JPS611643A - クエン酸エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 クエン酸エステルは、それらのエステルのあるものが従
来使用されてい九フタル酸エステルと比較して毒性の程
度が低いために、ポリビニルクロリ）”（ＰＶＣ）の可
塑剤として有用である。ある種のクエン酸エステルをＰ
ＶＣの組成物および物品めだ他の利点が認められた。

クエン酸エステルの製造は、エステル化工程の後に過剰
のアルコールの除去を可能にするある棟の有機チタネー
トの使用によシ著しく増大されることが見出された。

従来の技術 クエン酸を使用して商業的に製造されたクエン酸エステ
ルは長い間市販されておシそしてＰＶＣ樹脂の可塑剤と
して使用されている。しかしながら、ＰＶＣ樹脂組成物
から製造された物品の性能は、今までに知られているク
エン酸エステルを使用しても或いは従来の７タレート可
塑剤を使用しても多くの不可避の欠点があった。例えば
、医薬用のＰＶＣ組成物は血液用の袋、管および多様の
健康関連物品の形成に使用されておシ、そして最近、毒
性がそのような物品の製造における主な関心事となって
いる。最近の報告で、ジー２−エテル−へキシルフタレ
ート（ＤＥＨＰ）又は（ＤＯＰ）およびジー２−エチル
−ヘキシルアジイード（ＤＥＨＡ）が嗜歯類動物の肝臓
帰発生物質であることが確認された。一方７タレートの
あるものは優れた可塑化の性質を有するが、それらに発
癌性の疑いがあるため、将来医薬用としての用途につい
ては疑わしい。その代替物として、アセチルトリ−ｎ−
７’チルおよびトリーｎ−ブチルシトレートのような公
知のクエン酸エステルが医薬用のＰｖＣ可塑剤として試
みられたが、これらの化合物は石ケン水抽出のパーセン
テージが高いために充分満足できるものではないことが
判明したので、多くの医薬分野の用途には有用でないで
あろう。

また、ＰＶＣ可塑剤として使用した場合の毒性と物理的
特性が適切に測定されている新たなりエン酸エステルの
新たな製造技術が考案されなければならないこともわか
った。

従って本発明の目的は、生物学的研究において優れた毒
性試験結果を与えるＰｖＣ可塑剤を提供することにある
。

本発明の他の目的は、従来の押出、カレンダリング又は
プラスチゾル技術を用いて困難なく加工できるＰＶＣ組
成物用の可塑剤を提供することにある。

本発明の更に別の目的は、ＰｖＣ組成物中に加えた場合
に望ましい物理的特性を有する可塑剤として使用するこ
とができる新規なりエン酸エステル、即チ；アセチルト
リ−ｎ−ヘキシルシトレート、ｎ−ブチリルトリ−ｎ−
ヘキシルシトレート、アセチルトリ−ｎ−（ヘキシル／
オクチル／デシル クチル／デシル）シトレート、を提供することにある。

本発明の更に別の目的は、皮膚毒性、口腔毒性および遺
伝学的検定に関する毒物学研究において優れた結果を有
するＰｖＣ組成物およびそれから形成された物品を提供
することにある。

経済的且つ効率良い製造法を与えるために右動タネート
を使用した。４種の新規なりエン酸エステルの新規製法
を提供することもまた本発明の目的である。

本発明の他の目的および利点は、以下の詳しい記載で当
業者に示されるであろう。

問題を解決するだめの手段 次式 （式中、Ｒ□、Ｒ２およびＲ３障炭素数１−１８のアル
キルを表わし、そしてＲ４１ｍ炭素数１ないし７のアル
キルを表わす） で表わされるクエン酸エステル、更に特定的にはアセチ
ルトリ−ｎ−ヘキシルシトレート、ｎ−ブチリル）！ｊ
−ｎ−ヘキシルシトレート、アセチルト’）　−ｎ−（
ヘキシル／オクチル／デシル）シトレート、およびアセ
チルトリ−ｎ−（オクチル／デシル）シトレートは、有
機チタネー、ド触媒を用いて製造され、そしてそれらの
エステルは、ｐｖｃ組成物における医薬用の可塑剤とし
て有用であることが見出された。該可塑剤は低い毒性度
を有しそして健康保全および医薬用に必要とされる適当
につり合いのとれた物性をＰｖＣに付与する。クエン酸
エステルの製造工程ハエステル化、過剰のアルコールの
除去、およびその後のアルコキシ花を包含する。次に慣
用の、　中和および仕上げ工程が行相れる。アルコキシ
化工程はほぼ１１０℃よシ低い温度にて行われる。

