JPS61165363A - ケイ皮酸アミド誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｉ−Ｌ−１−１ 本発明は、ケイ皮酸アミド誘導体及びその製造法に関す
る。

１里１１し【 本発明の、ケイ皮酸アミド誘導体は、文献未載の新規化
合物であり、式 で表わされるＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−
（ｏ−メルカプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−７セ
トキシケイ皮酸アミド及びその酸付加塩である。

本発明のケイ皮酸アミド誘導体は、閉環反応により容易
に式 で表わされる２−（４−メトキシフェニル）−３−アセ
トキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２．３−
ジヒドロ−１．５−ベンゾチアゼピン−４　（５Ｈ）−
オンを生成する。従って、本発明のケイ皮酸アミド誘導
体は、式（ＩＦ）の化合物及びその酸付加塩の製造中間
体として有用である。

式（ｎ）の化合物及びその酸付加塩は、ベンゾチアゼピ
ン誘導体の中でも特に重要な医薬品であり、抗抑うつ剤
、精神神経安定剤、冠状血管拡張剤等として臨床に供さ
れている。

本発明の式ＣＩ）の化合物は、例えば下記反応工程式Ａ
に従って製造される。

く反応工程式Ａ〉 脱水縮合反応又は 〔上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｘは水酸基又はハロゲン原
子を示す。〕 即ち、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と式（ｒＶ
）で表わされる２−Ｎ−　（２−ジメチルアミノエチル
）アミノチオフェノールとを、脱水縮合反応又は脱ハロ
ゲン化水素反応に付することにより目的の式ＣＩ）の化
合物が得られる。

上記脱水縮合反応の反応条件としては、特に限定されず
、この種の反応の通常の条件と同様で良い。具体的には
、Ｘが水酸基の化合物（ｌｉｒａ　）に対して化合物（
ＴＶ）を通常０．５〜２倍モル程度の割合で用い、非プ
ロトン性溶媒中で反応させれば良い。非プロトン性溶媒
としては、例えば塩化メチレン、ジオキサン、アセトニ
トリル、１．１゜２−トリクロルエタン、クロロホルム
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができ、これらの少なくとも１種を用いる。

反応は、通常、縮合剤の存在下に行なうのが好ましい。

縮合剤としては、例えばＮ、Ｎ’　−ジシクロヘキシル
カルボジイミド ゾール、１−エチル−３−　（３’　−ジメチルアミノ
プロピル〉カルボジイミド、これらの塩酸塩等を挙げる
ことができる。縮合剤の使用量は、化合物Ｃｍａ　）に
対して通常０．５倍モル以上程度、特に好ましくは１〜
４倍モル程度とするのが良い。

反応雰囲気は、特に限定されないが、窒素、二酸化炭素
、アルゴン等の不活性雰囲気であるのが好ましい。反応
温度は、特に限定されないが、通常＝２０〜５０℃程度
とするのが適当である。本反応は、通常１〜２４時間程
時間路了し、目的化合物（Ｉ）が生成する。

また上記脱ハロゲン化水素反応の反応条件としては、特
に限定されず、この種の反応の通常の条件と同様で良い
。具体的には、Ｘが弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲ
ン原子である化合物（Ｉｌｒｂ　）に対して化合物（ｒ
Ｖ）を通常０．５〜２倍モル程度の割合で用い、前記非
プロトン性溶媒中で反応させれば良い。反応は、無触媒
下でも触媒存在下でも進行する。無触媒下で反応させた
場合には、生成物が塩酸塩等のハロゲン化水素付加塩と
して得られる。触媒を用いる場合には、通常例えばピリ
ジン、コリジン、トリエチルアミン等の塩基性触媒の存
在下に行なうのが好ましい。触媒を使用する場合の使用
量は、化合物（Ｉｌ［ｂ　）に対して通常０．５倍モル
以上程度、特に好ましくは１〜２倍モル程度とするのが
良い。反応は、前記不活性雰囲気中で行なうのが好まし
い。反応温度は、特に限定されないが、通常−３０〜５
０℃程度とするのが適当である。本反応は、通常１０分
〜２４時間程度で終了し、目的化合物（Ｉ）が生成する
。

