＝　Ｈもしくはアルキル基でるる＠１の
型の生成物は制御されたニトロベンジル化および目的生
成物の分離によって初めて製造することができるので、
この種の化合物の製造は推奨されない。

２個のニトロベンジル化を含む化合１１！ｙ１＆：製造
するためには、Ｒ２は水素原子でなくて畦ならずｈＲ’
は水素原子、アルキル基、または置換基Ｗに適し定いか
なる形であってもよい。この場合、目的とスルニトロベ
ンジル化は両フェニル環の５酢、めるいＨＲ’、Ｒ”　
　フェニル双方のおよびキノリンの５位におｈて起こる
。

ＢＡＰＴＡ誘導体の陽イオン親和性は適宜な電子供与性
ま友は電子吸引性の１ｉ換基に１って増大または減少さ
せうることが矧られている１１６）＠ニ一般にチェ７．
１９８０）。たとえばＢ　Ａ　Ｐ　Ｔ　Ａの２個の′＆
ｉ１素原子に対しパラ位の２個の水素原子を２個のメチ
ル基で置換すると、Ｃ−子結合が０．４対数単位だけ強
化され、同様に臭素原子で二置換するとＣ−子結合が１
．２対数単位だけ弱められる（参照ニ一般にチェ７．１
９８０１゜本発明者らは、モノ置換はカルシウム親和ａ
ｒｃｎし半分の影Ｉ＃を与えることを見出した（データ
は示されていない）。本発明ｆヒ合゛吻の陽イオン親和
性に対し他のｔｒ／！Ｌ換基が与える影＃蝶ハメット型
のＩＫ線線画自由エネルギー関係工９！ｌ的に予想でき
るであろうとｈうこと蝶当業者に岐認められるであろう
。

キレート化％性の変化は込ずれの個々のキレー化剤に９
１八でも最大でＫｄの２　ｔｏｇ（Ｃ”３単位の範囲内
で起こることも知られている（＠照：チェン、１９８０
）。従って、ある範囲のＫｄ　ｔ−もつキレート化剤を
得ることは有用であろう。このためにＲ１およびＲ２を
変化させてＫｄ？１下に調整することができる。予想さ
れるように１分子のニトロベンジル成分社Ｃ−十結合を
Ｏ〜０．６対数琳立だけ弱めるＴＫｄ＝１６０ｎＭ１に
：ＢＡＰＴＡのＫｄ＝ＩＬｌＯｎＭ　　と比較され之い
。参照：チェ７．１９８０）。

Ｗ＝ＯＨお工びＲ’＝Ｒ’＝Ｈをよむキレート化剤はｐ
−ハイドロキノンから７エ桿で合成される。

友とえばＢＡＰＴＡ誘導体である１−１２−アミノ−４
−ヒドロキシフェノキシ１−２−＋２’−アミノ−５′
−メチルフェノキシ）エタン・Ｎ、Ｎ。

Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸テトラエチルエステルリω１）
の製造をハイドロキノンＩＸＶＩからのｘｘｎの合成に
おいて以下に示す。このａ造における重要な工程ｖｃは
、ニトロ基ｒｃ対しメタ立のフェノール基よリモニトロ
蟇に対しオルト位のフェノール基の方が選択的に脱ベン
ジル比される４択的酸触媒反応（参照：マーチら、１９
６５）がままれる。得られる２−ニトロ−４−ベンジル
オキシフェノールを次いで２−ニトロ−４−Ｒ’−）−
Ｒ”−フェノキシト卦よび１，２−ジブロムエタンと縮
合ネせ、還元しくＨｔ／Ｐｔ）、そしてブロム酢酸エチ
ルまたはメチルでアルキル化することができる。ベンジ
ルオキシドの水虐比物瞳換にエリΔ及をＵに変換する試
みは成功しなかった。残存するベンジル保護４は白金触
媒による水素添加を受けない（参照：フライフエルダー
、１９７１１が、最終的にはパラジウムを用いる水素添
加にエリ除去される。

４−ベンジルオキシ＃僕４蝶隣接する５位におけるニト
ロベンジル化の速［−高めるので、１個のニトロベンジ
ル化をｉむ化合物の製造に際してけＲ１とＲ２のいかな
る組合せも用いることができる。

Ｗ＝Ｎ）（Ｒ”　（Ｒ’＝Ｈ，メチルまたはエチル１お
よびＲ’＝Ｒ”＝Ｈであるキレート化剤の製造は、４−
＋ｇ＠−アミノ）フェノールのベンジルオキシカルボニ
ル保護から開始することができる。ニトロ化、ニトロン
化、または適切なジアゾニウム塩とのカンプリングによ
り、後記の化合°吻ＸＸＩ　ｖｃｍ似する１１！フエノ
ールが得られるであろう。この櫨のフェノールを１−ブ
ロム−２−（２−ニトロ−４−Ｒ’−５−Ｒ’−フェノ
キシ）エタント縮合させ。

そして還元することができる（Ｈ，／Ｐｔｌウニｌ−。

基、ニトロソ基まｆｃはアゾ基はいずれもこれによりＮ
Ｈｔ　に還元され、その際ベンジルオキシカルボニル基
には影響は与えない。ブロム酢酸アルキルでアルキル化
したのち、ベンジルオキシカルボニル基は炭素上パラジ
ウムによる水素添加によって除去されて、Ｗ＝ＮＨＲ’
を含むキレート化剤が生成するで、ちろう。

Ｒ６およびＲ１１がキノリン環の一部であるキレート化
剤の製造く文献に記載されている（参照：チェン、１９
８０＋。たとえば２−メチル−６−Ｗ−８−ニトロキノ
リンから出発して、２−メチルｔｔ−ヨウ素化してヨー
ドメチルとなし２次Ａでカリウム２−ニトロ−４−Ｒ１
−５−Ｒ”−二トロフエノキシドと縮合させる５次いで
生成′吻を還元しｌＰｔ／Ｈ，１，ブロム酢酸メチルま
たはエチルでアＡ／　＝ｌｉ−ル化シテ（参１１１１Ａ
：　ｆ　１７．１　’／８０１、目的とするキレート化
剤を得る。当喚者はこれらの手法を用込て種々のＳＲ’
　、　Ｒ１，Ｒ’か工びＲ９を吉む池の化合物を製造す
ることができる。

たとえばＲａおよびＲ９がキノリン環の一部であり、Ｗ
＝（ｌ［（であるキレート化剤の製造は２−メチル−６
−メドキシー８−ニトロキノリンから開始する。メトキ
シ基ｆＫ：ＢＢｒ３または高監のＨＩで開裂させて６−
ヒドロキシ等となし、次いでこれを酸触媒作用Ｆにジメ
トキシメタンと反すさせることにエリ保護して２−メチ
ル−６−メドキシメチルオキシー８−ニトロキノリンを
得ることができる。これ倉先きに２−メチル−６−Ｗ−
８−二トロキノリノに関して略記した合成のための出発
＊’ＦｔトしテｉｊＪ！ＹＬ、、Ｗ％ＯＣＲ，ＯＣＲ，
で６る＄１／−ト比削となすことができる。この化合物
の緩和ｆＬ酸Ｖ口水分＃にエリＷ＝０１（であるキレー
ト化剤が得られる。

Ｒ＆かよヒＲ９がキノリン環の一部であり、Ｗ＝ＮＨＲ
’　　であるキレート化剤は、たとえば２−メチル−６
−（Ｒ’　　−アミノ）−８−ニトロキノリンη１らこ
のアミンをベンジルオキシカルボニルとして保護し、次
１ハでヨウ素化し、２−ニトロ−４−Ｒ’　−５−Ｒ’
−ニトロフェノキシドと縮合さぜ、還元し、そしてブロ
ム酸ぼアルキルでアルキル比することにエリ製造できる
（＠＠：チェン、１９８０１゜この種の１ヒ合＊を炭素
上パラジウムで水素ｔ５　ｌ）口すると、Ｗ＝ＮＲ６で
あるキレート化剤が得られる。Ｗ＝　Ｎ　Ｒ中Ｒ’ｌで
ある同様な化合物は同１１ｖｃ２−メｆ−ルー６−　！
Ｒ’ｌｔ’−７ミ／　ｌ　−８−二トａキノリンから出
発してペンジルオギシ力ルボニル保護することｉく、従
って鏝漫にパラジウム上で這元することなしに製造でき
る。

ここに開示され、特許情宜されｔ元本安定性化合吻は具
化ｄ−アルキルオキシアルキル？用いてエステルイヒす
ることもできる。この慣のエステルは細胞膜を悴易に横
切るのに十分な・１ど疎水性であるう；、−八っｔん細
す浅内に入ると１唯′に内＋ｃｙｔｏｓｏｌｉｃｌ　　
エステラーゼ類にエリ開裂して１１！＊曖を再生する。

たとえばここで論じられ、萄許端求された光子安定性化
合吻のアセトキシメチルエステルは以下により製１青で
きる。すなわち標的キレート化削のメチルま友はエチル
エステル（ｔとえげド記お工び遍１図の１ヒ合吻ＩＸ　
、　Ｘｌｌ　。