ＰｖＣ樹脂を上記の、クエン酸エステルの一つと。

適当な安定剤および潤滑剤と一緒に合わせて可塑化され
たＰｖＣを形成し、そのＰｖＣを押出すか。

圧延するか或いは血液用の袋、管およびその他の製品を
含む適当な製品に加工することができる。

このようにして製造された製品は低い毒性度を有し、そ
して特に石ケン水抽出テストにおいて、優れた抽出性を
示す。石ケン水抽出テストは標準的なテストであり、そ
の結果は人間の血液のような体液を用いて得られる結果
と極めて類似している。

上記クエン酸エステルのうち４棟の好ましいエステルは
次の通シである： １、アセチルトリ−ｎ−ヘキシルシトレート：２、ｎ−
フチリルトリ−ｎ−ヘキシルシトレート　： ３、アセチルトリ−ｎ　７　（ヘキシ）ｖ／オクチル／
デシル）シトレート： ４、アセチルトリ−ｎ−（オクチル／デシル）シトレー
ト： 前に特定したクエン酸エステルの好ましい製造法は、適
当なアルコ−／Ｉ／（例えばアセチＡ／）リ−ｎ−ヘキ
シルシトレートについてはｎ−ヘキシルアルコール）を
クエン酸を用いて有機チタネート、即ちテトラ−ｎ−ブ
チルチタネート、の存在下にてエステル化り、過剰のｎ
−ヘキシルアルコールを除去し、そして次に無水酢酸を
用いて生成されたエステルをアセチル化する工程を含む
。アセナル化は約１１０℃未満の温度にて起こる。テト
ラ−ｎ−ブチルチタネートが好ましい。何故なら該チタ
ネートのアルキル基とクエン酸エステルのアルキル基と
の間で起こるエステル交換が、クエン酸エステル内に通
常存在しないアルキル基を導入する結果にならないから
である。

好ましいＰｖＣ絹成物は、中程度の分子量のＰＶＣ樹脂
を上記のクエン酸エステルの一つと２：１の樹脂対可塑
剤比にて、必要に応じて安定剤、潤滑剤および増量剤と
一緒に混合しそして混練することを現金する。好ましい
ＰＶＣ組成物から製造される物品には血液用袋、管およ
びその他の医学および健康保全の分野の物品が含まれる
。

作用 ある種のクエン酸エステル、即ちアセチルトリ−ｎ−ヘ
キシルシトレート、ｎ−ニア’チリルトリーｎ−ヘキシ
ルシトレート、アセチルトリ−、−（ヘキシル／オクチ
ル／デシル）シトレートおよびアセチルトリ−ｎ−（オ
クチル／デシル）シトレートは、ｐｖｃ樹脂と慣用のプ
ラスチゾル、カレンダリング又は押出法によシ配合した
場合に、医学的用途に特に有用であることが見出されて
いる。

そのような可塑化ＰＶＣは良好な透明度、良好な低温性
、低い揮発性および種々の媒体に対して低い抽出性を示
す。また、急性の毒性が低いことが示され、そして中程
度の分子量のＰＶＣ樹脂と完全に相溶性であるため、４
種の上記のエステルは無比且つ価価あるものである。研
究の結果、４棟のクエン酸エステルは毒性物質でなく、
第１に皮膚を刺激したり注ぎ洗いしない目を刺激したり
しないことが示され、そして経口投与しても全身毒性の
形跡を示さず、断食したマウス又はラットに死亡が示さ
れなかった。遺伝子又は染色体レベノ（・での変異原性
を検出するだめの遺伝毒物学的検定により、これらのエ
ステルは生体外（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）で微生物細胞又は
咄乳類細胞のいずれにも遺伝子突然変異を引き起こさず
或いは生体内（ｉｎ　ｖｊ、ｖｏ）又は生体外（ｊ、ｎ
　ｖｉｔｒｏ）で染色体突然変異を引き起こさないこと
が示された。生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）条件下にてこれ
らのクエン酸エステルは、人間がさらされるであろうと
予想される現実的レベル濃度にて急速に且つ完全に加水
分解することも示された。

実施例 クエン酸エステルの製法は次の通りである二側１ニアセ
チルトリ−ｎ−ヘキシルシトレートの製造 ｎ−ヘキシルアルコール３３０ポン）’（１５０ｋｌｉ
’　）、クエン酸１８０ポンド（８１，６ゆ）およびテ
トラ−ｎ−ノテルチタネート１．５４ポンド（０，７０
ｋｌ？）、並びにヘプタン１５ガロン（５７１）を、攪
拌器、温度計、蒸気カラム、コンデンサー、およびヘプ
タンを還流しながら反応中に生成した水を除去するだめ
のデカンタ−セットを備えた容器に装填する。エステル
化は１４０℃で行う。エステル化の間、水をデカンタ−
から定期的に除去して、適当な温叶と反応速度を維持す
る。