生成した目的化合物ＣＩ）は、慣用の分離精製手段、例
えば再結晶、各種クロマトグラフィー等により容易に単
離できる。かくして、目的化合物（Ｉ）を高収率で得る
ことができる。

本発明においては、上記で得られる目的化合物（Ｉ）を
、必要に応じて、常法によって、塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩等の酸付加塩にすることもできる。

上記反応工程式Ａにおける化合物（ＴＶ）は公知の化合
物であるが、化合物（１）は新規化合物である。化合物
（Ｉ［［）は、例えば下記反応工程式Ｂに従って製造で
きる。

く反応工程式Ｂ〉 ＣＯＯＨ　　　　　ＣＯＯＨ　　　　　　ＣＩ）（上記
一般式（Ｉｌｌｂ　）中、Ｘ′はハロゲン原子を示す。

〕 即ち、式（Ｖ）で表わされる公知化合物であるｐ−メト
キシフェニルピルビン酸をアセチル化して化合物（ＩＩ
Ｉ）の内Ｘが水酸基である化合物（Ｉａ　）を得る。次
いで、これをハロゲン化して化合物（ＩＩ［）の内Ｘが
ハロゲン原子である化合物ＣＩ［［ｂ　）を得る。

上記アセチル化反応は、アセチル化剤として、例えば無
水酢酸、塩化アセチル等を用い、アセチル化剤をそのま
ま溶媒としても用いるか又は前記非プロトン性溶媒中で
、行なわれる。アセチル化剤の使用量は、化合物（Ｖ）
に対して通常０．５倍モル以上、好ましくは等倍モル以
上とするのが良い。反応は、無触媒下でも進行するが、
反応の際、例えばｐ−トルエンスルホン酸等の触媒を、
化合物（Ｖ）に対して０．１〜１０％程度使用するのが
好ましい。反応温度は、特に限定されないが、通常Ｏ〜
２００℃程度とすれば良い。反応時間は、通常３０分〜
２４時間程度である。

また、上記ハロゲン化反応は、ハロゲン化剤として、例
えばオキサリルクロライド、チオニルクロライド、オキ
シ塩化燐、オキサリルブロマイド等を用い、ハロゲン化
剤をそのまま溶媒としても用いるか又は前記非プロトン
性溶媒中で、行なわれる。ハロゲン化剤の使用量は、化
合物（Ｉａ　）に対して通常０．２倍モル程度以上、好
ましくは０．５倍モル以上とするのが良い。反応温度は
、特に限定されないが、通常Ｏ〜２００℃程度とすれば
良い。反応時間は、通常１０分〜１２時間程度である。

かくして、化合物（ＩＩ［）が得られ、これを前記反応
工程式Ａの原料とする。

本発明のケイ皮酸アミド誘導体を閉環して化合物（ＩＩ
）とする反応は、例えば、適当な溶媒中、通常１〜１０
時市程度、通常５０〜１５０℃程度の温度に加熱するこ
とにより行なわれる１反応は、前記不活性雰囲気中で行
なうのが好ましい。溶媒としては、例えばクロロホルム
、ジクロルエタン、１．１．１−トリクロルエタン、１
．１．２−トリクロルエタン、テトラクロルエタン等の
ハロゲン化炭化水素、エタノール、プロパツール、ブタ
ノール等のアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素等を挙げることができ、これらの少
なくとも１種を用いる。

本発明によれば、化合物（ＩＩ）の製造中間体として有
用な新規化合物ＣＩ）及びその酸付加塩、並びにこれら
を簡便且つ高収率で得る方法が提供される。

ＬＬｆＬＬ工ヌ」口１ 以下、参考例及び実施例を挙げて、本発明を更に具体的
に説明する。

参考例１ ｐ−メトキシ−α−アセトキシケイ皮酸の合成ｐ−メト
キシフェニルピルビンＷＩ２Ｑを無水酢１１５−に懸濁
し、Ｄ−トルエンスルホン酸０．１ｇを加え、撹拌下２
時間還流した。反応終了後、冷却し析出する結晶を枦取
し、酢酸エチル洗浄後乾燥した。収量２ｇ　（収率８２
．２％）、■、ｐ。

