JPS6116399B2

JPS6116399B2 -

Info

Publication number: JPS6116399B2
Application number: JP58210686A
Authority: JP
Inventors: Eru Hamiru Robaato
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1974-11-15
Filing date: 1983-11-08
Publication date: 1986-04-30
Also published as: JPS6043097B2; DE2531114A1; AT337899B; ZA754602B; IE41401B1; BG25199A3; IL47670A; IT1044007B; SU565632A3; IL47670A0; DD122091A5; BE831504A; FR2290909A1; SE7807978L; RO72848A; ES439566A1; JPS59108720A; PH11302A; DK138498C; SE431093B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はヒトを除く動物用抗コクシジウム剤、
抗菌剤として有用なる抗生物質A204Iの新規モノ
エーテルおよびモノチオエーテル誘導体もしくは
それらの塩の製造法に関する。コクシジウム症はアイメリア（Eimeria）属ま
たはイソスポラ（Isospora）属の１つまたはそれ
以上の感染から起るよく知られた原虫症である
（要約はデイジ−ゼス・オブ・ポウルトリ−第５
版、ビースター（Biester）およびシユワルト
（Schwarte）共偏、（米国アイオア州アメス在、
アイオワ・ステート・ユニバーシテイ・プレス社
1965年刊）1056〜1096頁、ランド（Lund）およ
びフアー（Farr）の記載参照）。処置しないでお
くとコクジウム症のひどい感染は鳥に不十分な体
重増加、飼料効力の減少、高い罹病率および死亡
率をもたらす。コクシジウム病感染によつてひき
起こされる罹病率および死亡率は、もしこのよう
な感染が処置されないか抑制されないでおくと広
範にわたる経済的ロスを起こさせる。それ故この
病気の抑制は家禽業界にとつて最高の重大事であ
る。この病気を抑制する改良剤を見出す絶えざる
努力において、毒性を減少させることは望ましい
改良の１つである。本発明の目的は、低毒性で動物飼料に混入して
投与され得る低毒性の抗コクシジウム活性化合物
の製造法を提供することにある。即ち、本発明は以下の式［］で示される抗生
物質A204Iの新規モノエーテルおよびモノチオエ
ーテル誘導体またはその生理学的に許容し得る陽
イオン塩の製造法に関する。［式中、ＹはＯまたはＳ、Ｒはアルキル（炭素
数１〜６）、アルコキシ（炭素数１〜４）−アルキ
ル（炭素数２〜５）、アルコキシカルボニル（炭
素数１〜４）−アルキル（炭素数２〜５）、アミノ
アルキル（炭素数２〜５）、ヒドロキシアルキル
またはハロアルキルを表わす。］。本発明の新規A204I誘導体［］は抗生物質
A204I［］またはその塩を、式：HYR（ここに
ＹとＲは前記と同意義）で示される第一級アルコ
ールまたはチオールから選択されるエ−テル化剤
もしくはチオエーテル化剤と反応させることによ
り製造することができる。抗生物質A204
［］およびその塩は米国特許第3705238号に開示
されている。抗生物質A204Iの構造はＸ線回折研
究によつて決定された（ノエル・デイ−・ジヨ−
ンズ（Noel D.Jones）、マイケル・オー・チヤネ
イ（Michael O.Chaney）、ジエイムス・ダブリユ
ー・チヤンバーリン（James W.Chamberlin）、
ロバート・エル・ハミル（Robert L.Hamill）お