ＸＶＩ　、　ＸＸＳ％　、　ＸＸＸＩ　ｉｆｃ：ｉ　Ｘ
ＸＸＩＶ　ｌ　ｋＫＵＨテケンＩｔｓし、４〜６当電の
テトラブチルアンモニウム塩（ｒ序ましくけ水酸上向）
を添加し、Ｆｉｔ空中で蒸儀乾固させた。次１ハで残漬
をジクロルメタンで抽出した。これａ上記色慮ヲテトラ
プチルアンモニウム塩として溶解した。この有機溶銭金
真空中で十分ｖＣ１屹燥さぜ、残漬をジクロルメタンに
入れ、約５〜１０当ｔ（色素当たり）の臭化アセトキシ
メチル（ここに開示した新規方法に工０製造。後記の化
合吻の合成の部分に記械し友臭化アセトキシメチルの項
を参照され之い）および約２当量（色素当たり）のエチ
ルジイソプロピルアミント混合し、次いで一夜攪拌した
。次いで溶剤を蒸発させ。

ｆｉｌｆｍｔ−ベンゼンまｔはトルエンに入れ、炭酸水
素塩水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ之。

生成ｖ！Ｊは一般に、１史用するのに十分なほど純粋で
あったが、必ｌＶｃ応じシリカゲルとでさらに精製する
ことができる。

ここｖｃ開示した新規な元不安定性Ｃ，２＋キレート化
剤を合成する７５法を後記の化合吻の合成の部分に略記
する。新規なキレートｌヒ剤（たとえば化合吻ニドルー
１．ニドルー２、およびニドルー６）の個々の特性およ
び形態を列１おＬび２．ならびにそこに述べた各図中に
示す。圀１はニドルー１およびニドルー２を用いたイン
ビトロ化学的試験について示し、論述する。これらの試
験の結果を＠６〜６図に示す。列２ではニドルー２の生
１１１Ｊ学的試験について示し、論述する。これらの試
験の＠４を＠７および８図に示す。それぞれについての
ちに別個に論述する。＠２図は光分解の機構を分子レベ
ルで略記し友ものであるためパックグラウンドとして有
用である。

＠６１図はニドルー２が光分解前にＣ，２＋に付し高い
親和性をもつことを示す。この測定に際してＨ２５μＭ
のニドルー２に１００ｍＭ−ＫＣｌ、４ｍＭＩＩ　Ｎ−
（ヒドロキシエチル）エチレンジアミ７−Ｎ、Ｎ’、Ｎ
’−トリ酸ｄｌｌ（ＩＤＴＡｌジカリウム順、ＩＵｍＭ
・　トリス（ヒドロキシエチル）アミノメタン、２ｍＭ
−ＭｏＰＳ　＋ｐＨａ８４１ｖＣ溶解し友。次いで吸光
スペクトルを記録して、”０′と表示された曲線を得た
。次いで２ｍＭ・Ｃ，Ｃ＾、紐工びｐＨを＆、１４ｉＣ
高めるのに十分なＩＩＫＯＨを添クロした。このｐＨに
おいて緩衝液中の４４　ＣＣａ”＋）　　の計ＷＩＫは
４１ｎＭ　であッ”（。

スペクトル１に：再度記録した。ＨＣ／？　　を傾次添
すロすることによりｐＨ１ａ８１（遊離Ｃａ”８１ｎＭ
ｌ。

ａ　り　７　Ｉ　ａｌｌｃｍ”　　１３５　ｎＭ　）、
ａ５６＋８＠Ｃａ”　　２３４　ｎ　Ｍ　）、ａ１０＋
ａ＠Ｃ−”＋　３９８ｎ　Ｍ　）、７．８８１ａ＠Ｃａ
″＋　６’６１ｎＭ）、７．　ｂ　Ｏ（遊＃１ＪｉＣａ
”　　１．５８５μＭ＋、および７．０５（遊離Ｃａ”
＋４．７９μＭ）に低ドさせた。各ｐＨＩＣ卦いて吸光
スペクトルを記録し友が、簡明の友め一つ置きのｐＨに
対する曲線のみ？端６図ＶＣ再現し、それぞれｔ−遊１
１１ｃａ”ｌｎＭの単位）により表示しｔ、、最後にさ
らに３ｍＭのｃ−ｃ４を添加して遊離Ｃａｔ＋を１ｍＭ
に高めたがそれ以上のスペクトル変化は生ぜず、４．７
９μＭの遊離（’＋ａｚ＋ですでに飽和していることが
確認された。１常のヒルプロットにより２６６　ｎｍ　
ｖＣおけるすべての吸光を分析することにエリ、解離定
数け１６ＵｎＭであることが確認され友、、遊離Ｃ、ｔ
＋の操作のためにここで用いた方法は、ＢＡＰＴＡ誘導
木け６．５より高いｐＨｖｃシいては実際上ｐＨ不感受
性であり、これｖＣ対しＨＢＥＤＴＡのＣ−十親和性は
醍知のとかりＴ）Ｈに強く依存するという間知の事実１
／（基づく。光分解を避ける之めに操作はすべて橙色の
安全灯照明下に行われた。

＠４図（，１Ｃ１１１十の不圧下でのニドルー２の光異
性化を表わすものである。これはＫＯＨでｐ　ｔ（７，
２にし友、１５０ｍＭ−ＫＣｌ、１ｍＭ−ＥＧＴＡ、１
０ｍＭ・ＭＯＰＳ’（きひ、カルシウム不よの水溶液１
／（溶解した４μＭ・ニドルー２の試料についての代表
的な吸光スペクトルｒ示す。′″０”と表示され次曲＠
は試料を有蝋水醜の紫外線に照射する前に一１定され友
。（対照実験は力ｌｊ　−１ｃａｒＦｌ　２１０分光光
度計がこれらのスペクトル？測定するために無視で負る
強度の紫外線１に：用いることを示した。）′″２　Ｉ
ＩＩ　、　ＩＩ　５１″、”Ｍ６”お工び１４２分”と
表示し比曲線はウルトラバイオレット・プロダクツ社Ｕ
ＶＧＬ−５８灯からの６６　ｂ　ｎｍの＠明に１（ｍの
距離で、ヒ記の期間累積露光したのち再度測定した連続
スペクトルを示す。この立置くおける強度Ｈ１８ｘ１Ｑ
１アインシュタイン・α・秒　であることが別−に５！
１１定された。スペクトルＦｉ１，５．８゜２０および
６０分の時点でも測定され之が、ここではグラフ上の明
瞭性のためにのみ省略した。これらにより′″４２分”
の曲線が光化学的変化の９″９％以上の終結を示すこと
が実＠に確認される。

＠液は照射期間中室穏に置かれ、磁石式攪拌器により連
続的に攪拌され念。この工うな低１ハ水亀の光ではニド
ルー２からその１４性木ニトロンベンゾフエノンへの変
換は完全にニドルー２が光子を捕獲する能力ｒｃ！うて
速度制限され、その後の暗反応九とえばヘミケタールの
崩壊ｖｃよってＦｉ制限されない。全体を１じての総光
字音Ｉｆは低い伏−にろる之め、その光学密度は指数的
にその断近値に近づくと予想され（参照ニブラウン、１
９７１１、かつこ几が認められ友。量子効率は転化率９
０％に達する時Ｉ＆１ｆｆ（秒）、入射光強度（アンダ
ーライン”　（ｍ−”　”秒′）、および吸光係数［ｃ
！！！−モジ１）の嘴の逆数で示されることは矧られて
いる（参照ニブラウン・１９７１１゜この実験で竜子効
祖はｃｌ、０５であることが認められ之。

第５図はニドルー２のＣａ２＋錯木の光異性化について
示したものである。これは１５０ｍＭ−ＫＣＩ、１　ｍ
Ｍ　ａ　ＣａＣＡ！、、１０ｍＭ−ＭｏＰＳ　ｖｃ＠解
した１０μＭ・　ニドルー２＋ＫＯＨでｐＨを１２に滴
定調節したもの）についての吸光スペクトルを示す。

スペクトルは＠４図の４会と厳密に同じ＜０．２０秒、
１分、２，３，５，８．１３および２０分の５６５ｎｍ
ｊｔ＠躬後に得られた。この場合も明瞭さの友めｖＣＯ
，１，５お工び２０分のスペクトルのみをここに再現し
友。１６分と２Ｄ分のスペクトルは等しく、これらの時
間後に光分解が終結したことが確ｇさｎ比。光異性化は
この場合ゼロのＣＣａ”＋］エリも高い（Ｃａ”＋　３
においてより逮やかに終結に近づくことが明らかである
（舊４図１゜量子効率はここで調べたＣａ２＋−二トロ
ンベンゾフェノンへのｃａ”＋−ニドルー２のｆｆｉに
つハてａｕ、ｉであることが測定され友。