１８０〜１８１℃、黄色結晶。

Ｉ　Ｒ（ａｍ−’　）　： １７６５　（−Ｃ−Ｃ−０−Ｇｏ−）、１７１０（−Ｃ
ＯＯＨ）。

元素分析値：ｃ＋　２　Ｈ１２０ｓとして計算値（％）
Ｃ：６１．０１、Ｈ：５．１２、実験値（％）Ｃ：６１
．１１、Ｈ：５．１５゜参考例２ ｐ−メトキシ−α−７セトキシケイ皮酸クロライドの合
成 ｐ−メトキシ−α−７セトキシケイ皮酸３ｇをオキサリ
ルクロライド１０Ｉｉ２に加え、撹拌下４０分間還流し
た。反応終了後、反応液を減圧にて濃縮した。更に、残
存するオキサリルクロライドを除去するために塩化メチ
レンを加え、再度、減圧で濃縮した。残渣にｎ−ヘキサ
ンを加えて結晶化させ、結晶を枦取した。収量２．６０
　　（収率８０％）　、１．９．１２４〜１２７℃（分
解）、赤色針状結晶。

ＩＲ（ｃ−４）： １８１０　（−ＣＯＣｌ２　）。

元素分析値：Ｃｔ　２　Ｈ＋　ｔ　ｅ１２０Ａ　トシテ
計算値（％）Ｃ：５６．５９、Ｈ：４．３５、実験値（
％）Ｃ：５６．７０、Ｈ：４．４０゜実施例１ Ｎ−（２−ジメチルアミンエチル）−Ｎ−（ｏ−メルカ
プトフェニル トキシケイ皮酸アミド及びその塩酸塩の合成ｐ−メトキ
シ−α−７セトキシケイ皮１１１．　２９とＮ．Ｎ’　
−ジシクロへキシルカルボジイミド１、１ｇとをクロロ
ホルム３５−に溶解し、窒素気流中Ｎ瀉下で撹拌した。

３時間後、これにり０ロホルム２０１１２に溶解した２
−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノチオフェノ
ール１．０ｇを窒素気流中撹拌下に室温で加えた。更に
、１２時間撹拌し、反応終了後、析出した沈澱を枦去し
クロロホルムで洗った。反応液を冷水で洗浄後、芒硝に
より乾燥し、減圧で濃縮℃てＮ−（２−ジメチルアミノ
エチル）−Ｎ−（０−メルカプトフェニル）−ｐ−メト
キシ−α−アセトキシケイ皮酸アミドを得た。収量１．
９０（収率９０．４％）、淡黄色粘稠性油状物。

Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’　）　： １７６０　（−Ｃ−Ｃ−０−Ｃｏ−）、１６３５　（Ｃ
−Ｃ−Ｇｏ−Ｎ−Ｃ−Ｃ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　、δ）： １．９０　（３Ｈ，Ｓ　、−ＣＯＯ比し）、２．２２　
（６Ｈ，ｓ　、−Ｎ　（ＣＬＬＬＬ＞、２．８５〜３．
５０　（５Ｈ，ｓ　。

−ＣＬＬＣＬＬＮく及び−８Ｈ）、 ３　、７９　（３Ｈ，Ｓ　、　　ＱＣＬＬ）、６．６５
〜８．１０（９Ｈ，ｍ。

芳香族性Ｈ及び−ＣＬ−Ｃ＜　）。

これをエタノールに溶解させ、塩酸・エタノールを加え
放置して塩酸塩を析出させた。これを枦取、乾燥した。

収量１．９ａ（収率７８％）、吸湿性の黄褐色固体。

ＩＲ（ａｍ″）： ２６００〜２３００　（ＮＨ４）、 １７５５．１６７０　（Ｃ−０）。

ＮＭＲ（ＣＨａ　０Ｈ−ｄ　、、δ）：２．００　（３
Ｈ，ｓ　、−ＣＯＣ比Ｌ）、２．９３　（６Ｈ，Ｓ　、
−Ｎ　（ＣＬＬＬＬ）、３．１８〜３．８３　（４Ｈ，
ｍ　。