よびスー．チエン（（Sue Chen）により記載され
たデータ（ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイ第95巻3399〜3400頁
（1973年））参照）。抗生物質A204Iの構造式を次
頁に示す。本明細書においてアルキルおよびアルコキシは
直鎖か分技鎖のアルキルおよびアルコキシを表わ
す。ヒドロキシアルキルなる語はモノヒドロキシア
ルキル（炭素数２〜５のアルキル）またはＹがＯ
の場合は２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル
部分を示す。ハロアルキルなる語は臭素、塩素およびフツ素
よりなる群から選ばれた１〜３のハロゲン置換基
を有する炭素数２〜５のアルキルを示す。アルキ
ル部分がジハロまたはトリハロ置換基を有する場
合は、このハロ置換基は前記同様のハロゲン部分
でなければならない。生理学的に許容される陽イオン塩は温血動物に
対して全体として化合物の毒性を増加させない陽
イオンから形成される塩である。ある場合には溶
解度または結晶化が容易であるような特別の利点
を示すものを選ぶことができるけれども、そうで
なければ塩形成陽イオンそれ自体は重要ではな
い。代表的なそして適当な陽イオンとしてはナト
リウム、カリウムおよびリチウムのようなアルカ
リ金属、カルシウム、ラグネシウムおよびストロ
ンチウムのようなアルカリ土類金属、銅および亜
鉛のような重金属およびアンモニウムが含まれ
る。簡単のために本明細書におけるA204I誘導体な
る表現は上記のごときA204I誘導体を示す。抗生物質［］とアルコール出発物質またはチ
オール出発物質のあるものとの反応を促進するた
めに酸触媒を加えるのが望ましい。適当な触媒と
しては塩酸、硫酸、過塩素酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
二酸化セレンおよび三フツ化ホウ素が含まれる。たとえば水、アセトン、ベンゼン、エーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶
媒が反応を容易にするために加えられる。ある場合には普通の反応後処理法で十分である
が、目的化合物［］を得るために更に精製が必
要である。そのような精製はよく知られた方法、
たとえばカラムクロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイー、分別結晶およびその他のよく知ら
れた方法で行われる。クロマトグラフイー的分離
に適当な吸着剤の例としてはシリカゲル、アルミ
ナ、フロリシル（Florisil：ケイ酸マグネシウ
ム、フロリジン社（Floridin Co.）製）、カーボ
ンおよびイオン交換樹脂が挙げられる。好ましいA204I誘導体［］はＹがＯ、Ｒが炭
素数１〜６のアルキルのものである。これら
A204I誘導体［］はこれ以外の誘導体［］を
得るために用いるアルコールまたはチオール出発
物質よりも一般により容易に入手でき低コストの
出発物質を使用することができるので好ましい。本発明の新規A204I誘導体［］は抗菌剤でも
あるが、目的化合物［］の好ましい適用は、
A204I誘導体［］を動物飼料に投与して、抗コ
クシジウム剤として使用することである。更に詳
細には、家禽に投与した場合A204I誘導体［］
はコクシジウム症の予防処置および抑制に有効で
ある。A204I誘導体［］は抗生物質A204I
［］よりも毒性は低い。多くのA204I誘導体
［］は、殺ダニおよび殺虫活性を示し、更に反
芻動物における飼料利用効力を増進させる。本発明の新規化合物、A204I誘導体［］は、
これを可食性の不活性固体担体または希釈剤と共
に動物飼料中に緊密に分散あるいは混合させてプ
レミツクスもしくは薬剤を添加した飼料補充物と
して提供される。不活性担体または希釈剤は
A204I誘導体［］に対して非反応性のものであ