＠６図はニトロンベンゾフェノン光分解生成物がＣａ２
＋に対して低い親和性？もつこと？示す。

このニトロソベンゾフェノンＨ２５μＭニドルー２を１
００ｍＭ−Ｋ（４％　２ｍＭ＊Ｃ＋（Ｊ、、１０ｍＭ・
トリス（ヒドロキシメチル１アミノメタン、２ｍＭ１１
ＩＶＩＯＰ　Ｓ　ｉＣ溶解１．　（ｐｉ（Ｃ８１、ＵＶ
ＧＩ、−５８灯により５６５　ｎｍで約２Ｄ分間迄照射
して光分解を終結することにエリ製造された。次１ハで
■６図中２０ＯＬ３μＭ　と表示され友スペクトルを記
録し友。次いで４ｍＭ−ＨＥＥＤＴＡ　ジカリウム塩を
添加し、ｐＨを１０．３＋遊＠Ｃ，”＋（１０Ｍ＋に高
めるのに十分子ＬＫＯ１ｉ全加え、これにつき′０”と
表示されるスペクトル？記録した。次いでＨＣＩ茫第６
図と同嘩に添加して下記のｐＨ＋かっこ内は遊ｓｃ−”
十値）とナシ友。Ｃ５３（０，１１７ｕＭＩ、ａｌ　３
１６７２μＭｌ、７．８２１．７５９４Ｍ１、Ｚ４１（
１，９５μＭ１．７．０５＋４．５７μＭ）、６．７７
＜９．５５μＭ１．６．６５１２６．３μＭ）、５．９
５　＋　７５．８μＭ）。この第６図に示し友スペクト
ルはアンダーラインを付した蝮に相当する。４虜のヒル
プロットは７〜１０μＭの範囲の解離定ａ全示した。

第７図はニドルー２の照射にエリ生存している神硅細唯
内の遊離〔Ｃ１Ｉｆｆｉ＋〕　　水準を高めうろことを
示す。アメフラシの一櫨アプリシア・カリ７オルニカ１
Ａｐｌｙｓｉａ　ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ　ｌの腹部神
経節の時定のノイロンを便［Ｊ：Ｌ）と表示する）に細
胞各横の約２４の量のニドルー２溶液８ｉｌ−顕微注射
した。このニドルー２溶液け４ＵＵｍ’Ｖ・ニドルー２
−四価陰イオン、３００ｍＭ−Ｃａ”ｔｔ有し、Ｋ＋に
エリイオン平衡が調整された。従って細胞は約８ｍＭの
ニドルー２および６ｍＭのＣ−之＋を与えられ友。また
これに別個の微小隼ｆｉを挿入してその嗅電立を記録し
た。窮１の矢印で示した時点でシセッターを開いて、７
５Ｗのキセノンアーク灯にＬ９石英集光レンズｒ・出し
て細ｔ＠を照射した。模醒泣け、膜のＣ，２＋活性化に
よるカリウム透過性をもたらすと思われる（Ｃａ”ｌｉ
のと昇の際に生ずると予想される二うにｂつそう負に１
つ友（高分極し之）。この効果Ｖｉ＃、Ｌ［祈したとき
一部逆転し友（藁２の矢印倉参照されたい）。このカリ
ウム透過媛の発現はこのをの細＠において〔Ｃａ２＋〕
ｉが上昇したことによる最も良く矧られている結果でめ
々。

高分極効果が小さかつ之理由く少くとも４つある。１）
ニドルー２は吸光係数および量子効率がｌお理想とける
かＶＣ離れている。２）キセノン灯の強’ｆを高められ
ればよかったのだがつ６）用いた判定の細＠は紫外線を
吸収する天然の黄色色素を大噴ｖｃ倉む。従ってレンズ
ＶＣ最も直面しているわずかｆ１部分の細胞のみが効果
的に照射きれた。４）アメフラシのＬ１２な海牛無を椎
＠１１！１内に存伍する高イオン強度＋６ＬＩＯ〜５０
０ｍＭ１　は光分解されていなめニドルー２ＶＣ討する
Ｃ１１！＋の結合をさらに弱める。光分解前ｔｃｃａ″
＋を保有するニドルー２分子の両分が１氏１ハはど、光
ＶＣ工り放出されるべき０．１＋イオンはより少なくな
り、ニトロソベンゾフェノンへのニドルー２の異性化の
電子効率は工り少なくなる。を椎勅゛吻ははるかｖｃ低
いイオン強度（約１５Ｌ１ｍＭＩＹｋもツ７’２め、を
椎動物ＩｇＩｌ胞ＩＣ，＋いてはニドルー２ははるかに
有効であろうと予騨される。

第８図は・第７図と同様な実験？示すが・友だ　　　　
　１し細胞の１を気生理学的応答ｒ異なる方法で測定し
た。この４合、細胞框電圧固定１　ｖｏ　ｌ　ｔａｇｅ
　ｃｌａｍｐ　１状態に保たれる。これ框電子フィード
バック増幅器が、模解位を一定の１１１（この場合は一
３５ｍＶＩＣＪＪばれた）に維持するのに必要十分な電
流を細胞内へ流入させる構成である。ニドルー２を導入
する前は照射は必要な電流に影響１１ｒ与えなかつ之（
未注入対照と表示され定トレース全参照きれ友１／）ｌ
、＠７図の場合と同様にニドルー２２注入したのちには
、照明にエリ細＠膜はエリ多暖の電流を外側〜導通すす
、１ｌｔＨの電位？一定に保っために、これと等しい電
流がフィードバック増＠器により流入される。外側へ同
かう電流の増大は、ＣＩＩＺ＋ｉｃエリ活性化され友カ
リウム透温度ｆｔ表わすもう一つの現象である。

化合物り合成 合成に用ｔハた試薬および溶剤は大部分がＡＣ’Ｓまた
は）（ＰＬＣ中のものであり、アルドリッチ、マリンク
ａ−ト、フィッシャーま＊ＨＪ、Ｔ−ペーカーエリ入手
したままの状態で用いた。乾燥ジメチルホルムアミドお
よび４喋ピリジンはアルドリッチ、ゴールド・ラベルか
ら人手され＋４Ａ分子篩ｒ介して］呆存）、そのままの
状態で用い１−）ｔｌ−た。

カリウム・２−ニトロフェノキシドは化学量論的量のＫ
ＯＨ水溶液をメタノール中のニド０フエノールに添加し
、矢りでｆヒ学嚢論的重量に達するまで溶＠を真空中で
蒸発させることに工すて製置され友。

種々の反応生成物を試験する際に蝶、プロトンＮＭＲス
ペクトルをバリアン製の機５１Ｃ，，ｃす６０ＭＨｚ　
ＩＥＭ−３６０１，８０ＭＨｚ　ＩｃＦ’Ｔ−２０１゜
９０ＭＨ７，ＩＥＭ−６９０１、お工びＩ　ＬＪ　ＩＪ
ＭＨｚ　ｌ　ＨＡ−１００１で記録した。ピークを下記
の様式で以１Ｆｖ′ｃ記録する。ＮＭＲＩａ削、藻作周
彼政）：テトラメチルシランからの化学シフト（ｐｐｍ
ｌ、４重度（ｓ＝−を線、ｄ＝二選線、ｔ＝三東線、ｑ
＝四藏線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広い）、適宜スピン−
スピンカップリング定数、プロトンの４数。

＃ｖｃｕｍつかの１ｍ接するピークが近すざてそｎら全
体を区別することができないことがあゐ。その場合蝶−
詳の全体を記述する。

ここで前記の本発明ＶＣ関すゐ簡喰な記述ンよび持杵清
求の範囲にＸ＝ＯＨｋまむ化脅吻の製造に際して示した
一般式につ醗ハで述ベルト、Ｘ＝ＯＭａを創むエステル
は標準的な試薬、たとえば三臭化ホウ素ま友はヨウ化ト
リメチルシリルに、Ｃり説メチル化することがでＡる。

水比合物のエステル基はすべて開裂し、Ｒ３，Ｒ４およ
びＲ″　もこれらの東件下で説アルキル化されるが　Ｂ
ａ　、　Ｒ４およびＲ５μ適切なジアゾアルカンの使用
により、あるいけ弱酸たとえば立体障害をもつ術三アミ
ンまたは炭ぼカリウムなどの件圧下でアルキルイヒする
ことによりそれ４らのもとのアルキル化状轢に戻すこと
ができる。とｎりの塩基はベンジル性アルフール基１Ｘ
＝０１（１ｉ再アルキル１ヒするのに十分なほど強く１
ｆＬＩＡｃ。

Ｘ＝ＯＨｔｔまむ１ヒ会吻の代替合成法は、鏝記合成列
で用いたジメチル゛ｒセクールの代わりに母体アルデヒ
ドをＢＡＰＴＡ機エステル士ま友東動（Ｆ記の甘ＩＪＺ
　’＜４照）への親虜子体としてＩＩいることであろう
。より激しい粂ヰ（たとえばりｏ。

ホルム中での数日間の峨流）テ採中することＶＣより、
ＴＭＳ−トリフレートか工びヴ体障４をもっπ三アミン
の存圧ドでり）エステル旦と２−二トロアルデヒドの反
１１；！’ＩＸ＝Ｏ８ｉ　ＩｃＨｓ　Ｉｓ　ｋ　＃ｂ４
”Ｑ明１ヒ合吻全生じ、これは水性の処理に際して自然
に加水分解されてＪ（−〜０）１となるであろう。

Ｘ＝（＋１（であるエステルから出発して、Ｘ　〜０−
アセチル、−０ＣＯＣＦｊ、−〇−グリシル、−０ｐ　
（、）、）（、−０８０，ＣＨ，？よむ同族体全標準的
条件下でのアシルｆヒ、ホスホリルｔヒま、２ｆｌメタ
ンスルホニル比することによりｇｊＡｒｃ製造しうるこ
とけ当業者にレエ理解されるでろろう。同様にＸ＝□Ｈ
であるエステルから出発して、Ｘ＝−ＣＸま友＋ｉ　−
Ｂ　ｒ　ｋよむ同族体がＳ（，１ＣＡｌｔもしく　ｆｌ
　Ｐ　０４もしく蝶ＰＢｒｓ、またはアルコール？ハロ
ゲン化吻ＩＣ−＆廃する几めの他の標準的手段により製
造され６　、Ｘ　＝ＨｐＪ　Ｒ８ＲｌｋＥむエステ／Ｉ
／　Ｉ”Ｉ　Ｘ　＝　Ｂ　ｒま７！ｃｄＸ＝Ｏ８Ｏ，Ｃ
）ｆ。