−ＣＬＬＣＬＬＮく）、 ３．７９　（３Ｈ，Ｓ　、　　０ＣＬＬ）、６　、　４
８〜７．　　　７５　　　（９Ｈ，鵬　　。

芳香族性Ｈ及び−〇Ｈ−Ｃ＜）。

実施例２ Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）　−Ｎ−（ｏ　−メ
ルカプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−７セトキシケ
イ皮酸アミド・塩酸塩の合成 ｐ−メトキシ−α−アセトキシケイ皮酸クロライド２ｇ
を１．１．２−ト）’）ＣＪ）Ｌｔエタン２０ｗ１ｔに
溶解した。これを窒素ガス気流下で１．１．２−トリク
ロルエタン４０−に１１解した２−Ｎ−（２−ジメチル
アミノエチル）アミノチオフェノール１．５５ａ中に撹
拌下、−１０℃以下に保って加えた。更に一１０’Ｃ以
下に保ちながら３時間撹拌した。その後、空温下で１２
時間撹拌した。

反応終了後、反応液中に析出した結晶を枦取し、エーテ
ル洗浄後、イソプロピルアルコール・エーテルから再結
晶した。収量３ｇ　（収率８７％）、吸湿性の黄褐色固
体。

このもののＩＲ及びＮＭＲｇ５データーは、実施。

例１で得たものと一致した。

参考例３ ２−（４−メトキシフェニル）−３−７セトキシー５−
　（２−ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩
の合成 Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）　−Ｎ＝（０−メル
カプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−７セトキシケイ
皮酸アミド・塩酸塩１．９ｇに１゜１．２−トリクロル
エタン２５ｍを加え、窒素気流中、撹拌下６時間還流し
た。その後、反応液を減圧下に濃縮した。この濃縮残！
ｌ［（粘稠性固体）をエタノールから再結晶して２−（
４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−（２−
ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩を得た。

収量１．５０（収率７８．９％）、白色結晶、■、ｐ、
１８５〜１８８℃。

ＩＲ（ＣＩ″′）： １７４０．１２１３　（ＣＯＣＨ３）、１６８０　（−
Ｇｏ−Ｎ＜）、 １２５０．１０２８　（Ｃ−８）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　８　、δ）： １．８９　（３Ｈ，ｓ　、　　　Ｃ０ＣＬＬ）、２、７
０〜３．０５　（６Ｈ，ｂｒｏａｄ　。

−Ｎ（ＣＬＬＬＬ）、 ３．１０〜３．６３　（２Ｈ，ｍ　。

−〇　ＨＮ　＜　）、 ３．８２（３Ｈ，ｓ、　　　０ＣＬＬ）、４．１０〜４
．７５　　（２Ｈ，ｍ　　。

−Ｃ旦ニー−）、 ４．９９　　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ−７Ｈ２。

−８−ＯＨ＜）、 ５．１５　　（１Ｈ，ｄ　　、Ｊ−７Ｈｚ　　。

＞ＣＨ−ＯＣＯＣＨａ　　）　　、 ６．７０〜７．８２　　（８Ｈ，■　。

芳香族性Ｈ）。

（以　上）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−
   （ｏ−メルカプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−アセ
   トキシケイ皮酸アミド及びその酸付加塩であるケイ皮酸
   アミド誘導体。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水酸基又はハロゲン原子を示す。〕で表わ
   される化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ア
   ミノチオフェノールとを、脱水縮合反応又は脱ハロゲン
   化水素反応に付して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−
   （ｏ−メルカプトフェニル）−ｐ−メトキシ−α−アセ
   トキシケイ皮酸アミドを得、更に必要に応じて酸付加塩
   とすることを特徴とするケイ皮酸アミド誘導体の製造法
   。