る。この担体または希釈剤は動物飼料の成分であ
るかもしくは飼料成分とすることができるものが
好ましい。本発明における好ましい組成物はA204I誘導体
［］が比較的大量に存在する飼料プレミツクス
である。これらの組成物は家禽の飼料に直接かま
たは中間希釈もしくは中間混合段階後に添加する
のに適している。このような組成物に適した担体
または希釈剤の例としては醸造工業用乾燥穀粒、
大豆粉、アルフアルフア顆粒、小麦中粉、トウモ
ロコシグルテンミール、エクスホリエイテツド・
ヒドロビオタイト（exfoliated hydrobiotites）コ
ーンミール、柑橘類ミール、発酵残渣、粉砕カキ
ガラ、アタパルガス粘土、小麦のふすまと引き割
りの混合物、糖蜜可溶成分、トウモロコシの穂軸
ミール、食用植物物質、焼いた皮を除いた大豆
粉、大豆飼料、大豆粉飼料、抗生物質残渣菌体、
あらびき大豆、カオリン、タルクおよび砕いた石
灰石が挙げられる。好ましい希釈剤は大豆粉およ
び大豆飼料のような大豆製品、アルフアルフア顆
粒のようなアルフアルフア製品、トウモロコシグ
ルテンミール、あらびきトウモロコシのようなト
ウモロコシ製品である。本発明の化合物を含有する組成物はA204I誘導
体［］を固体の不活性担体に粉砕、撹拌、製粉
または転摩のような方法によつて緊密に分散また
は混合することによつて製造される。ある場合に
は、A204I誘導体［］は希釈剤の入つた回転粉
砕機中にその溶液を噴霧することによつて担体に
吸着させる。特有の希釈剤を選択し活性成分に対
する担体の割合を変えることによつて、所望のど
のような濃度の組成物も製造することができる。飼料プレミツクスは総活性成分が５〜80重量％
の範囲内にあるように、また希釈剤または担体が
それに対応してプレミツクスの95〜20重量％の範
囲内にあるようにこれを製造する。好ましい比率
は希釈剤の約60重量％に対してA204I誘導体
［］の約40重量％である。このプレミツクスは
更に動物飼料補充物で希釈されるかもしくは直接
家禽に給餌することのできる好適な薬剤入り飼料
を得るために動物飼料に直接に添加することがで
きる。飼料補充物で希釈されたプレミツクスは更にト
ウモロコシミールまたは大豆ミールのような物質
で動物飼料に入れられる前に希釈することができ
る。この希釈は最終飼料中に抗コクシジウム剤を
均一に分散することを容易にするのに役立つこと
ができる。最終飼料は脂肪源、蛋白質、炭水化
物、ミネラル、ビタミンおよびその他の栄養素を
含有するものである。本発明に係る化合物をコクシジウム症の予防処
置に用いる場合は、家禽の飼料中に比較的低量の
A204I誘導体［］を混入する。たとえばA204I
誘導体［］の非毒性量を鶏のひなに、好ましく
は毎日経口で、毎日の飼料摂取量の0.001〜0.05
重量％量、好ましくは0.0025〜0.01％の範囲で投
与する。最も有利な投与量は勿論処置するコクシ
ジウム感染のタイプおよびひどさ、鳥の毎日の飼
料摂取量およびその他の理由のような個々の環境
によつて変る。薬剤を入れた飼料を家禽に投与する前に、プレ
ミツクスを適当な混合手段によつて動物飼料中に
均一に分散させる。本発明のA204I誘導体［］を用いての家禽の
処置では、ふ化後１日経過したブロイラー雄のひ
などりにA204I誘導体を含有する薬剤の入つた飼
料ではじめる。この方法をブロイラー、レースタ
ー、フライヤー用鶏および産卵鶏またはブロイラ
ー育すう用の補充鶏群へ適用する。ブロイラー鶏
はその一生を本発明による薬剤を入れた飼料で飼
育される。産卵鶏への補充群はこの薬剤の入つた
飼料で最小14〜22週間飼育される。あるいはまた、A204I誘導体［］またはその
塩は直接に次の成分からなる普通の基礎飼料に添
加される。肉および骨の切屑、フイシユミール、
ビタミンB₁₂、家禽副産物ミール、皮を除いた大
豆油ミール、脱水アルフアルフアミール、トウモ