？よむエステルかＩ−）ｔｌｉＩｉ準的条件丁での親核
１瞠羨に工９映造できる。

化合物１ １−ブロム−２−＋　２’−二トロー５′−メチルフェ
ノキジンエタンｌ　ＩＩ　）　　はＦ記に工０映遺され
次。

カリウム・２−ニトロ−５−メチルフェノキシト＋１）
５７．６ｆｔ０．３０モル）、１，２−ジブロムエタン
１１：＋７．４１１．０モル１＆おＬびジメチルホルム
アミド１５１？七合わせて１２０　　ＶＣ加熱し友。

反応混合物の明かるい橙色は直ちに淡ｆＣ色に退色し、
白色化成が析出した。冷却鏝、沈＃ｒＰ別し。

水およびジクロルメタンで洗浄し九〇不溶性の残ｆＬは
１，２−ビス（２−ニトロ−５〜メチルフエノキシ）エ
タン５．８７ｆ！（０，０１８モル）であった。

Ｐ孜の有機相ｒ合わせて抽出液中ＶＣも畦や橙色が認め
られなくなるまで希ＮａＯＨで反１３！洗浄し、次いで
少量のＮａＨ，ＰＩ、を陰む砲和Ｎｎ（ＩＪ　水溶液で
１回洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥さ・Ｃたのち、有機相
を蒸発乾固さぞ、残漬を石油エーテル（沸点６０〜８０
℃）またはメタノール−水から再結晶した。■の収漬け
６４９１４４％１であった。

融点４４〜４５゜ＮＭＲｔＣＤＣ／３．６０ＭＨｚｌ　
ニア、７５．ｄ、８Ｈｚ、ＩＨ；６．９−６ｊ５．ｍ、
２Ｈ：４．６６、ｔ、７Ｈｚ、２ｔ（；６．６．ｔ、７
Ｈｚ、）ｌ−（：２．６６　、　ｓ　、６Ｈ。

ｆヒ合物１ｖ １−２−　にトロフェノキシｌ−２−（２’−二トｏ　
−５’−メチルフェノキシ）エタン＋　ＩＶ　）　ｄ下
記により製造され友。

Ｒ５，ｓｚｔ＋２ａ、ｂミリモル１お↓びカリウム・２
−ニトロフェノキシド１ｍ）ｉ９１１　（２２，５ミリ
モル）倉ジメチルホルムアミド１０ｍ１中で攪拌し、１
６ｏ　に８υ分間加熱した。混合物を冷却し、水’ｔ’
１ＵＯＩＬｔＫ希沢し、濾過り、７’Ｃ０沈ｓ’ｔＮ、
ｔＣＯ，、欠めで水で反復洗浄し友。乾燥後、こルを酢
酸５４をよ有する沸騰９コ憾エタノールがら再結晶し、
これに冷却後少壇の水ｒ添υ口した。

丘の収峻は５．５５ｆ＋８５繋）でろっ之。融点１　！
：）０〜１５２　、ＮＭＲ（ＣＤＣ／、、６０ＭＨｚｌ
：乙７−６．６　、ｍ、　７Ｈ：４．６４　、　ｓ　、
　４Ｈ；　２．２６　。

ｇ、６Ｈ。

化合吻Ｖ １−１２−アミノフェノキシｌ−２−１２’−アミノ−
５′〜メチルフエノキシ）エタンｌＶｌ＆−ｊ丁記ｖｃ
よ０製造された。

５．５！：＋Ｌ６１）ＩＶ’？室（晶＆−、ｃび大気圧
で９ｂ％エタノール中のパラジウム触媒（木’欠ｈ５４
１０．４６１を用いて水素添加し友。水謔ケ十分に取込
んだのち（１６４１…）、混合物上カロ滉し、１時濾過
し、１つまみのＮ−Ｂ）（、で脱色し、−１Ｕに冷却し
たうＶ（白色結晶としＣ）の収ｔは４．０６９＋８９４
７であ、た。融点１１８〜１１９゜ＮＭＲＩＣＤＣＩｓ
　。

８０ＭＨｚｌ：６．８−６．５．ｍ、７Ｈ：４゜２８．
ｓ。

４Ｈ：１５−５．７　、ｂｒ　　ｓ、４Ｈ；２．２４．
ｓ　、６Ｈ。

化合物とおよびｌ１ １−（２−アミノフェノキシｌ−２−１２’−アミノ−
ｂ′−メチルフェノキシ）エタン−Ｎ、Ｎ。

Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸テトラエチルエステルＮ１１ｉ
１ま九ケチトラメチルエステル１９１＆１６よＦ記の２
方法の“八ずれかＶＣ二り輌遺された。

Ｖ　２．５８　ｆ　４１　ＬｌｍＭｌ、１，８−ビス（
ジメチルアミノ：ナフタリｙ　１１，３　ｆ　（ｂ３ｍ
Ｍｌ、ヨウ比ナトリウムＬ１．７９　ｆ　Ｉ　５．６ｍ
Ｍ＋、〕ａム酢酸エチルａ９１　ｆ　ｔ３６ｍＶＩＩｈ
工びアセトニトリル２５ｔ１に窒泗丁＜１８時間攪拌お
工び膚流し友。冷却した混＠−吻ｒトルエンで希釈し、
戸１→した。枦液全１，８−ビス（ジメチルアミノ１ナ
フタリンが除η１れるまでリン酸１緩衝液１ｐＨ２１で
抽出した。

トルエン溶液金乾燥お工び蒸宅さぜ、残漬ｒエタノール
５（Ｊｒｎｌη）ら再結晶した。テトラエチルエステル
＋Ｖ＋ａ＋　　の収ｔはｓ、ｚ７ｒ（ｓハ１であり７’
Ｃ，融点１１０−１１υ、５　、　ＮＭＲ＋　ＣＤＣｌ
、　、Ｉ　Ｌ）［ＪＭＨｚ）：　６．８Ｂ−６，６，ｍ
、７Ｈ：４．６０．ｓ　、４Ｈ；オーバーラツプ４．１
８．ｓ　、４．１４．ｓ　、４．Ｕ８．ｑ　。

７　Ｈｚ。合計１６Ｈ；２．２８．ｓ　、５Ｅｌ：　１
．１８．ｔ　。

７Ｈｚ　、　１２Ｈ。

大規模で反復するＶＣ際し、プａム酢酸エチルの代わり
にブロム酢浦メチルを用い、１．８−ビス（ジメチルア
ミノ）ナフタリンの代わりにＮガｔ（ｐＯ，ｌ　１　！
ｂ　Ｏで乾鳴１ｆｔ中いた。従ってｙ２５．８３５’　
＋　１０　ＵｍＭｌ、乾燥Ｎａｔｔ（Ｐｏ、　　７１　
ｔ１５００・嗣・ゝ“Ｉ！：ｉ、９ｒｔ３９“Ｍ）・　
　　　　ｊＢｒＣＨ２ＣＯｔＭｅ　８４．７ｆ　（５５
４ｍＭｌ、シエびＣｆ（、ＣＮ　　１０”４ｆｔ窒素Ｆ
ｖｃ、＝日月形ｙｙ−イ（櫂）にエリ激しく撹拌しｆＬ
→；ら老流し九〇冷却した反（６混合吻を水とトルエン
の間で分配した。

有礪相奮蒸発乾固させ、メタノールから再結晶し之。テ
トラメチルエステル１ｖ１８１の収ｔＨ４０，２ＩｃＩ
）ＣＪｓ　、　９１ＪＭＨｚ　ｌ　：６．８６　、　ｓ
　、　６．６７　、ｍ。

合計７Ｈ；４．２４．ｓ、４．１３．ｓ、４．０９．ｓ
、合計１２Ｈ；ｉ５６．ｓ、ｉ５４．ｓ、合計１２Ｈ：
ム２５゜ｓ、６Ｈ。

化合物■１ １−１２−アミノ−さ−（１−メトキシ−１−（２−ニ
トロフェニル１メチル１フエノキシ）−２−＋　２’−
アミノ−ｂ′−メチルフェノキシ）エタ７−Ｎ、Ｎ、Ｎ
’、Ｎ’−テトラ酢酸テトラメチルエステル（四）はＦ
記ｖｃ工り製造された。

ＶＩ４０．２ミリモル、２−ニトロベンズアルデヒドジ
メチルアセタール（２−二トロペンズアルデヒドから標
＠法、すなわちオルト＠酸トリメチルによるトランスア
セタール化にエリ製置＋２００ｍ９゜ＣＨ，Ｃ＾４渭／
、トＩＪフルオルメタンスルホン酸トリメチルシリル０
．２ｄ、お工び２，６−ジーｔ−ブチルピリジン０．２
−を合わせて室温に２４時間放置し次。有機相を水性Ｎ
　ＩＩＨＣＯ，で平衡化し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ、蒸
発乾固させ、シリカ上で溶離剤としてのトルエン−酢酸
エチル（４：１Ｖ／Ｖｌを用・八でクロマトグラフィー
処理した。比較的高いＲ２全もち、ＵＶ照躬！／Ｃ際し
黄色に変色する傾向？もつ生成物？採収し友。ＮＭＲ（
Ｃ（Ｊ、　。