エステル化筈応ば、エステル化混合物がクエン酸として
計算して最大酸度０．５％を分析するまで継続する。次
に、容器を１２０℃に冷却し、そして水を分離器から除
去し、その中のへブタンもまだ将来使用するために取り
出す。容器の還流系統を閉鎖し、そして系の圧力をゆっ
くり下げる。かまを再び１４０°Ｃに加熱し、そして水
蒸気を導入して残留アルコールの除去を助ける。この減
圧水俟気ストリッピングを、アルコールが慣用の実験室
テストでは検出できなくなるまで続ける。も早アルコー
ルが見出し得なくなったとき、水蒸気を停止し、温度を
１００℃に下げ、そしてチッ素ガスにて減圧を破壊する
。

次に、濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４）　０．４ポンド（０，１，
８ゆ）を容器に装填し、その後肢容器を密閉し、そして
無水酢酸約１０７ポンド″’（４８，５ｋｇ）（所定の
モル量）を、温度が１１０℃を越えないように遅い速度
で添加する。該無水物全部を添加した後、混合物の攪拌
をアセチル化反応が完了するまでほぼ１時間継続する。

次に、充分な真空度を系に与えそして蒸留が適当な速度
にて進行するに充分な熱を加える。この工程は酢酸が慣
用の実験室テストで５％又はそれ未満であることが示さ
れるまで続け、その後混合物を中和するために７５℃に
冷却する。

残シの中和、漂白、洗浄等の工程は、慣用のエステル化
法における場合と同様にして行われる。

例２：ｎ−ブチリルトリ−ｎ−ヘキシルシトレートの製
造： 例１で使用した容器に再び、ｎ−ヘキシルアルコール３
３０ポンド（１５０睦）、クエン酸１８０ポンド（ｓｈ
６ｋｇ）およびテトラ−ｎ−ブテルテタネー）１．５４
ボンド″（０，７０ゆ）を装填する。

エステル化を、例１のへプタンーアルコールストリツピ
ンクと同様にして行う。その後ブチリル化を、前にアセ
チル化工程で示したように濃硫酸０．４７）？ンド（０
，２ゆ）および無水ｎ−酪酸１６６ポント″’（７５，
３に＆）を添加して行う。酪酸は前に記載したようにし
て或いは中和によシ除去し得る。

例１および２によシ、下記の特性を有するエステルが生
成される： 分析データ 純度（重量％）　　　９９　　　　　　　　　　　９９
色ＡＰＨＡ　　　　　５０最太　　　　　　　　５０最
犬中和Ａ　ｒＲ９ＫＯＨ／ｇ０２最太　　　　　　　０
．２最大水分　Ｋ、Ｆ、　　　　０．２５最大　　　　
　　　　０．２５最太Ｒ，Ｉ、ｔ′ＱミＹ七Ｃ１・４４
５−１・４４７１・４４４−１・４４８色ＡＰＨＡ５０
−６０　　　５０−６０中和肩−号ＫＯＨ／ｇ　Ｏ，２
最大　　　　　　　０．２最大臭い・・（２５°Ｃ＋＝
古・・・？）緩やか　　　　　　　緩やか慣用のエステ
ル化工程においてはアルコ−・ルストリツピングは、硫
酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな酸触媒が有害な竺果を生じることなく使用された場
合に行うことができる。しかしながら１本発明のクエン
酸エステルの製造においては、これらの酸触媒を使用し
た場合、アコニテート形成、色および収率の低下。

およびその他の純度の問題のためアルコールストリッピ
ングを行うことができないことが見出された。本発明の
方法は慣用法と明らかに区別される利点を与える。

また、テトラ−ｎ−ブチルチタネートを用いて優れた結
果を説明したが、他の有機チタネート触媒、例えばテト
ラキス−２−エチルへキシルチタネートを用いて本発明
の４種のエステルを製造することができる。

ＰＶＣ紹成物の調製および試験 樹脂（中分子量ＰＶＣ）　　　　　　　１ｏ。

可塑剤　　　　　　　　　　　　　　　５０安定剤（カ
ルシウム／亜鉛）２．５ 潤滑剤（ステアリン酸）　　　　　　　　　０．２５上
記の配合物ｆｉ−３２５（３４０°Ｆ（１６３’−１７
１℃）にて５〜１０分間混合および混練した。ミル配合
生地を４０−および７０−ミルシートにプレスし〔３４
０°〜３６０°Ｆ’（１７１’〜１８２℃）および３２
，０００　ｐｓｉ（２２５０に９／ｃｍ２）に’ｒ３分
間〕。

そして評価のために室温にて４８時間エージングした。

全ての試験は、４０−ミルのサンプルについて行った抽
出試験以外は７０−ミルプレス配合生地から切断したサ
ンプルを用いて行った。性能データは、第５表に詳述す
るように認容された修正ＡＳＴＭ法によシ得た。