ロコシグルテンミール、粉末オート、粉砕大麦、
トウモロコシミール、小麦中粉、乾燥穀粒および
乳漿発酵可溶成分、メチオニンヒドロキシ類似カ
ルシウム、リボフラビン、パントテン酸カルシウ
ム、塩化コリン、ナイアシン、動物脂肪、重亜硫
酸ナトリウムメナジオン、ビタミンＥ補充物、ブ
チル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＡパルミテ
ート、不活性化動物ステロール、炭酸カルシウ
ム、デフルオリネーテツドフオスフエート、塩化
ナトリウム、ヨウ化カルシウム、酸化マンガン、
酸化亜鉛、水酸化コバルトおよび炭酸コバルト。かかる飼料組成物はA204I誘導体［］を基礎
飼料に最終混合物の約0.001〜0.05重量％からな
る量で基礎飼料に加えることにより製造される。
この成分を十分に混合し、若いひよこを飼育する
飼料を得る。 A204I誘導体［］の抗コクシジウム効果は鶏
のひなにおけるアイメリア・テネラ（Eimeria
tenella）、アイメリア・ネカトリツクス
（Eimeria necatrix）、アイメリア・ミバテイ
（Eimeria mivati）およびアイメリア・ブルネツ
テイ（Eimeria brunetti）の単一種感染ならびに
アイメリア・マキシマ（Eimeria maxima）およ
びアイメリア・テネラ（Eimeria tenella）の複
数種感染の抑制における種々の化合物の効果によ
つて例証される。これらの研究のためにふ化後７日を経過した５
羽のひよこの群を均一に分散させたA204I誘導体
［］を含有するマツシユ飼料で飼育した。この
飼料で48時間飼育した後、試験するアイメリア属
の個々の種の胞子を形成したオオシストを各鳥に
接種した。ふ化後７日を経過した５羽の鶏のひよこの他の
群はA204I誘導体［］を含有しないマツシユ飼
料で飼育した。これらの群のあるものはまた48時
間後にアイメリア属を接種し感染対照とした。こ
れらの群の他のものはアイメリア属を接種せず正
常の対照とした。処置の結果は接種後７日目に評
価した。鳥の体重を量り、殺してコクシジウム病
変の証拠を調べた。コクシジウムを含むことは任
意の尺度で表現し、０（コクシジウム症の証拠な
し）から５（試験したアイメリア種を最大に含
む）までとした。病変評点の減少％は感染対照群
の平均病変評点から処置群の平均病変評点を引
き、この違いを感染対照群の平均病変評点で割
り、その商に100を乗じて計算した。体重増加％は正常の対照の体重増加を100％と
して計算する。これらの試験の結果を次の表に示す。

【表】

【表】一方、A204I誘導体［］は反芻動物の第一胃
の機能を高めて飼料利用効果を増進させることが
できる。基本的に、まだ離乳していない若い反芻
動物は機能的には単胃動物と同じである。若い反
芻動物が固体の食物を摂取しはじめると第一胃の
機能が発達しはじめ、第一胃の微生物学的個体群
が増加しはじめる。この動物は固体の飼料を摂取
してからしばらくするとその第一胃の機能が完全
に発達し、この動物の一生を通じ働き続ける。経
済的に重要な反芻動物はウシ、ヒツジ、ヤギであ
る。 A204I誘導体［］は、反芻動物に約0.25〜
12.5mg／Kg／日の割合で経口的に投与した場合、
飼料利用効力の増加に有効である。約0.5〜7.4
mg／Kg／日の割合で最も有利な結果が達成され
る。目的化合物［］の好ましい投与法は、これ
らを動物の飼料に混合することであるが、他の方
法で、たとえば錠剤、水薬、大きい丸薬またはカ
プセルなどに製剤化して投与することもできる。
これらの種々の投薬形の調製は動物薬の技術分野
でよく知られた方法で達成することができる。各
個々の投薬単位は目的化合物［］を、処置すべ
き動物に適当な１日量に直接に関連した量を含有
しなければならない。本発明目的化合物［］の反芻動物における飼
料利用効力増進能力を次の試験管内試験によつて