９０ＭＨｚｌ　ニア、９＝７．１０ｍ、４−５Ｈ：６．
９−６．５゜ｍ　、　６−７Ｈ；　５．８３　、　ｓ　
、　１ｆ（：　４．３−４．Ｕ　、ｍ。

１２−１４Ｈ：ｉ５５．ｓ、３．５０．ｓ、合計１２−
１４Ｈ：ｉ２Ｂ、ｓ、３Ｈ：２．２０．ｓ、３Ｈ０化合
物す １−（２−アミノ−５−（１−メトキン−１−（２−ニ
トロフェニル）メチル）フェノキシ）−２−（２’−ア
ミノ−５′−メチルフェノキシ１エタン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’
、Ｎ’−テトラ酢酸（Ｖｌｌｌ　１　は’Ｆ記によりａ
Ｉ造され九〇 ■４５１９＜’／Ｑマイクロモル）をジオキサン０．５
ｍｌ、メタノール１．　［Ｊ　ｄ、おＬびＩＮ−Ｎ−０
１（Ｑ、　４　ｍｌの混合物に溶解することにより■を
けん化し友。この混会゛吻？暗所に一夜放置した。

化合物■ ２−ニトロ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒ
ドジメチルアセタールｌ　ＩＸ　ｌｆｌ　６−ニトａピ
ペロナールと過剰のメトキシトリメチルシランをトリフ
ルオルメタンスルホン酸トリメチルシリルの存伍下Ｉ’
ｍ　ＣＨｔ　Ｃｉｔ中で一７８℃ｉｃｂいてノヨリ（１
９８２１の一般法に従って反応させることにより得られ
友。

化合物Ｘ １−（２−アミノ−５−１１−メトキシ−１−（２−ニ
トロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）メチル）フ
ェノキシｌ−２−（２’−アミノ−５′−メチルフェノ
キシ）エタン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酸【硬テト
ラエチルエステル１Ｘｌｌ−１下記により製造された。

６０２ダ（１ミリモル）の■ｌ＋お工び２，６−ジーｔ
−ブチルピリジン（０，４ｑｒｌｌ　ｆ乾％ジクロルメ
タン１０ゴに攪拌しながら窒素ドに溶解し、Ｕに冷却し
た。この混合物に１リフルオルメタンスルホン酸トリメ
チルシリル０．３ゴを一度に添加しｔ０１０分侵ｖＣ２
−ニトロ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド
ジメチルアセタール＋　ＩＸ　＋（乾燥ＣＨｔ　ＣＡ！
ｙ　　５ＩｄＶＣｆ＠　７７４１０．４　ｔ　ｋ　注射
器から４０分間にわたって＃加し友。この時点から先、
材料は反応容５をアルミホイルで包み、黄色の安全灯下
で作業することＶＣよりできる限り短波長の光から保護
された。反応物を０でさらに６時間攪拌し、次いでジク
ロルメタンで希釈し、水性ＮａＨＣＯ１で希釈した。有
機層を暗所で無水硫酸ナトリウムｖｃより乾燥させ、濾
過し、蒸発させた。

シロップ状残漬金シリカゲル上でりａマドグラフィー処
理し、トルエン−酢酸エチル４　：　１　（Ｖ／Ｖ）で
希釈した。収ｔはＴＬ、Ｃお工びＮＭＲ＋痕跡量のトル
エン：によれば純粋な濃厚なシロップ０．５９８ｆ（７
４４１であう友。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２゜９０ＭＨｚｌ　
：１３−Ｚｌ　、ｍ；６．９−６．６．ｍ：６．Ｕ。

ｓ　；５．８８　、ｓ　；４．３−ｉ９　、ｍ；ｉ２９
　、　ｓ　；　２．２０　。

ｓ；１．１２．ｔ、７Ｈｚ。

化合物工 １−（２−アミノ−５−（１−メトキシ−１−（２−ニ
ドＯ−４．ｂ−メチレンジオキシフェニル１メチル）フ
ェノキシ１−２−（２’−アミノ−５′−メチルフェノ
キシ）エタン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸ｔＸｌ
ｌ Ｘ７８■ｔｏ、０９６ミリモル）をジオキサン２―、メ
タノールＬｄ、ＴｈよびＩＮ−Ｎａ（＞ＨＵ、８ｍに溶
解し、この混合物と室温で傭九下に一夜放置することに
エリ、エステルＸｔけん化し之。

化合物Ｘ１１ ２．６−ジニトロ−６−メトキシベ／ズアルデヒドジメ
チルア七タール（りを化合物ｌの製造に用いたと同じ方
法で、ただし２．６−ジニトロ−６−７トキシベンズア
ルデヒド？出発吻理として用い、−７８ではなく室温で
一夜反応きせることＩｃエリｇ！面した。Ｎ’ＨＣＯ，
水溶ｌ夜で洗浄し、乾燥させ、溶削？蒸発烙せたのち、
生１戊″吻けＴＬＣお工びＮＭＲによれは純粋であった
。

化合物Ｘ１ ｌ−（２−アミノ−５−（１−メトキシ−１−（２，６
−ジニトロ−６−メトキシフェニル）メチル１フェノキ
シｌ−２−１２’−アミノ−ｂ′−メチルフェノキシ１
エタン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸テトラメチル
エステル（Ｘｌｌを化合物Ｘの製ａｒｃ用りたと同じｈ
ｔＦ：に工９、友だＬＶＩ−の代わりｖｃＶＩ４．　　
また■の代わＩ）に刀１から出発し０　で６時間−では
なく室温で一夜攪拌することにより製造し友。生成′吻
をシリカゲルプレート上でヘキサン−酢酸エチル（１：
１１で展開するｆＡ製用薄層りａマドグラフィーにより
精製し友。ＮＭＲ＋　ＣＤＣ／、　、　　９０〜ｉＨｚ
＋ニアー８５．ｄ、９Ｈｚ、１ｔ（；６．９５．ｄ、９
）１ｚ　、ＩＨ；６．８５−６．４５．ｍ、６Ｈ；５．
８６．ｓ、ｉｔ（；４．１２．ｓ、４Ｈ；４．υ２．ｓ
。

３．９８．ｓ、合計８Ｈ：五８５．Ｓ、６Ｈ：６．４６
゜ｓ、３．４１．ｓ、合計１２Ｈ：３．２２．ｓ、５Ｈ
。

２．１４　、　ｓ　、　３Ｈａ 化合物ＸＩＶ １−１２−アミノ−５−Ｃ１−メトキシ−１−１２．６
−ジニトロ−６−メトキシフェニル）メチル）フェノキ
ｚｌ−２−１２’−アミノ−ｂ′−メチルフェノキシ）
エタン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸ＩＸＪＶＩ　
　は下記にエリ製造された。

ＸＬ２０マイクロモルをジオキサン０．６？ｌｊ、メタ
ノールｏ、　２　＋Ｍ　、およびＩ　Ｍ　−ＫＯＨ０，
２ｍの混合物中で遮光下で室＠に一夜放置し友。

化合物ｘ■ １．４−ジ（ベンジルオキシ）ベンゼン（ＸＶｌｌは下
記にエリ製造され友。

エタノール１０〇−中のハイドロキノンＩＸＶＩ５５ｆ
（ｔＪ、５モル）かＬび塩化ベンジル１４Ｓ１ｆｔ１．
１モル）の懸濁液に攪拌下にエタノール中の水酸化カリ
ウム６０．２ｔ（（Ｊ、９１モル）の＠液を添７ＪＯし
友。１時間後に混合物を水に注入し友。

数時間ｆ＆に沈澱全炉別し、７０　で乾燥させ、沸騰エ
タノール五５１から再結晶し之。ＸＩＸの収量け１０５
Ｐ　（７，５４１であう友。融点１２８〜ＮＭＲｔＣＤ
Ｃ４，１ＬＩＯＭＩ（ｚ）ニア、５５．ｓ　、１０Ｈ：
６．８７．ｓ　、４Ｈ；４．９８．＋１．４Ｈ。

化合物ＸＷＩ ２−ニトロ−１，４−ジ（ベンジルオキシ１ベンゼンＩ
ＸＶＩＩＩ蝶下記にエリ製造され友。

７　Ｌ）　％４Ａ酸水＠ａｌ　ａ３　ｔ　Ｉ　Ｏ，２Ｌ
Ｊ　５モル）２氷酢嘴で５０４ＶＣ希釈し、酢ｒ１！２
ＬｌＯ司ｊ中の入立５８ＰｌｔＪ、２ＬＩＯモル）の懸
濁液ＶＣ添加した。混合ｖＪを攪拌し、徐々に５０に加
温し九ところ、山元肉質は溶解し、生成物が晶出し始め
た。混合吻を冷却し、１回目の結晶？炉別し、水と滴加
して２回目の結晶を沈澱さぞ友。Ｅｌの総数！＠は６５
．６ｆ（９８４１であっ友。融点８１〜８２．５電文献
６３’　８”ｄ”　’ｌ’［ｉ　’ｌｒ　サａ　テ’ハ
ｈ　＋　、、Ｎ　ＭＲＩ　ＣＤＣ１４。