第６表の可塑剤性能データはクエン酸エステル／エポキ
シ化大豆油（Ｅｓｏ）混合物を用いた試験の結果を示す
ものである。ＩＳＯはＤＥＥＰと一緒に、ＤＥＨＰを基
準にして１〜５％の範囲の量で安定化の助剤として通常
使用される。２．５／９７．５のＥＳＯ／クエン酸エス
テル比を、本研究における基準点として使用した。この
組合せの試験結果を第１欄に示す。性質、特に石ケン水
抽出の著しい改良が認められる。

ＥＳＯはクエン酸エステルより安価なので、クエン酸エ
ステルの一部がＥＳＯと置き換えられるならば、可塑剤
コストが低減される。第６表の第２〜５欄に高′ｆ２ｓ
ｏ／クエン酸エステル比を用いた試験結果が示され、そ
して２０／８０　　ＥＳＯ／クエン酸エステル比までそ
して多分その比を越えるまで性質が著しく改良されるこ
とが示される。

輝々の他のＰｖＣ組成物を配合することができる。本明
細書に示されだ例および説明は例示を目的とするもので
あシ１本発明の範囲を限定するだめのものではない。

（外５名）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は炭素数１〜８の
   アルキル、 Ｒ＿４は炭素数１〜７のアルキルを表わす） で表わされるクエン酸エステルの製造法において；エス
   テル化のために有機チタネートの存在下にてアルコール
   およびクエン酸を加熱し；過剰のアルコールを除去し；
   そして適当な酸無水物および硫酸を添加し、一方温度を
   約１１０℃未満に維持することにより、アルコキシ化反
   応が完了するまでエステルをアルコキシ化する諸工程か
   らなる方法。
2. （２）テトラ−ｎ−ブチルチタネートを使用する特許請
   求の範囲第１項の方法。
3. （３）エステル化のために有機チタネートの存在下にて
   ｎ−ヘキシルアルコールおよびクエン酸を加熱し；過剰
   のｎ−ヘキシルアルコールを除去し；そして無水酢酸お
   よび硫酸を添加し、一方温度を約１１０℃未満に維持す
   ることにより、アセチル化反応が完了するまでエステル
   をアセチル化してアセチルトリ−ｎ−ヘキシルシトレー
   トを生成させる、諸工程からなる特許請求の範囲第１項
   の方法。
4. （４）有機チタネートとしてテトラ−ｎ−ブチルチタネ
   ートを使用する特許請求の範囲第３項の方法。
5. （５）エステル化のためにｎ−ヘキシルアルコールおよ
   びクエン酸を有機チタネートの存在下にて加熱し；過剰
   のｎ−ヘキシルアルコールを除去し：そして硫酸および
   無水酪酸を添加し、一方温度を約１１０℃未満に維持す
   ることにより、ブチリル化反応が完了するまでエステル
   をブチリル化してｎ−ブチリルトリ−ｎ−ヘキシルシト
   レートを生成する、諸工程よりなる特許請求の範囲第１
   項の方法。
6. （６）過剰のｎ−ヘキシルアルコールを除去する工程が
   、減圧水蒸気ストリツピングによりｎ−ヘキシルアルコ
   ールを除去する工程を含む特許請求の範囲第５項のｎ−
   ブチリルトリ−ｎ−ヘキシルシトレートの製造法。
7. （７）有機チタネートとしてテトラ−ｎ−ブチルチタネ
   ートを使用する特許請求の範囲第５項の方法。
8. （８）エステル化のためにｎ−（ヘキシル／オクチル／
   デシル）アルコールとクエン酸とを有機チタネートの存
   在下にていつしよにし；過剰のｎ−（ヘキシル／オクチ
   ル／デシル）アルコールを除去し；そして硫酸および無
   水酢酸を添加し、一方温度を約１１０℃未満に維持する
   ことにより、アセチル化反応が完了するまでエステルを
   アセチル化してアセチルトリ−ｎ−（ヘキシル／オクチ
   ル／デシル）シトレートを得る、諸工程からなる特許請
   求の範囲第１項の方法。
9. （９）有機チタネートとしてテトラ−ｎ−ブチルチタネ
   ートを使用する特許請求の範囲第８項の方法。
10. （１０）エステル化のためにｎ−（オクチル／デシル）
    アルコールをクエン酸と有機チタネートの存在下にてい
    つしよにし；過剰のｎ−（オクチル／デシル）アルコー
    ルを除去し；そして硫酸および無水酢酸を添加し、一方
    温度を約１１０℃未満に維持することにより、アセチル
    化反応が完了するまでエステルをアセチル化してアセチ
    ルトリ−ｎ−（オクチル／デシル）シトレートを生成す
    る、諸工程からなる特許請求の範囲第１項の方法。
11. （１１）テトラ−ｎ−ブチルチタネートを使用する特許
    請求の範囲第１０項の方法。