示す。去勢牛の第一胃内で開口したフイステルを外科
的に取付け、その去勢牛から第一胃液を採取す
る。去勢牛に穀物含量の高い飼料を与える。その
組成は次のとおりである。 69.95％荒びきトウモロコシ 10.00％粉末トウモロコシの穂軸 8.00％大豆ミール（50％蛋白質） 5.00％アルフアルフアミール 5.00％糖蜜 0.60％尿素 0.50％ジカルシウムフオスフエート 0.50％カルシウムカーボネート 0.30％食塩 0.07％ビタミンＡとD₂のプレミツクス※ 0.05％ビタミンＥプレミツクス※※ 0.03％痕跡のミネラルプレミツクス※※※ ※ ポンド当りビタミンA2000000I.U.、ビタミ
ンD₂227200I.U.および１％の油を添加した大豆
飼料385.7ｇを含有。 ※※ ポンド当りｄ−アルフア−トコフエリルア
セテ−ト20000I.U.を含有する可溶成分を持つ
たトウモロコシ醸造工業用乾燥穀粒。 ※※※ 酸化第一マンガン、ヨウ化カリウム、炭
酸コバルト、酸化銅および硫酸亜鉛を含有。第一胃液の試料を４層のあらい綿布で過し、
液を集める。あらい綿布に残つた粒状物質を生
理学的な緩衝液に再懸濁し、第一胃液のはじめの
容量にもどし、この懸濁液を再び過する。用い
た緩衝液の組成は次のとおりである。ｇ／成分 0.316 Na₂HPO₄ 0.152 KH₂PO₄ 2.260 NaHCO₃ 0.375 KCl 0.375 NaCl 0.112 MgSO₄ 0.050 CaCl₂・2H₂O 0.008 FeSO₄・7H₂O 0.004 MnSO₄・H₂O 0.004 ZnSO₄・7H₂O 0.002 CuSO₄・5H₂O 0.001 CoCl₂・6H₂O （チエン（Chang）ら（ジヤーナル・オブ・デ
アリー・サイエンス（J.Dairy Sci.）第38巻、
1225〜1230頁（1955年））の記載参照）。２つの液を合わせ、粒状物質が上に分離する
まで放置する。澄明な層を分離し、同じ緩衝液で
希釈し（１：１）PHを6.8〜7.0に調整する。希釈した第一胃液10mlを上記飼料40mg、更に大
豆蛋白質５mgおよび試験する化合物を入れた25ml
のフラスコ中に入れる。処置当り４つのフラスコ
を用いて実施する。４つ１セツトの対照フラスコ
をおのおのまた用いる。０時間対照と16時間定温
に保つた対照とを用いる。すべての試験フラスコ
を16時間38℃に保つ。定温に保つてからPHを測定
し、25％メタ燐酸２mlを各フラスコに加える。試
料を静置し、上澄液をガスクロマトグラフイーで
プロピオネート、アセテートおよびブチレート化
合物を分析する。活性化合物は有意義に対照以上
にプロピオネート生産を増加する。試験化合物の結果を統計的に対照の結果と比較
する。次の第表は処置したフラスコ中の揮発性
脂肪酸（VFA）の濃度の、対照のフラスコ中の
対応する濃度に対する比を示す。

【表】本発明のA204I誘導体［］のあるものはまた
殺虫剤およびダニ駆虫剤である。たとえば、
A204Iのメチルエーテルおよびエチルエーテル誘
導体はナンポウヨトウムシおよびイエバエのよう
な昆中に対して、またフタツボシクモダニのよう
なダニ類に対して1000ppmのような低比率で用
いた場合でも活性であり、また蚊の幼虫に
20ppmの低比率で用いた場合活性である。本発明のA204I誘導体［］はまた他の病源性
生物の生育を阻止する。たとえばA204Iのエチル
エーテルおよびメチルエーテル誘導体は共に１ml
当り1.25mcgのような少量で枯草菌（Bacillus
subtilis）およびマイコバクテリウム・アビウム
（Mycobacterium avium）の生育を、また１ml当
り0.5mcgのような少量で嫌気性細菌の生育を阻
止する。 A204I誘導体［］は抗生物質A204I［］よ
りも低毒性である。抗生物質A204I［］のマウ
スにおける急性毒性は、経口投与でLD₅₀で表わ