１００ＭＨｚ　ｌ　：、７．５−６．９．ｍ、１３Ｈ：
５．１５゜ｓ、ｂ、０５．ｓ、合計４Ｈ０ ｆヒ合寥勿　Ｘ■ ２−ニトロ−４−ベンジルオキシフェノール１）（ｖｉ
ｉｌはＦ記により製置され友。　　　　　　　　　　　
　　１エタノール不陰のクロロホルム１００ｒｎｔ中の
ＸＶＩＩ　’：ｒ　０．４　ｔ　（０，１５モルｌ　〕
＠４．ｆｌ　トリフルオル酸ｅＲ１５，０ａ！ｔｌ　［
１２モルｌ　Ｔ処理り、、室＠ニ４８時間保持し之。こ
の時点でＮＭＲスペクトルは４．９２ＶＣおける振幅に
より判定されるように、出発′物質の転１ヒ寵約９Ｕ係
を示した。過剰の酸を５Ｍ水酸１ヒカリウム水溶液で中
和し友。水層がもとの暗褐色の代わりに淡黄色ｖｃなる
まで、有機相を希炭酸カリウム水＠液で反復抽出した。

欠いてクロロホルム＠ｉｔｉ、ｂｇｔのジエチルエーテ
ルで希釈し、５Ｍ水酸化カリウム６０ｄで処理し友。

カリウム・４−ベンジルオキシ−２−二トロフエノキシ
ドの暗赤色の沈澱を炉別し、希ＨＣｌで酸性化し、石油
エーテル（沸点６０〜８０１６００ｍｊずつで６回抽出
しｔ０抽出／（Ｗ−に合わせて石油エーテル？蒸発させ
たのち、残ｒｌＥを沸騰メタノールから再結晶し、今後
これに水を滴和した。Ｘ■の収量は６１〜６２１８４〜
８７傷）であった。融点６７〜ｌ０ＬＩ　、ＮＭＲ（Ｃ
（Ｊ、、１υＯＭ　Ｈｚ　ｌ　＊１０．２４．ｓ　、Ｉ
Ｈ；７．５２．ｄ　、５ｆｌｚ　、ＩＨニア、６２゜ｓ
　、５Ｈニア、１９　、ｄｄ、３Ｈｚ、６よび９Ｈｚ　
、ＩＨニア、ＯＯ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、ＩＨ；コ、０
１　、　ｓ　、　２Ｈ，。

化合物ＸｌＸ １−１２−ニドａ−４−ベンジルオキシフェノキシ）−
２−１２’−二トロー５′−メチルフェノキシ１エタン
ＩＬ！Ｌ）は下記ｖｃ工り製造された。

Ｘ％ｌ　２．４５ｆ　（１０ミ１７　％ｋ　ｌ、２．１
１１１１１０８ミリモル）の１、無水に、　Ｃ０，０，
７６？　＋　５．５　ｍＭ　＋およびジメチルホルムア
ミド５−の混合＊ｔ−１５０に加熱し、１５分間攪拌し
友。まだかなり窟かいうちに、混合物を攪拌Ｆに最初の
ＫＢｒ　の沈澱が溶解し、生成物が結晶化し始めるまで
水で滴Ｆ処理し友。これを戸別し、乾燥させ（徂収筈９
０憾）。

最小量の熱アセトンＶＣ＠叫し、その容積の２倍量の石
油エーテルで沈澱させることにエリ再結晶し几。Ｘ■の
淡黄色の結晶は融点１４６〜１４４　　＋ａｌ−有して
い友。

化合物ＸＸ １−１２−アミノ−４−ベンジルオキシフェノキシ１−
２−＋２’−アミノ−ｂ′−メチルフェノキシ）エタン
ＴＸＸＩｄ下＃２ＶＣより＃遺され九〇ＸＩＸ　５９１
１１．８ミリモル）および木炭上り５曝白金０．５１全
無水エタノール１０Ｌｌゴに懸濁し。

水素下に攪拌し友。理論的容ｌｔμ５時間以内に取込ま
れたが、混合吻を水素下に一夜装置した場合、累６１ｆ
取込酸り理論側１も１９４高くｌっ之。づらに５２のＸ
ｒＸｋｌ川じ水′ＪＬ添加混合物に添加し友ところ、同
じく埋、！Ａ１Ａ１直毛９い峻の水素原子が一夜で・攻
込まれたう生成勾ＸＸ　ｒアセトンから再結晶しｔｏこ
れは融点１２９〜１５２ｒ有していた。

ＮＭＲスペクトルはベンジル壱が失われていないこと？
示した。ｌ　ＣＤＣ／＊　＋　ＣＤＳ　５ＯＣ１）３　
、９０ＭＥ（ｚ　ｌ　ニア、２９．ｓ　、ｂＨ：６．７
５−６．４ｂ、ｍ、４Ｈ：６．３２゜ｄ　、３Ｈｚ　、
ＩＨ；６．１２．ｄｄ、３Ｈｚ＋７Ｈｚ　、ｉ）（；４
．９５．ｓ、２Ｈ：４．５．ｂｒｓ、４−２６．ｓ、合
計４Ｈ：２．２７゜ｓ、３Ｈ０ 化合物　ＸＸ１ ｌ−（２−アミ７−４−ベンジルオキシフェノキシ１−
ノー（２′−アミノ−５′−メチルフェノキシ）エタン
−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸テトラエチルエステ
ルｌ　ＸＸＩＶ　ｌは下記によＦ）製造された。

ＸＸ　　５．６４ｆ　ｔ　Ｉ　Ｕミリモル１．１．ｄ−
ビス（ジメチルアミノ）ナフタリン１０．７２１１５Ｕ
ミリモル）、乾燥ＮｌｌＩ２．ｌ：１１１３ミリモル１
％ブロム酢酸エチル＆、５５Ｐ（５０ミリモル）％分り
びアセトニトリル１５ｄ１に窒翼下に４０時間攪拌、還
流し、峻初の２４＃間ｔ＆にブロム酢酸エチルｌ、５ｍ
ｊ：Ｔｈ工び１．ｄ−ビス（ジメチルアミノ）ナフタリ
ン２１を添加し友。冷却し几反応混合°吻全蒸発乾固さ
せ、トルエンで希釈し、濾過しｔ、灰色の沈澱をさらに
少墳ずつのトルエンで反復洗浄し友。トルエン溶液を集
めて、洗液が新鮮な緩衝成と同一のｐｆ（＋２１を示す
までリン酸塩Ｉｉｌ衝族で反復抽出した。次いでトルエ
ン浴液を水洗し、Ｍｇ５Ｏ，にで乾燥さぜ友。トルエン
１に：減圧丁で蒸発させたのち、残漬を石油エーテル−
酢酸エチル＋９：１．Ｖ／Ｖ）で洗浄し、ブロム酢酸エ
チルの痕跡を除去した。ＸＸＩの収噴け６．４ＳＦ＋９
０鴫１であった。融点９５〜９６゜ 化合゛吻ＸＸＩ＋ １−１２−アミノ−４−ヒドロキシフェノキシ）−２−
（２’−アミノ−５′−メチルフェノキシ）エタン−Ｎ
、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ酢酸テトラエチルエステルｌ
ＸＸｌ１１は下記により製造された。

ＸＸ１に氷酢嘴中で水炎上の５４Ｐｄ　触媒で大気モ下
に水素添υ口す＾ことにエリ脱ベンジル化した。

臭化アセトキシメチル 臭化アセトキシメチルＣＨＩ　Ｃ００Ｃｔ（、Ｂｒ　Ｑ
メチレンジアセテート４．０ＳＦ（ｔＵミリモルｌｂｊ
び臭ｒヒドリメチルシリルｂ、ｏｙｔ、ｉ６ミリモル）
を無水ＺｎＣＡ！、６０１ｎ９の存圧ドに溶剤？添加せ
ずに室部て４８時間攪拌することに工９製造され友。

生成１勿を１０トル、４０〜６０でＫまかに蒸萌し、次
いでピグＣ’　−ｆＶｉｇｒｅａｕｘｌカラム全曲して
１ｕトル、５５−７０　テ４１Ｊｌ留Ｌテ４．ｔｌ　４
　ｆｔ　８７’％　ｌ　１ｆｌｆｃ、これＨＮＩＶ［ｆ
（に工れは検出町ｒＨＱｆＬＲｒＣＨ，（ｌｃＨ２８ｒ
　　＋ｉ？Ｋま４　／７”　ツた。ルイス虐触媒が必須
であり、これがｆＬ１ハ揚吟１１ｔＪで密封試験管中に
一夜置゛ハでも反応は起こらない。メチレンジアセテー
トはパラホルムアルデヒドお工び唇水酢噸刀・ら製置さ
れ（参照紀−ベナーゲ・・。

イー、１９１３１．注意深く蒸醪して ＣＨ，Ｃ００ＣＨ，ＯＣＨ，０ＣＯＣＨ，を除去した。

本発明の特性シエび実施庫様倉Ｆ記の列に略記する。こ
れらの列は説明のｔめのものにすぎず、特許請求の範囲
金いかなる様式でも制限することを意図するものではな
い。

ｌＪ　１ 化学的試験 けん比／ｌｉｋ希択して、Ｋ（ｊ？１００ミＩＪモルお
ｘ　ヒ（１０−”Ｍ　ｖ・う＞　Ｉ　Ｕ−”　Ｍ　４　
テｆ）範囲（Ｄｅ凡の４哩のＣａｔ十金言有する水注曖
衝喉中４〜５０マイクロモルの最終キレート化剤＄＋Ｉ
にすることにエリニドルー１お工びニドルー２２インビ
トロ試１砿した。キｖ　−ト（ヒ剤１度の１択は１ｉの
キュベツト中で好Ｓ今な光学台ｔｔと得るためにすぎな
い。これらの化合物は紫外線で照射し交際に七分解する
と思わ１するので、便用する分光光度計は測定用の吸光
スペクトルが認めうるｖ千どの光ｆヒ学反応？生じな１
ハはど十分に低゛ハ光の／に＃！ｋを用いるべきである
ことう；認６られｔ０ニドルー１．ニドルー２か工びニ
ドルー６０別イ固の試料（援：荀化し之Ｃ−半溶液で滴
定）の紫外線スペクトルを紫外線に有意にイ＃、され々
のを避けて測定した。Ｃ，１４−によるニドルー２の滴
定に関してこの撞の一群り曲４１１−嘉６図に示す。こ
れらの曲線お工びその曲（図示されていｆＬＩＡｌ　ｋ
ｌｆ４いてニドルー１．ニドルー２ひヨヒニトルー５の
それぞれのＣ−十解離定ａり約１６ＬｌｎＭであると判
定され７ｔ、。

１ｍＭのＥＤＴＡもしくｄＥＧＴＡまた’ｌ’１１　ｍ
ＭのＣａ２＋を加え友ニドルー１、ニドルー２およびニ
ドルー６の他の試料？、試料から既知の距離に固定され
た携ｆｒｒ＃ｆ４水銀灯を用込て２５４　ｎｍ　　まｔ
ｔｊ：３６５ｎｍで照射し友。試料ｎ　１　ｃｍのキュ
ベツト中で攪拌されてｔｎ’７Ｈ０光分解反応を追跡す
るｔめｖｃＵＶスペクトルを定期的に測定した。＠躬強
（をシュウ酸（二鉄アクチノメトリーにエリ測定しく参
照：ハツチャードら、１９り６１．ボロメータ−（イエ
ロー・スプリングズーインスツルメント社、ＹＳＩ−６
５Ａｌｖｃ工り概略的に確認し之。

第４図はｇＧＴＡ中でＣ，１＋の不在下に６６５ｎｍで
照射された４μＭのニドルー２の吸光スペクトルに認め
られる変化を示す代表的曲線を表わす。

谷色素につき光分解に工０６７０〜３８０ｎｍ付近に吸
光の大幅な増大が生じ友。これはアミノ窒累とケトン邪
分襦鴫の共役にＲ礪する。たとえば（Ｃ−＋　３ゼロｖ
ｃおいて照射されたニドルー２の吸光係数は６８０ｎｍ
　Ｖｃおｈて６５００Ｍ″’ｃｍ−’から１７，５００
Ｍ−’ｃｍ″１　に増大する（＠４図参照）。

３６５　ｎｍ″ｒ’−８ｘＩＱ−’アインシｓ　タイ７
　ｅＣＩＦＬ−”　”秒−′（１アインシユタイン＝　
６．０２ｘ　Ｉ　Ｑ”光子）の照射強健において、吸光
係数の経１寺変化蝶／ｌＬ表指数であり、９０４終結に
達する時間は約２０分であった（＠２図参照）。これは
量子効率が約１０３であること倉示す。ニドルー２の試
料が高いＣＣａ”＋）　　において光分解する場合、吸
光度の変化（第５図）は５７０〜６８０　ｎｍにおいて
比較的少ｌ＜、６２０ｎｍＶＣおｈて最も顕著であり、
ここで吸光係数な２８ＬＩＯＭ−’・ｃｍ　”　　η１
ら１１，６００Ｍ→”　１ｍ−’　ＶＣまで変化″する
。６６５　ｎｍではこの変化に必＋！！なｍ＠１＋４看
けこれエリも若干＋なく、９（Ｊ４終結のために６分間
であり、これは量子効率０．１に相１す６つ６６５　ｎ
ｍの光→に工々尤分解に関して測定されたニドルー６の
量子効率はカルシウム不在下では０．０１５であり、Ｃ
−千１ｍＭでは［Ｊ、　Ｕ　４２であっｔ（データく示
されてＩＡなｔ／−１ン。

光分解後の各化合吻の解離定数社ニドルー１、ニドルー
２、およびニドルー６の光分解試料をＣ−＋で滴定する
ことに工９測定され友。＠６図は光分解後のニドルー２
のＣ−十滴定に関する代表的な一群のスペクトルを示す
（有６図参照）。

光分解された化合′吻はいずれもＣａ！＋に関し６〜１
０μＭの＠囲の解離定数ｒもち、これは光分叫前エリも
実“ぼ的に弱い（４０〜６０倍）結合を示すことが認め
られた。ニドルー２については、高い〔Ｃａ！＋〕ま７
’ｊＦｉ１氏１八（Ｃａ１＋　３のいずれで行われた場
合も５６５　ｎｍでの光分解にエリ同じ共役転位反りが
起こること、すなわち〔Ｃ−勺ｔｃ高めると低ＣＣ（＋
”＋］　　での光分解と同じスペクトルが得られ、次い
で〔Ｃ”＋１　　が上昇することが確認で琢た。ニドル
ー１は恐らく不純物のため、あるいは用いｆＣ２５４ｎ
ｍのＲ荊の一般ｖＣ破廖的な作用の几め、これほど十分
な挙動を示さｆＬかった。

ニドルー２の安定な状傅を表１に示すダイヤグラムｖｃ
まとめることかでべろ。

列２ 生物学的試験 ここに示し之光子安定性Ｃ−＋キレート１ヒ削の一使用
列を示すためｖｃ２代表的化合゛吻にトルー２）を用い
て膜の電導度の変化を示す。、ｌ１ｆｌ＠内遊離（Ｃａ
’＋］　　の増加ｖｃ工りカリウム電流が変化すること
は周知である（総説に関してはミーチ（１５’７８１を
参照され几響へ）。この電流は嗅電立の陰性の増大を示
すことＶＣｊうて、またけＩｌｌ電位が霞圧固定法によ
り一定ＶＣ保たれた場合の電流？直接に測定することに
よって検出できる。これらの方法は双方ともアール拳ニ
ス・ツツカーｔ１士に工り用められｔものであり、彼は
アメフラシ（アプリシア・カリフォルニカ）の単一ノイ
ａン標本（腹部神経ｍｌのＬ２１においてニドルー２ケ
試験し友。ｆｆＩ液を細胞に注入して、ニドルー２約８
ｍＭおよびＣ１１”６ｍＭ　　となし友。次いでｌｌ！
ｌ！内外電位差を測定した。細胞を７５Ｗのキセノン灯
η・らの光で照射したところ、約０．９ｍＶの高分極が
生じた（３９７図参照１゜注入しない対照線用く照射に
対して応答を示さな〃きつ九ので、この変化は標本に対
する光の作用ＩＣよるものではない。

朋の実験にかいては、電圧固定粂沖Ｆｌ−４５ｍＶｌで
のＩｔ流の測定ｖＣよジ、同鎌に注入された細胞を照射
することに工ゐわずかな外向Ａの′ｗｌ鑞が示された（
福８＋Ａ滲照）。この場合も注入しｆＬかった対照細＠
はこのような変化倉示さｌか１友。

以上の工うｖ′ｃ、木見明は紫外線で照射されるまでＣ
，！＋２生理学的に不活性な形で貯蔵し、照射された時
点でＣｌｌ１＋＞放出する傾向を示す新規な光子安定性
Ｃａｔ＋キレート化剤？開示することが認められる。こ
の放出されたＣ、１＋は自由に生理を的過程を活性化す
る。ここに示した新規なキレート叱剤にＬす、細胞内Ｃ
，２＋の放出を制御するために光を用いることが可能と
なり之ので、これらはＣａ！＋が制御していると今日考
えらルている多くの細胞機能の研究を試みる生命学研究
者にとってきわめて有用であろう。

本伯明が１−ヒドロキシ−また・１１−アルコキシ−１
−（２−ニドロアリール１−１−アリールメタンを合成
する九めの改良された方法を開示することも認められる
。この種のメタン類くここに開示され、論述されｔ光子
安定性Ｃａｔ＋キレート化化合吻のＩＡ！！４１ｖｃ重
媛であるか、ある′Ｖ−ｈは実際にこれら？構成する。

ここに示し、記述し友もののほかｖｃ本発明の種々の変
更が以上の記述か工び添付の図面から当業者には自明で
あろう。これらの変（も本桶明の範囲ｒｃよ−まれるも
のとする。