した場合10mg／Kgである。種々のA204I誘導体
［］のマウスにおける急性毒性を同じく経口投
与でLD₅₀で表わした場合次のとおりである。化合物 LD₅₀（mg／Kg） A204Iメチルエーテル 43±８および70±10 A204Iエチルエーテル 115±30 A204In−プロピルエーテル
38±６ A204Iイソプロピルエーテル
20〜36 ラツト飼育実験におけるA204Iのｎ−プロピル
エーテルの効果と抗生物質A204Iのそれとを比較
すれば更にA204I誘導体［］が有利であること
が証明される。この実験では各性別の５匹のラツ
トを各処置量で14日間実験した。平均体重変化お
よび飼料摂取量を各群について計算した。これら
の実験結果の比較を第表に示す。

【表】次に実施例を挙げて本発明目的化合物［］製
造の具体的実施態様を詳述する。実施例１抗生物質A204Iナトリウム塩20ｇをメタノール
1000mlに溶解し、水500mlを徐々に加える。この
溶液を6N塩酸を加えてPH3.0に調整する。得られ
た溶液を１時間撹拌し次いで同容量のクロロホル
ムで抽出する。このクロロホルム抽出液を減圧下
に蒸発乾固する。得られた残渣２ｇをベンゼン−酢酸エチル
（７：３）混合液10mlに溶解し、この溶液を２−
X51−cmシリカゲルカラム（ベールム（Woelm）
で、同じベンゼン−酢酸エチル溶媒混合物で溶離
してクロマトグラフイーを行う。溶離を薄層クロ
マトグラフイで監視する。A204Iメチルエーテル
誘導体を含有する分画を合わせて減圧下に蒸発乾
固する。A204Iメチルエーテル誘導体1.4ｇをメタ
ノール−水から結晶させる。融点115〜117℃、
［α］D²⁵＋75.00（ｃ＝１、CH₃OH）；pK′a（66
％水性ジメチルホルムアミド）7.1。元素分析、C₅₀H₈₆O₁₇として、計算値（％）：
Ｃ，62.61；Ｈ，9.04；０，28.35。実測値
（％）：Ｃ，63.88；Ｈ，8.97；Ｏ，27.66。 A204Iメチルエーテル誘導体のRf値は実施例10
に示す。実施例２酸形の抗生物質A204I，400mgをメタノール10
mlに溶解し、水５mlを加える。１時間放置した
後、この溶液を減圧下に蒸発させる。得られた残
渣を実施例１で記載したようにクロマトグラフイ
ーに付し、A204Iメチルエーテル誘導体を得た。実施例３適当な第一級アルコールを用いて実施例２の方
法を繰返すと、次の化合物を得た。 A204I・２，２，２−トリクロロエチルエーテ
ル誘導体（アセトニトリル：ベンゼン（１：１）
を展開溶媒とした場合のTLC（薄層クロマトグ
ラフイー）のRf値：0.90）およびA204I2，２，
２−トリフルオロエチルエーテル誘導体（同上の
TLCに於けるRf値：0.84）。実施例４酸形の抗生物質A204Iをｎ−プロパノール200
mlに溶解する。この溶液を１週間室温に放置し次
いで減圧下に蒸発乾固する。かくして得られる残
渣はA204I出発物質および所望の生成物の混合物
である。この混合物をベンゼン−酢酸エチル（７：３）
20mlに溶解し、この溶液を４−X120−cmシリカ
ゲル（グレード62）カラムに適用し、ベンゼン−
酢酸エチル（７：３）で溶離する。溶離を検出の
ためH₂SO₄噴霧を用い、シリカゲル上ベンゼン−
酢酸エチル（３：２）での薄層クロマトグラフイ
ーによつて監視する。所望のA204I・ｎ−プロピ
ルエーテル誘導体は残存する出発物質が溶離され
る前にカラムから溶離される。A204I・ｎ−プロ
ピルエーテル誘導体を含有する分画を合わせ蒸発
乾固する。残渣をアセトン−水から結晶化し
A204I・ｎ−プロピルエーテル誘導体4.15ｇを得
る。融点114〜116℃、［α］^２５ _Ｄ＋73.08（ｃ＝１，
CH₃OH）：pK′a（66・％ジメチルホルムアミ
ド）7.8。元素分析。C₅₂H₉₀O₁₇として、計算値（％）：
Ｃ，63.26；H9.19；Ｏ，27.55。実測値（％）：