【図面の簡単な説明】

！１１図ミニドル−、ニドルー２およびニドルー６に至
る合成経ｖｒを示す化学フａ−チ々−トでめ小。 舊２図クりトル−２のＣａ２＋錯体の光分解ｒ示す化学
フローチャートで、ちる。 π６図は４々の濃度のニドルー２に関する１電制前の吸
光スペクトルを示すグラフである。 舅４図１ｄ３６５ｎｍｉｃおいて照射された、（１，２
＋不圧ドでのニドルー２ｖｃ関する吸光スペクトルを示
すグラフである。 ＠５図け３６ｂｎｍにお７）で（重々のｒｔＡ間照剰さ
几たニドルー２のｃ　、　２−ｔ−４本の枝毛スペクト
ルを示すグラフである。 舊６図は櫨々のＣａ２＋ａ度ｖｃおけるニトロソベンゾ
フェノン光分解生成吻の吸光スペクトルを示すグラフで
ある。 哨７図はニドルー２を注射され九ノイロンが照射に討し
てわずかｖｃ１９ＩｌｌＯ礪を示すことを浸わす時ｍ−
を王のプロットである。 第８図クニトルー２ｒ庄躬きれｔノイロンの照射ｖＣＬ
り外向きのＩ！鑞が銹導さｔｔゐことｒ示す時間−電圧
のプロットである。 （外す名） ＦＩＧ　７ 大ｔル＾Ｔ 、肖Ａ１

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは−ＮＯ＿２または−Ｈであり； Ｒ＾１は−Ｈ（Ｒ＾２がＨである場合を除く）、−ＣＨ
   ＿３、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒであり； Ｒ＾２は−Ｈ（Ｒ＾１がＨである場合を除く）、−ＣＨ
   ＿３、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＢｒおよびＣ＿１−Ｃ＿４アル
   コキシ基であり； Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は互いに無関係に−Ｈ、−
   ＯＨ、−ＮＲ＾６Ｒ＾７またはアルコキシ基であるか、
   あるいは Ｒ＾３とＲ＾４は一緒に−ＯＣＨ＿２Ｏ−または−ＯＣ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２Ｏ−であり、Ｒ＾５は−Ｈ、−ＯＨ、−
   ＮＲ＾６Ｒ＾７またはアルコキシ基であるか、あるいは Ｒ＾４とＲ＾５は一緒に−ＯＣＨ＿２Ｏ−または−ＯＣ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２Ｏ−であり、Ｒ＾３は−Ｈ、−ＯＨ、−
   ＮＲ＾６Ｒ＾７またはアルコキシ基であり； Ｘは−ＯＨ、アルコキシ基、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＲ＾
   ６Ｒ＾７、−ＯＣＯＣＨ＿３、−ＯＣＯＣＦ＿３、−Ｏ
   ＣＯＣＨ＿２ＮＨ＿２、−ＯＰＯ＿３Ｈ、および−ＯＳ
   Ｏ＿２ＣＨ＿３よりなる詳から選ばれ、 Ｒ＾６およびＲ＾７は互いに無関係に−Ｈ、メチル基ま
   たはエチル基であり； ＤはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり；ＱはＤが
   Ｎである場合は二重結合であり、他の場合は一重結合で
   あり； Ｒ＾８は−Ｈであり、Ｒ＾９は−Ｈであるか、あるいは Ｒ＾８とＲ＾９は異種原子Ｄ、Ｒ＾８に隣接する炭素原
   子、およびＲ＾９に隣接するフェニル環と一緒にキノリ
   ン環系（Ｄ＝Ｎ、Ｑ＝二重結合）を形成し；そして Ｗは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ＾６である〕を有する
   化合物ならびにそれらの薬剤学的に受容できる無毒性の
   塩およびエステル。
2. （２）テトラ酢酸のエステルがα−アシルオキシアルキ
   ルエステルである、特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。
3. （３）α−アシルオキシアルキルエステルがアセトキシ
   メチルエステルである、特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。
4. （４）Ｒ＾２がメチル基である、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。
5. （５）Ｄ＝ＯおよびＲ＾８＝Ｒ＾９＝Ｈである、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。
6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは−ＮＯ＿２または−Ｈであり； Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は互いに無関係に−Ｈ、−
   ＯＨ、−ＮＲ＾６Ｒ＾７またはアルコキシ基であるか、
   あるいは Ｒ＾３とＲ＾４は一緒に−ＯＣＨ＿２Ｏ−または−ＯＣ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２Ｏ−であり、Ｒ＾５は−Ｈ、−ＯＨ、−
   ＮＲ＾６Ｒ＾７またはアルコキシ基であるか、あるいは Ｒ＾４とＲ＾５は一緒に−ＯＣＨ＿２Ｏ−または−ＯＣ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２Ｏ−であり、Ｒ＾３は−Ｈ、−ＯＨ、−
   ＮＲ＾６Ｒ＾７またはアルコキシ基であり； Ｘは−ＯＨ、アルコキシ基、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＲ＾
   ６Ｒ＾７、−ＯＣＯＣＨ＿３、−ＯＣＯＣＦ＿３、−Ｏ
   ＣＯＣＨ＿２ＮＨ＿２、−ＯＰＯ＿３Ｈ、および−ＯＳ
   Ｏ＿２ＣＨ＿３よりなる群から選ばれ、 Ｒ＾６およびＲ＾７は互いに無関係に−Ｈ、メチル基ま
   たはエチル基であり； ＤはＯ、Ｎ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり；ＱはＤが
   Ｎである場合は二値結合であり、他の場合は一重結合で
   あり； Ｒ＾８は−Ｈであり、Ｒ＾９は−Ｈであるか、あるいは
   Ｒ＾８およびＲ＾９は異種原子Ｄ、Ｒ＾８に隣接する炭
   素原子、およびＲ＾９に隣接するフェニル環と一緒にキ
   ノリン環系（Ｄ＝Ｎ、Ｑ＝二重結合）を形成し；そして Ｗは−Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＲ＾６Ｒ＾７である］を有
   する化合物、ならびにそれらの薬剤学的に受容できる塩
   およびエステル。
7. （７）テトラ酢酸のエステルがα−アシルオキシアルキ
   ルエステルである、特許請求の範囲第６項に記載の化合
   物。
8. （８）α−アシルオキシアルキルエステルがアセトキシ
   メチルエステルである、特許請求の範囲第７項に記載の
   化合物。
9. （９）Ｒ＾２がメチル基である、特許請求の範囲第６項
   に記載の化合物。
10. （１０）Ｄ＝ＯおよびＲ＾８＝Ｒ＾９＝Ｈである、特許
    請求の範囲第６項に記載の化合物。
11. （１１）１−（２−アミノ−５−（１−メトキシ−１−
    （２−ニトロフェニル）メチル）フェノキシ）−２−（
    ２′−アミノ−５′−メチルフェノキシ）エタン−Ｎ，
    Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸である化合物。
12. （１２）１−（２−アミノ−５−（１−メトキシ−１−
    （２−ニトロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）メ
    チル）フェノキシ）−２−（２′−アミノ−５′−メチ
    ルフェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢
    酸である化合物。
13. （１３）１−（２−アミノ−５−（１−メトキシ−１−
    （２，６−ジニトロ−３−メトキシフェニル）メチルフ
    ェノキシ）−２−（２′−アミノ−５′−メチルフェノ
    キシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸である
    化合物。
14. （１４）親電子芳香族置換反応を行うアリール化合物約
    １当量、 立体障害を有する第三アミン約１〜２当量、および トリフルオルメタンスルホン酸トリメチルシリル約２〜
    ４当量 を混合し；次いで これに１−ホルミル−２−ニトロアリール化合物または
    そのジアルキルアセタール約１〜２当量を添加し；そし
    て 反応が終結するまで反応体を攪拌することよりなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＝Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル； Ｒ＾１＾０＝アリール； Ｒ＾１＾１＝２−ニトロアリール） を有する１−ヒドロキシ−または１−アルコキシ−１−
    （２−ニトロアリール）−１−アリールメタンの製法。
15. （１５）立体障害を有する第三アミンが２，６−ジ−ｔ
    −ブチルピリジンまたはエチルジイソプロピルアミンで
    ある、特許請求の範囲第１４項に記載の方法。
16. （１６）２−ニトロアリール基Ｒ＾１＾１が一般式▲数
    式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは−ＮＯ＿２または−Ｈであり； Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は互いに無関係に−Ｈ、−
    ＯＨ、−ＮＲ＾６Ｒ＾７またはアルコキシ基であるか、
    あるいは Ｒ＾３とＲ＾４は一緒に−ＯＣＨ＿２Ｏ−または−ＯＣ
    Ｈ＿２ＣＨ＿２Ｏ−であり、Ｒ＾５は−Ｈ、−ＯＨ、−
    ＮＲ＾６Ｒ＾７またはアルコキシ基であるか、あるいは Ｒ＾４とＲ＾５は一緒に−ＯＣＨ＿２Ｏ−または−ＯＣ
    Ｈ＿２ＣＨ＿２Ｏ−であり、Ｒ＾３は−Ｈ、−ＯＨ、−
    ＮＲ＾６Ｒ＾７またはアルコキシ基である） を有する基から選ばれる、特許請求の範囲第１４項に記
    載の方法。
17. （１７）アリール基Ｒ＾１＾０が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は互いに無関係に−
    Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基またはカルボキシメチル
    基（およびそれらの薬剤学的に受容できるエステル）で
    あり；Ｒ＾１＾４はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基または置
    換２−フェノキシエチル基であり；そして Ｒ＾１＾５は−Ｈ、−ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−ベンジ
    ルまたは−ＮＨＲ＾６である〕 を有する基から選ばれる、特許請求の範囲第１４項に記
    載の方法。