Ｃ，63.60；Ｈ，9.74；Ｏ，26.87。 A204I・ｎ−プロピルエーテル誘導体のRf値は
実施例10に示す。実施例５適当なアルコールまたはチオールを用いて実施
例４の方法を繰返し、次の化合物を得た。 A204I・ヒドロキシエチルエーテル誘導体、ア
セトニトリル−水から結晶化する。融点120〜122
℃。前記のTLCに於けるRf値：0.28。A204I・２
−メルカプトエチルエーテル誘導体。A204I・イ
ソプロピルエーテル誘導体、融点158〜160℃。
A204I・２−メトキシエチルエーテル誘導体、融
点128〜130℃。実施例６酸形の抗生物質A204I、400mgをアセトン10
ml、メタンチオール100mlおよびｐ−トルエンス
ルホン酸10mg含有する溶液に加える。得られる溶
液を16時間室温に放置し次いで減圧で蒸発乾固す
る。かくして得られる残渣をベンゼン：酢酸エチ
ル（４：１）の最小量に溶解し、この溶液を２−
X40−cmシリカゲル（グレード62）カラムに適用
する。ベンゼン：酢酸エチル（４：１）で溶離し
てA204I・メチルチオエーテル誘導体を含有する
分画を得、これらの分画を合わせて減圧下に蒸発
させる。かくして得られる残渣をアセトニトリル
−水から結晶化しA204I・メチルチオエーテル誘
導体119mgを得た。実施例７適当なアルコールまたはチオールを用いて実施
例６の方法を繰返し、次の化合物を得た。 A204I・ｎ−ペンチルエーテル誘導体。
A204I・メトキシカルボニルメチルエーテル誘導
体。A204I・２−アミノエチルエーテル誘導体。
前記のTLCに於けるRf値：0.19。A204I・エチル
チオエーテル誘導体。前記のTLCに於けるRf
値：0.70。A204I・２，３−ジヒドロキシプロプ
−１−イルエーテル誘導体。実施例８酸形の抗生物質A204I，500mgをｎ−ブタノー
ル25mlに溶解し、0.01N塩酸2.5mlを加える。得ら
れる溶液を72時間室温に放置し、次いで減圧で蒸
発乾固する。かくして得られる残渣をベンゼン：
酢酸エチル（４：１）の最小量に溶解し、この溶
液を２−X50−cmのシリカゲル（グレード62）カ
ラムに適用する。ベンゼン：酢酸エチル（４：
１）で溶離しA204I・ｎ−ブチルエーテル誘導体
を含有する分画を得る。これらの分画を合わせて
減圧下に蒸発乾固し、かくして得られる残渣をア
セトニトリル−水から結晶化し、A204I・ｎ−ブ
チルエーテル誘導体156mgを得た。実施例９ A204I・エチルエーテル誘導体は抗生物質
A204Iとエタノールから実施例４で用いた方法に
より製造され、アセトニトリルから結晶化する。
融点117〜120℃、［α］^２５ _Ｄ＋74.23（ｃ＝１，
CH₃OH），pK′a（66％ジメチルホルムアミド）
8.0。元素分析。C₅₁H₈₈O₁₇として、計算値（％）：
Ｃ，62.94；Ｈ，9.11；Ｏ，27.95。実測値
（％）：Ｃ，63.34；Ｈ，9.12；Ｏ，27.95。実施例 10 枯草菌（Bacillus subtilis）ATCC6633（PH
6.0）をバイオオートグラフ試験菌として用いて
の種々のペーパーおよび薄層クロマトグラフ系に
おけるA204Iエチルエーテル、メチルエーテルお
よびｎ−プロピルエーテル誘導体のRf値は次の
とおりである（抗生物質A204I値を参考標準とし
て示す）。

【表】ゼン

【表】薄層セルロース

Claims

【特許請求の範囲】１式：で示される化合物を酸触媒の存在下で式：HYR
で示される化合物と反応させて式：で示される化合物を得ることを特徴とする抗生物
質A2041誘導体およびその塩の製造法。［式中、ＹはＯまたはＳ、Ｒはアルキル（炭素
数１〜６）、アルコキシ（炭素数１〜４）−アルキ
ル（炭素数２〜５）、アルコキシカルボニル（炭
素数１〜４）−アルキル（炭素数２〜５）、アミノ
アルキル（炭素数２〜５）、ヒドロキシアルキル
またはハロアルキルを表わす。］。